尤瑞克林與丁苯酞治療急性腦梗死患者的效果

王靈芝 杜圓圓 劉艷

巴彥淖爾市醫院神經內科，巴彥淖爾 015002

腦梗死又稱缺血性腦卒中，是常見的急性腦血管疾病，主要因腦組織缺血、缺氧導致腦部血液循環障礙，進而引發意識障礙、四肢麻木、偏癱等癥狀。隨著我國人口老齡化問題加劇，居民飲食結構發生變化，急性腦梗死發病率呈持續上升趨勢［1］。急性腦梗死發病前無明顯癥狀，且常于患者睡眠或休息時突然發病，病情發展迅速，數小時內即可達到高峰，極易錯失最佳溶栓期，造成較高病死率［2］。目前，西醫常用他汀類藥物治療急性腦梗死患者，通過抑制血小板聚集，穩定粥樣硬化斑塊，防止其進一步脫落，以達到治療效果，但仍有部分患者臨床療效較差［3］。王紅霞等［4］研究指出，在及時溶栓、抗凝的同時應加強保護中樞神經功能，避免神經功能持續損傷，影響遠期預后。尤瑞克林與丁苯酞均具有一定的神經保護作用，前者可通過舒張腦血管，延緩腦梗死面積持續擴大，后者可通過改善腦內微循環，進一步抗血小板聚集形成血栓［5-6］。本研究探討尤瑞克林聯合丁苯酞治療對急性腦梗死患者認知功能、血管內皮功能及日常生活能力的影響，現報道如下。

資料與方法

1.一般資料

本文為隨機對照試驗，選取2021 年3 月至2023 年3 月在巴彥淖爾市醫院進行治療的100 例急性腦梗死患者作為研究對象，采用隨機數字表法分為觀察組和對照組，各50 例。觀察組男27 例，女23 例；年齡45～73（59.45±8.42）歲；病程3～18（9.32±3.17）h；病情程度：輕度15 例，中度23 例，重度12 例；疾病類型：短暫性腦缺血7 例，急性腦血栓23 例，腔隙性腦梗死12 例，腦栓塞8 例；合并癥：糖尿病16 例，高血壓24 例，高脂血癥13 例。對照組男24 例，女26 例；年 齡46～75（60.17±8.92）歲；病程2～21（10.11±3.68）h；病情程度：輕度19 例，中度20 例，重度11例；疾病類型：短暫性腦缺血5例，急性腦血栓20例，腔隙性腦梗死15 例，腦栓塞10 例；合并癥：糖尿病15 例，高血壓25 例，高脂血癥12 例。納入標準：⑴急性腦梗死診斷標準以及病情程度參照《中國各類主要腦血管病診斷要點（2019）》［7］；⑵均經頭顱CT 或MRI 等影像學檢查確診；⑶首次發病，發病至就診時間≤24 h；⑷入院時美國國立衛生院卒中量表（NIHSS）評分［8］≥5分；⑸患者及其家屬對本次研究知情同意。排除標準：⑴合并自身免疫系統或感染性疾病；⑵合并心、肝、腎等臟器功能衰竭；⑶凝血功能異常；⑷合并惡性腫瘤；⑸認知功能障礙；⑹對本研究藥物過敏。

兩組患者一般資料比較，差異均無統計學意義（均P>0.05），具有可比性。

本研究經巴彥淖爾市醫院倫理委員會審批通過（2021017）。

2.治療方法

兩組患者常規給予溶栓、抗凝、抗感染等對癥治療，對照組靜脈滴注尤瑞克林（廣東天普生化醫藥股份有限公司，國藥準字H20052065，規格0.15 PNA/瓶），0.15 PNA尤瑞克林與100 ml生理鹽水充分混合后30 min內勻速靜脈滴注，1 次/d。觀察組在對照組基礎上加用丁苯酞（石藥集團恩必普藥業有限公司，國藥準字H20100041，規100 ml∶25 mg∶0.9 g/瓶），25 mg 丁苯酞與100 ml 生理鹽水充分混合后60 min 內勻速靜脈滴注，2次/d。兩組患者均持續治療14 d。

3.觀察指標

⑴治療14 d后，對比兩組患者臨床療效。參照《中國急性缺血性腦卒中診治指南（2018）》［9］將療效標準分為顯效：主要癥狀基本消失，NIHSS 評分下降率≥50%；有效：主要癥狀改善明顯，NIHSS 評分下降率≥20%，<50%；無效：主要癥狀未改善甚至加重，NIHSS 評分下降率<20%甚至上升。⑵對比兩組患者治療前后腦血流參數。治療前與治療14 d后采集清晨空腹靜脈血5 ml，常規離心后采用血液流變學檢測儀（重慶云帆醫療設備有限公司，EB-5000B）檢測血漿黏度、全血黏度、纖維蛋白原（FIB）水平。⑶對比兩組患者治療前后血管內皮功能。治療前與治療14 d后采集清晨空腹靜脈血5 ml，離心后采用酶聯免疫吸附法與硝酸還原酶法（上海齊態生物科技有限公司）分別檢測血管內皮生長因子（VEGF）、內皮素-1（ET-1）及一氧化氮（NO）。⑷對比兩組患者治療前后認知功能、生活能力及神經功能。采用蒙特利爾認知評估量表（MoCA）［10］測試認知功能，包括視空間、執行能力、記憶、命名、注意力、抽象能力、語言、定向力共8 項內容，總分30 分，分數越低認知功能障礙越嚴重；采用改良Barthel 指數（MBI）［11］評估患者生活自理能力，總分100 分，其中≤40 分為重度喪失自理能力，41～60 分為中度喪失自理能力，61～99 分為輕度喪失自理能力，100 分為正常；采用NIHSS 評估神經功能，分數越高神經功能損傷越嚴重。⑸對比兩組患者不良反應發生情況，包括低血壓、肝功能異常、消化道出血、皮膚瘙癢等。

4.統計學方法

選用SPSS 22.0 軟件對數據進行統計學分析，計數資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；符合正態分布的計量資料采用均數±標準差（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內采用配對t檢驗，以P<0.05 為差異有統計學意義。

結 果

1.兩組患者臨床療效比較（表1）

表1 兩組急性腦梗死患者臨床療效比較[例（%）]

觀察組總有效率為92.00%（46/50），高于對照組的76.00%（38/50），差異有統計學意義（χ2=4.962，P=0.029）。

2.兩組患者治療前后腦血流參數比較（表2）

表2 兩組急性腦梗死患者治療前后腦血流參數比較（± s）

表2 兩組急性腦梗死患者治療前后腦血流參數比較（± s）

注：對照組經靜脈滴注尤瑞克林進行治療，觀察組在對照組基礎上加用丁苯酞進行治療；FIB為纖維蛋白原；與同組治療前比較，aP<0.05

組別觀察組對照組t值P值例數50 50血漿黏度（mPa?s）治療前2.36±0.71 2.41±0.65 0.367 0.714治療后1.74±0.52a 2.05±0.60a 2.761 0.007全血黏度（mPa?s）治療前26.35±8.26 25.93±8.47 0.251 0.802治療后16.59±6.33a 21.37±6.54a 3.714<0.001 FIB（g/L）治療前3.45±1.13 3.37±1.10 0.359 0.721治療后2.34±0.78a 2.93±0.72a 3.930<0.001

治療前，兩組患者血漿黏度、全血黏度及FIB 水平比較，差異均無統計學意義（均P>0.05）；治療后，兩組血漿黏度、全血黏度及FIB 水平均低于治療前，且觀察組均低于對照組（均P<0.05）。

3.兩組患者治療前后血管內皮功能比較（表3）

表3 兩組急性腦梗死患者治療前后血管內皮功能比較（± s）

表3 兩組急性腦梗死患者治療前后血管內皮功能比較（± s）

注：對照組經靜脈滴注尤瑞克林進行治療，觀察組在對照組基礎上加用丁苯酞進行治療；ET-1為內皮素-1，NO為一氧化氮，VEGF為血管內皮生長因子；與同組治療前比較，aP<0.05

組別觀察組對照組t值P值例數50 50 ET-1（ng/L）治療前61.45±8.39 62.12±8.67 0.393 0.695治療后54.21±8.35a 49.64±6.08a 3.129 0.003治療后48.53±5.49a 54.61±6.52a 5.044<0.001 NO（μmol/L）治療前27.33±4.59 27.87±4.62 0.586 0.559治療后45.54±6.80a 38.22±5.71a 5.829<0.001 VEGF（ng/L）治療前42.33±5.82 42.19±5.17 0.127 0.899

治療前，兩組患者ET-1、NO、VEGF 比較，差異均無統計學意義（均P>0.05）；治療后，兩組患者ET-1低于治療前，NO、VEGF 均高于治療前，且觀察組ET-1 低于對照組，NO、VEGF均高于對照組（均P<0.05）。

4.兩組患者治療前后認知功能、生活能力及神經功能比較（表4）

表4 兩組急性腦梗死患者治療前后認知功能、生活能力及神經功能比較（分，± s）

表4 兩組急性腦梗死患者治療前后認知功能、生活能力及神經功能比較（分，± s）

注：對照組經靜脈滴注尤瑞克林進行治療，觀察組在對照組基礎上加用丁苯酞進行治療；MBI為改良Barthel指數，MoCA 為蒙特利爾認知評估量表，NIHSS為美國國立衛生院卒中量表；與同組治療前比較，aP<0.05

組別觀察組對照組t值P值例數50 50 MBI評分治療前46.78±10.23 47.11±10.45 0.160 0.874 MoCA評分治療前16.32±3.04 16.75±3.12 0.698 0.487 NIHSS評分治療前15.31±2.81 15.62±2.43 0.590 0.557治療后7.65±1.13 10.21±1.84 8.383<0.001治療后68.37±12.54a 55.91±11.47a 5.184<0.001治療后24.67±3.21a 21.13±3.95a 4.918<0.001

治療前，兩組患者MBI、MoCA及NIHSS評分比較，差異均無統計學意義（均P>0.05）；治療后，兩組患者MBI、MoCA評分均高于治療前，NIHSS評分低于治療前，且觀察組MBI、MoCA評分均高于對照組，NIHSS評分低于對照組（均P<0.05）。

5.兩組患者不良反應發生情況比較（表5）

表5 兩組急性腦梗死患者不良反應發生情況比較

觀察組不良反應發生率［14.00%（7/50）］與對照組［10.00%（5/50）］比較，差異無統計學意義（χ2=0.379，P=0.538）

討 論

急性腦梗死已成為目前導致我國居民死亡的重要疾病，脂質或壞死血管碎片聚集于動脈中形成斑塊，斑塊破裂或脫落將阻礙血液流動以及供氧，導致腦部缺血、缺氧，損害神經功能；而吸煙、酗酒、熬夜等不良生活習慣以及高脂血癥、糖尿病等慢性疾病均會引發急性腦梗死，嚴重威脅患者生命健康［12-13］。目前，臨床主要通過溶解消除血管內的血栓，恢復腦組織血氧再灌注，穩定顱內血流動力學，達到治療急性腦梗死的目的，但受溶栓時間窗限制，大多數患者仍采取抑制血小板聚集、擴充腦部血容量等方法治療急性腦梗死［14］。尤瑞克林不僅具有抗血小板聚集作用，還可發揮保護神經功能作用。李波等［15］研究指出，單一使用尤瑞克林治療急性腦梗死的效果差強人意，故常與其他藥物聯合應用。丁苯酞為合成的外消旋體，可通過阻斷腦梗損傷，促進腦部血液循環及神經細胞恢復［16］。

本研究結果顯示，觀察組臨床療效高于對照組，治療后血漿黏度、全血黏度、FIB 與ET-1、NO、VEGF 均優于對照組（均P<0.05），這提示與單一使用尤瑞克林相比，聯合丁苯酞治療急性腦梗死的療效更為顯著，聯合用藥更利于改善急性腦梗死患者的腦部血液流變學及血管內皮功能。丁苯酞通過提高腦部病變區域鈣離子濃度，抑制氧化酶活性，避免自由基持續損傷腦組織，保護中樞神經系統；另通過抑制血小板生成并聚集，緩解顱內微血管痙攣，促進病變部位血液灌注，改善腦血液循環［17-18］。正常情況下，血清ET-1 與NO水平相對穩定且平衡，隨著急性腦梗死的發生及持續發展，內皮細胞逐漸脫落，血管內皮結構遭到破壞，VEGF 出現不同程度下降，但ET-1 上升促使內皮平滑肌不斷收縮，進而促使內皮細胞中的舒張因子NO下降，導致神經遞質釋放紊亂，產生神經元毒性及炎癥反應［19-20］。尤瑞克林為組織型激肽原酶，可通過釋放舒張血管效應的激肽，擴張病變區域微血管，促進NO釋放；另一方面，尤瑞克林可有效抑制單核細胞趨化因子蛋白和單核巨噬細胞聚集，降低對血管平滑肌細胞的損傷，從而改善血管內皮功能［21-22］。丁苯酞具有阻斷體內花生四烯酸代謝進程，抑制谷氨酸釋放作用，以此促進NO 釋放，提高血管內皮組織的抗氧化酶活性，加快血管內皮功能恢復速度［23］。另本研究結果顯示，觀察組治療后MBI、MoCA、NIHSS 評分均優于對照組（均P<0.05），這提示尤瑞克林與丁苯酞聯合應用更利于改善患者認知功能，提高日常生活能力。分析原因為尤瑞克林通過建立側支循環，提高病變區域血流供應量，而丁苯酞通過延緩神經元細胞凋亡速度，加快新生血管形成，兩種藥物共同作用下進一步縮小梗死面積，促進患者恢復［24-25］。兩組不良反應發生率比較無明顯差異，表明聯合用藥并未增加用藥不良反應，具有較高安全性，與甄誠等［26］研究結果相似。

綜上所述，尤瑞克林聯合丁苯酞治療急性腦梗死，可提高治療效果，改善腦部微循環及血管內皮功能，促進患者認知功能、日常生活能力恢復，具有較高安全性，值得臨床推廣應用。但本研究仍有以下不足之處，本次僅納入單中心樣本，結果可能存在一定局限性，后續仍需擴大樣本量，延長觀察時間，進一步完善本次研究。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻聲明王靈芝：研究實施，數據整理，文章撰寫，統計學分析，研究指導，論文修改，經費支持；杜圓圓：研究實施，數據整理，統計學分析；劉艷：研究指導，論文修改，經費支持