磁共振DTI技術在中樞神經系統疾病中的應用現狀及進展

王國杰

邢臺市第三醫院 放射科，河北 邢臺 054000

引言

目前中樞神經系統疾病的診斷主要靠CT 和MRI，CT 的密度分辨率高，對顱骨骨折及急性腦出血病變的診斷具有顯著優勢，但對24 h 內發生的急性腦梗死、腦腫瘤的血供及腦白質病變等的診斷缺乏敏感度和特異性[1-2]。常規MRI 平掃+增強掃描長期以來一直是評估中樞神經系統腫瘤形態和侵襲性的主要手段，但是對病變的定性診斷價值有限；而磁共振波譜成像、灌注加權成像等新技術雖能對腫瘤的定性診斷提供一定幫助，但這些指標并不特異，且對于腦白質纖維受侵情況及彌漫性顱腦損傷等情況的評估價值有限[3]。擴散張量成像（Diffusion Tensor Imaging，DTI）技術是無創顯示腦白質纖維結構的方法，能很好地判斷組織結構的完整性及功能特性[4]，國外研究主要集中于顱腦創傷方面，而國內研究主要集中于顱腦腫瘤方面，本文旨在綜述國內外DTI 技術在中樞神經系統疾病中的應用現狀及進展，以期為DTI 技術在臨床的應用提供一定參考。

1 DTI技術簡介

DTI 是在擴散加權成像（Diffusion Weighted Imaging，DWI）基礎上發展而來的，同樣是利用組織中水分子的擴散速率來生成圖像，Ranzenberger 等[5]認為DTI 是DWI 的變體，主要用于定量測量中樞神經系統疾病導致腦白質受損的完整性[6]。1986年，磁共振DWI 技術首次應用于顱腦成像，從此成為急性腦梗死檢查的“金標準”[7]，1994年，Basser 等[8]首先報道了利用磁共振DTI 技術獲得腦白質纖維的走行方向，自此DTI 技術成為臨床診治腦白質病變的“金標準”。DTI技術的基本原理和概念已經在文獻中被廣泛描述[9-14]。DTI 技術常用的定量參數包括表觀彌散系數（Apparent Diffusion Coefficient，ADC）、表觀擴散張量、平均擴散系數（Mean Diffusion Coefficient，MD）、各向異性分數（Fractional Anisotropy，FA）值、本征值（λ1、λ2、λ3）、軸向擴散系數（Axial Diffusion Coefficient，AD）和徑向擴散系數（Radial Diffusion Coefficient，RD），其中AD=λ1，RD=（λ2+λ3）/2[15]。DTI FA 圖使用顏色來顯示不同軸的各向異性，左右軸為紅色，上下軸為藍色，前后軸為綠色[16]，亮度與FA 值的大小成正比。

1.1 DTI技術的優勢

DTI 技術是目前唯一一種可提供活體白質微結構、無創定性和定量信息的MRI 技術[17]，通過可視化和量化白質纖維束來評估腦組織的微細結構，主要機制是利用水分子在組織中的自由擴散特性。DTI 不需要任何額外設備、對比劑及化學標記物[18]，就可以顯示白質纖維的走向及完整性，且掃描速度較快。DTI 作為一種定量方法，反映了組織的特性，同時可以在患者之間進行比較，并在不需要標準化的情況下進行長期比較[19]。DTI除了顯示脫髓鞘外，還可以顯示彌漫性軸索損傷的微觀結構及其邊界[20]。DTI 技術從產生到現在已在臨床應用了大約30年，技術比較成熟，特別適用于腦白質纖維出現異常的疾病，已經成功應用于急性中風、顱腦腫瘤、神經退行性疾病、神經精神疾病（精神分裂癥）、認知障礙、發育障礙（誦讀困難、自閉癥、注意力缺陷多動障礙等）、運動障礙、神經遺傳發育障礙（威廉姆斯綜合征和脆性X 染色體綜合征）以及神經發育和衰老過程中腦白質微細結構的變化[21]。基于以上特征，DTI 技術可以用來研究整個大腦的白質纖維的特性，從而使其廣泛應用于臨床和科學研究。

1.2 DTI技術的局限性

DTI 技術主要存在以下局限性：DTI 成像掃描時間較CT 長；DTI 技術雖然對組織結構內水分子運動的敏感度高，但特異性較低，需要將患者的臨床病史和其他影像學檢查相結合才可以提高其診斷特異性；信噪比（Signal Noise Ratio，SNR）較低，會增加掃描時間和掃描次數，提高SNR 的兩種方法是增加掃描時間或降低圖像分辨率，但掃描時間過長也會導致運動偽影。偽影也是DTI 技術的應用限制，偽影包括人為的和機器設備自身的，如頭部運動、渦流畸變和振動偽影，臨床上改變數據采集方式有助于減少這些偽影[19,22]。

2 DTI技術在中樞神經系統疾病中的應用現狀及進展

2.1 DTI技術在顱腦創傷疾病診治中的應用

彌漫性軸索損傷（Diffuse Axonal Injury，DAI）是一種由鈍性腦損傷引起的創傷性腦損傷（Traumatic Brain Injury，TBI），根據格拉斯哥昏迷分級（Glasgow Coma Scale，GCS），將顱腦損傷分為輕、中和重3 個程度。輕度：GCS 為13～15；中度：GCS 為9～12；重度：GCS ≤8。在TBI 后的死亡率和發病率中起重要作用，而傳統的成像技術無法準確識別DAI，早在2005年Ducreux 等[23]應用DTI 技術診斷了兩例DAI患者，其中一例DTI 直接顯示了白質纖維的斷裂，另一例雖未顯示白質纖維斷裂，但顯示了外傷性細胞毒性水腫。Mao 等[24]報道了一例以語言障礙為表現的DAI 患者的DTI 研究，通過測量興趣區FA 值和DTI 白質纖維束造影顯示左側額葉和內側顳葉區域的白質完整性降低，并發現DTI 識別的白質損傷與患者的功能磁共振成像（Functional Magnetic Resonance Imaging，fMRI） 和神經心理學檢查評估的語言障礙相關，這些發現證明了DTI 在鑒別TBI 繼發的白質改變方面的作用。Casta?o-Leon 等[25]在重型TBI 患者的亞急性早期應用DTI 技術，發現胼胝體、扣帶回及大腦腳的FA 值均顯著降低，且與TBI 后6 個月、12 個月的測量結果高度相關，提出了在TBI 后亞急性期檢測FA 值的減少與長期的預后不良有關。在DAI 后功能恢復方面，Han 等[26]利用DTI技術研究皮質脊髓束DAI 的恢復過程，發現了患者在DAI 發病24 個月后兩側腦干的FA 值顯著增加，與運動功能同時恢復，很好地說明了皮質脊髓束DAI 的恢復。陳苗苗等[27]利用DTI 參數（FA、MD、AD、RD）對輕、中、重度創傷性腦損傷患者腦白質損傷進行量化分析，得出了腦白質損傷程度與患者認知障礙的關系。

2.2 DTI在中風臨床預后預測中的應用

中風是指血管原因導致的中樞神經系統（腦、脊髓或視網膜）急性局灶性損傷引起的神經功能缺損，包括腦梗死、腦出血和蛛網膜下腔出血，是成年人致殘和致死的主要原因[21]。中風分兩種，即出血性中風和缺血性中風。出血性中風的腦白質損傷最常見機制之一是鄰近或遠離血腫部位的皮質脊髓束的華勒氏變性，DTI是一種可以預測神經功能預后的無創指標，FA值表示水擴散的方向性，并反映了白質微結構的完整性；ADC值代表水擴散的大小。一項研究表明，DTI參數（FA值、ADC值）的早期（＜72 h）變化是預后的獨立預測因素[28]，另一項研究支持蛛網膜下腔出血后不良的臨床結果與特定腦區的DTI參數獨立相關，FA值降低和ADC值升高反映了蛛網膜下腔出血亞急性發生的不同機制，影響了患者臨床預后[29]。Jang等[30]利用DTI技術研究了動脈瘤性蛛網膜下腔出血時視輻射的狀態，發現動脈瘤性蛛網膜下腔出血時FA值下降，ADC值升高提示視輻射損傷，其研究結果表明FA和ADC參數值與視輻射損傷程度一致，因此強烈建議動脈瘤性蛛網膜下腔出血患者進行DTI檢查以評估視輻射的損傷。Min等[31]利用DTI技術預測基底節出血的運動功能預后，選取了12例殼核出血患者，利用DTI測量在治療前基線與治療后3周、3月及6月的臨床結果，發現FA值可以預測腦出血后6個月的運動結局，得出了DTI可作為預后不良的出血性卒中患者預后的良好預測參數。肖國輝等[32]利用DTI技術及其重建技術評估小量（血腫＜30 mL）高血壓基底節出血患者的運動功能預后，得出在出血的急性期，DTI技術參數相對FA值越高提示患者的運動功能預后越好。

2.3 DTI技術在腦膠質瘤術前分級診斷中的應用

神經膠質瘤是最常見的原發性中樞神經系統腫瘤，具有惡性程度高、復發率高、預后差的特點，治療方式選擇不同，則預后不同。因此，術前準確判定膠質瘤病理分級至關重要。目前，組織病理學仍是神經膠質瘤病理分級的“金標準”，但病理組織的獲取具有一定的創傷風險。目前，術前神經膠質瘤的分級診斷主要依靠影像手段，但常規MRI 對腫瘤的分級診斷能力有限。DTI參數值常用于神經膠質瘤評估[33]。DTI 參數FA 圖可顯示腦白質纖維受壓推移情況（圖 1a～b），彩色FA 圖可顯示腦白質受侵、破壞情況（圖1c）。Duy 等[34]認為單純運用瘤體MD 值和瘤周FA 值鑒別膠質瘤的病理分級存在一定不準確性，遂用瘤體相對MD 值及瘤周相對FA 值鑒別低級別和高級別膠質瘤，發現高級別組的瘤體相對MD 值和瘤周相對FA 值顯著低于低級別組，臨界值分別為2.289 和0.537，敏感度分別為72.41%和75.86%，特異性分別為84.62%和69.23%，其研究表明瘤體部分相對MD 值和瘤周部分相對FA 值可作為鑒別低級別和高級別膠質瘤的無創指標。蔡志超等[35]利用DTI 定量參數ADC 值和FA 值對腦膠質瘤進行了分級，發現高、低級別膠質瘤的瘤體與瘤周ADC 值有顯著差異，可用于膠質瘤的分級。

圖1 典型病例DTI參數FA圖

2.4 DTI技術在神經退行性疾病診治中的應用

人口老齡化是神經退行性疾病的主要風險因素，最常見的兩種神經退行性疾病是阿爾茨海默病和帕金森病，二者均與腦白質損傷有關。阿爾茨海默病中神經退行性過程的原因尚不完全清楚，其發病機制也不盡相同。有研究表明[36]，白質損傷可能比全腦皮質萎縮更嚴重和廣泛，而且這種損傷甚至可能在灰質損傷之前出現。Falgàs 等[37]指出，在輕度認知障礙（Mild Cognitive Impairment，MCI）甚至認知障礙老年人開始出現皮質萎縮和顯性癡呆之前，就可以檢測到白質損傷。在阿爾茨海默病中，β 淀粉樣蛋白（Aβ42）和Tau 蛋白可直接影響白質，并在大腦網絡中傳播。海馬萎縮在疾病早期很常見，因此可以合理地預期海馬體積也可能與白質完整性有關，而阿爾茨海默病生物標志物與全腦白質完整性之間的關系尚不清楚。Magalh?es 等[38]研究通過DTI 參數（AD、RD 和MD）評價AD 所致輕度阿爾茨海默病和遺忘性輕度認知障礙（Amnestic MCI，aMCI）（腦脊液Aβ42 改變）與對照組的全腦白質完整性；以及這些指標與腦脊液中Aβ42、磷酸化Tau 蛋白（p-Tau）和總Tau 蛋白水平之間存在相關性。Xiao 等[39]應用DTI 技術測量并計算白質束的MD、FA、AD 和RD 的測量值與阿爾茨海默病診斷之間的關聯性。DTI 技術已廣泛應用于阿爾茨海默病的診斷、分類及病理分期[40-42]。

帕金森病是一種進展緩慢的神經退行性疾病，影響運動功能和認知。帕金森病主要靠臨床（英國帕金森病腦庫標準）診斷，并通過黑質中多巴胺神經元的丟失和稱為Lewy 小體的α-突觸核蛋白的細胞內聚集體的存在來證實[43]。DTI 參數，如MD 和FA 是白質微結構改變的既定標志物，并且即使結構成像顯示白質外觀正常，也可以證明白質細微的損傷[44]。但在黑質中測量這些參數時顯示出不同的結果，Schwarz 等[45]對32 例帕金森病患者和27 例健康志愿者的黑質進行了前瞻性高分辨DTI 研究，發現當使用感興趣區域（Region of Interest，ROI）來勾勒黑質時，帕金森病患者的神經性MD 值顯著增加；當使用基于體素的分析方法時，MD 值沒有顯著差異，也未觀察到帕金森病誘導的黑質FA 值減少。Bledsoe 等[46]應用DTI 及基于ROI 方法在正中矢狀面建立5 個胼胝體節段的DTI 測量值，評價帕金森病患者胼胝體微結構特征及其與認知功能障礙的關系，發現了DTI 指標與認知表現的最強關聯發生在最前部和最后部的胼胝體節段，也分別反映了額紋狀體和后皮質型認知缺陷。Surkont 等[47]應用DTI 成像評估基底節區、丘腦和中腦運動中心微細結構擴散變化與帕金森病步態障礙患者的關系，發現丘腦和尾狀核的區域微觀結構完整性變化與步態的速度和節奏域有關。DTI 為評估神經元連接和微觀結構的變化提供了一個獨特的窗口，并提供了大腦完整性的定量測量方式。Stewart 等[48]采用DTI 分析檢測前嗅結構（Anterior Olfactory Structures，AOS）中白質完整性，帕金森病輕度認知障礙患者表現出較差的嗅覺功能和基于AOS 中所有DTI 參數的異常。帕金森病患者AOS 的嗅覺缺陷和微結構變化可作為帕金森病輕度認知障礙患者的附加生物學標志物。

2.5 DTI技術在其他發育和精神障礙疾病診治中的應用

在慢性腎臟病（Chronic Kidney Disease，CKD）中，Zhang 等[49]研究發現，大腦白質微結構損傷的DTI 參數與CKD 患者的認知功能相關，FA、MD、RD 值與認知功能量表評分相關。

結節性硬化癥（Tuberous Sclerosis Complex，TSC）是一種常染色體顯性遺傳病，以多器官系統錯構瘤的形成為特征，包括大腦、心臟、皮膚、腎臟和肝臟[50]。TSC 是由TSC1 或TSC2 基因的致病性種系突變引起的，TSC1 和TSC2 分別編碼錯構體和結節蛋白[51]。TSC 與嚴重的神經系統癥狀相關，包括癲癇（90%）、智力殘疾（40%）和自閉癥譜系障礙（Autism spectrum disorder，ASD）（50%），其患病率為1/6000，是癲癇和ASD 最常見的遺傳原因之一[52]。雖然TSC 相關神經精神障礙（TSC-Associated Neuropsychiatric Disorders，TAND）會影響TSC 患者的生活質量，但大腦中與TAND 相關的特定區域尚不清楚。早期的研究[53-55]已經證實了DTI技術在評估皮質結節中的實用性，TSC 患者白質結節和白質病變的RD 值的增加大于AD 值的增加。Sato 等[56]進行了一項前瞻性研究（n=19），其中14 例患者伴有癲癇，利用DTI 檢查和分析白質微結構異常與TAND 之間的關系，發現TSC 組右半球FA 值明顯減少，表明包括邊緣系統在內的白質連接異常與TAND 有關，TAND不是大腦特定區域異常的結果，而是由連接功能障礙作為一種網絡障礙引起的。這些神經系統癥狀與非綜合征性ASD 沒有區別[57]。

ASD 和注意力缺陷/多動障礙（Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder，ADHD）的共發生率很高，并且具有非典型的行為特征，包括感覺癥狀。目前DTI 研究旨在檢查是否以及如何在患有發育障礙的成年人群中觀察到白質改變，并確定ASD 和ADHD 之間的腦-感覺關系是如何關聯或存在不同的，Ohta 等[58]對診斷為ASD 或ADHD 的成年人展開研究，發現發育障礙對胼胝體后部的FA 值和RD 值及其在右半球的延伸有顯著影響，ASD 和ADHD 患者的腦白色結構與感覺敏感性之間存在不同的相關性。這些發現顯示了ASD 和ADHD這兩種發育障礙在DTI 參數以及與感覺癥狀的關系方面的相似性和差異性。在兒童自閉癥患者中，Temur 等[59]研究評估ASD 兒童患者的胼胝體膝部和壓部的體積、面積與DTI 參數特征的關系，發現在ASD 兒童患者胼胝體膝部和壓部獲得的FA 值顯著降低，而RD 值顯著較高。膝部和壓部的FA 值與胼胝體的面積和體積呈正相關，結果表明FA 值的減少提示神經通路中髓鞘形成減少、完整性受損、軸突密度和組織減少，胼胝體的體積和微觀結構的變化有助于評估自閉癥兒童的潛在病理生理學改變。

2.6 DTI技術在脊髓病變中的應用

脊髓是中樞神經系統的低級部分，位于椎管內，脊髓的結構也分為白質和灰質。前文已報告了DTI 在大腦中的成功應用案例，但DTI 技術在脊髓中的應用相對較少，原因歸結于脊髓與大腦相比體積較小，通過DTI 成像的脊髓束主要局限于頸脊髓水平，在軸位圖像上，頸脊髓寬度約為1 cm，且由于灰質嵌入周圍的白質中，有限的纖維束體積自然導致對高空間分辨率的要求[60]。先前的研究表明[61]，采用ROI 的內容積成像有助于實現高空間分辨率DTI，從而有效地實現脊髓DTI。脊柱退行性椎間盤疾病通常被認為是脊髓病最常見的原因，尤其是頸脊髓，脊髓病患者的癥狀和傳統MRI 成像結果之間的差異在15%～65%，文獻報道[62]DTI 提供的定量信息可以評價脊髓病的嚴重程度，有助于患者選擇早期減壓手術。壓迫性脊髓病最常見的表現是MD 值的增加和FA 值的降低，脊髓中的FA 值已被證明可以一定程度上預測慢性壓迫性脊髓炎患者的手術結果[63]。在脊髓型頸椎病領域的最新研究，Takamiya 等[64]利用術前DTI 參數指標準確預測頸髓減壓手術后的神經狀態，發現脊髓壓迫會影響RD 值，但幾乎不影響AD 值，術后神經系統改善與術前AD 值呈負相關，與其他DTI 參數無關，證實了術前AD 值可用于預測脊髓型頸椎病患者術后神經功能的改善。對于髓內腫瘤，手術治療的目標是在保持脊髓功能的同時實現最大程度的腫瘤切除。早期的研究已經證明了DTI 在預測髓內腫瘤可切除性方面的價值。Ducreux 等[65]利用DTI 纖維束成像分析了5 例脊髓星形細胞瘤的特征，證實了DTI 可用于顯示實體星形細胞瘤中扭曲和破壞的纖維。Granata 等[66]利用DTI 和3D 纖維追蹤重建成功預測了一例27 歲女性患者的廣泛性頸胸髓內脊髓室管膜瘤的完整切除，證明了DTI 技術可用于區分脊髓室管膜瘤和其他更具侵襲性的病變。創傷性脊髓損傷患者進行影像檢查的主要目的是避免可預防的神經功能惡化，并幫助其進行適當的治療，Alizadeh 等[36]利用DTI 和擴散張量束成像（Diffusion Tensor Tractography，DTT）評估兒童頸脊髓和胸脊髓損傷的影像學生物標志物，發現頸脊髓損傷患者的FA 值和束密度在胸部顯著降低，進一步證實了DTI 和DTT作為異常脊髓狀況指標的有效性。

3 總結與展望

DTI 作為一種非侵入性、新興的神經成像技術，已成功用于評價中樞神經系統白質纖維的結構和功能變化。DTI 使用各向異性擴散來可視化和評估神經元組織中白質的超微結構的定性和定量信息，可用于研究各種白質病變的病理學，包括腫瘤性疾病、退行性疾病、脫髓鞘疾病等。近些年來，隨著技術進步已將DTI技術應用擴展到了脊髓病變及周圍神經損傷等方面。

但DTI 技術在一些疾病的早期診斷中仍具有挑戰性，如帕金森病，因為在帕金森病診斷之前就已經證明存在中度至重度神經退行性病變。此外，帕金森病運動功能障礙的典型表現與非運動癥狀同時出現，如情緒與行為變化、認知障礙、睡眠障礙與嗅覺功能障礙。需要通過DTI 神經成像生物標志物來檢測最初的神經病理學變化，這對于準確的診斷和治療及優化患者護理至關重要。基于帕金森病的DTI 參數來看，早期的帕金森病在運動皮層、前運動皮層和輔助運動皮層、胼胝體和黑質等部位發生了異常的微妙變化。而帕金森病的非運動特征如嗅覺功能障礙、快速眼動睡眠行為障礙、認知障礙、白天過度嗜睡和抑郁等可能出現在帕金森病的早期階段，為帕金森病樣病理的篩查提供了依據，但DTI 的檢測結果是有爭議的。未來研究的關鍵是，胼胝體異常如何適應帕金森病認知障礙中白質改變的更廣泛背景，包括與其他白質結構的改變相比，胼胝體的變化是相對更早還是更晚發生，以及胼胝體是否優先受到影響、追蹤胼胝體DTI 變化的縱向研究，以及重度抑郁癥患者胼胝體下扣帶皮層和內側前額皮層之間的結構連接的差異是否是帕金森病治療反應的生物標志物。在未來研究的另一個關鍵是DTI 技術將廣泛應用于白質損傷與認知功能的關聯方面，在腦白質及神經軸突病變的早期發現、早期診斷和治療隨訪等方面發揮越來越大的作用，以及將來運用肌腱束造影進一步分析DTI 參數與帕金森患者的步態障礙是否存在相關性。

在阿爾茨海默病方面，DTI 研究可能會提高臨床追蹤阿爾茨海默病進展變化的能力，并可能在未來用于評估治療反應的變化。亦或是繼續探索DTI 參數與認知功能之間的關系，以確定DTI 是否有潛力衡量阿爾茨海默病的臨床進展和/或治療效果，也可能會受益于在多個時間點包括更多的參與者，以更好地描述白質完整性和認知功能之間的關系。未來的研究還可能希望探索縱向灰質和白質的組合變化，包括旨在評估皮質下灰質DTI參數的工具，以幫助評估白質是否可以獨立變化，并在灰質變化之前發生變化。

綜上所述，鑒于DTI 技術在評估腦白質病變方面的敏感度，未來將有更大的研究樣本量，更高分辨率的MRI圖像，以及使用3D 深度學習框架的卷積神經網絡的新計算模型，并通過結合基于成像生物標志物的序列標記數據和結構域轉移學習方法，將此技術更好地應用于臨床。