磷脂酰絲氨酸軟膠囊輔助血管內治療在缺血性卒中患者中的應用價值

田萌 馮濤 莊衛生

南陽醫學高等專科學校第一附屬醫院神經內科，南陽 473000

缺血性卒中為頸動脈、椎動脈發生狹窄或閉塞導致腦供血不足、腦組織壞死癥狀的總稱，主要包括短暫性腦缺血、可逆性神經功能障礙、進展性卒中以及完全性卒中等多種類型，其中短暫性腦缺血一般無梗死病灶，而可逆性神經功能障礙、進展性卒中、完全性卒中均可伴有不同程度梗死病灶，上述不同類型卒中患者的臨床表現均存在一定差異［1-2］。目前，針對各類缺血性卒中，臨床多以抑制缺血病灶進一步發展、減輕腦組織損傷為主要治療原則，除在其病情急性發作期實施對癥治療以消除病因外，在其病情穩定期予以血管內治療（EVT）也是改善患者預后的重要手段［3］。缺血性卒中發病機制較為復雜，除腦部血流動力學異常等根本原因外，其發病還考慮與血管內皮細胞損傷、血液黏度變化等因素密切相關［4］。血液高度凝集為導致患者血栓形成的危險因素，傳統EVT 能有效改善腦部微循環，但卻難以糾正凝血功能［5］。磷脂酰絲氨酸外翻所釋放的微粒因子可活化血小板功能并促使血栓形成，磷脂酰絲氨酸軟膠囊為一種可緩解腦損傷、改善腦功能的保健藥物［6］。本研究分析磷脂酰絲氨酸軟膠囊輔助EVT對缺血性卒中的應用價值。

資料與方法

1.一般資料

本研究為隨機對照試驗，前瞻性選取2021 年1 月至2023 年1 月南陽醫學高等專科學校第一附屬醫院收治的123例缺血性卒中患者作為研究對象，采用隨機數字表法分為聯合組（63例）和對照組（60例）。聯合組男33例，女30例；年齡45～75（60.61±5.11）歲；發病時間2.0～4.5（3.21±0.26）h；病灶位置：中央動脈梗死35 例，基底動脈梗死28 例。對照組男32 例，女28 例；年齡47～73（61.22±5.33）歲；發病時間3.0～4.0（3.53±0.47）h；病灶位置：中央動脈梗死34 例，基底動脈梗死26例。納入標準：⑴符合缺血性卒中診斷要點［7］；⑵發病至入院時間均在4.5 h 以內；⑶符合EVT 指征［8］且自愿接受手術治療；⑷均知情同意且自愿參與本研究。排除標準：⑴發病后存在明顯意識障礙或昏迷者；⑵伴心肺、肝腎等重要臟器功能異常者；⑶惡性腫瘤者；⑷伴精神、認知障礙性疾病者。兩組患者一般資料比較，差異均無統計學意義（均P>0.05），具有可比性。

本研究經南陽醫學高等專科學校第一附屬醫院倫理委員會審批通過（033901W）。

2.方法

對照組實施常規治療及EVT，具體如下。⑴常規治療：連接心電監護設備并進行腦部CT 檢查明確患者病灶，經實施血尿常規、生化檢查及凝血功能檢查后進行吸氧、降糖、降壓、調脂等對癥治療，同時經靜脈注射疏血通（牡丹江友搏藥業有限責任公司，國藥準字Z20010100，規格2 ml）改善內皮功能，6 ml/次，1 次/d，密切關注體征變化，進行并發癥防治。⑵EVT：①囑患者取仰臥位，選擇右側腹股動脈為穿刺點，經常規消毒、局部麻醉后實施穿刺，將動脈鞘置入病灶旁血管；②采用UNIQ FD20 血管造影機［荷蘭飛利浦公司，國食藥監械（進）字2014 第3305289 號］觀察血栓位置，并在導絲引導下將DSA（數字減影血管造影）血管微導管置入血栓遠心端；③明確血栓位置并予以固定后置入支架，同時撤回微導管以展開支架，待支架夾住血栓后在負壓下撤回支架，取出血栓；④確認血管疏通后即可撤出支架及動脈鞘，將穿刺點進行加壓縫合后術畢，術后24 h內需持續關注顱內是否存在出血情況，并予以為期14 d的常規抗凝、抗水腫治療。觀察組采用磷脂酰絲氨酸軟膠囊輔助EVT，常規治療及EVT 同對照組，本組患者行EVT 后即予以口服磷脂酰絲氨酸軟膠囊（仙樂健康科技股份有限公司，國藥準字G20150857，規格100 mg），200 mg/次，2 次/d，可隨餐服用，連續服用14 d后評估療效。

3.觀察指標

⑴于治療開始前24 h 內、治療14 d 后分別采集患者外周靜脈血作抗凝處理，然后按轉速3 000 r/min，半徑10 cm，離心5 min 后將血清樣本送入AU5800 全自動生化分析儀［美國，貝克曼庫爾特公司，國食藥監械（進）字2010 第2402510號］中檢測并對比兩組血管內皮細胞損傷標志物變化情況，檢測指標包括內皮素-1（ET-1）、血栓調節蛋白（TM）、血管性假血友病因子（VWF），其中ET-1、TM 檢測方法為酶聯免疫吸附試驗（ELISA），VWF 檢測方法為免疫火箭電泳法。⑵于治療開始前24 h 內、治療14 d 后分別檢測并對比兩組患者血小板活性，檢測指標包括β-血小板球蛋白（β-TG）以及顆粒膜蛋白CD62P、CD63，檢測樣本同上，β-TG 采用AU5800 型全自動生化分析儀，經免疫比濁法檢測；CD62P、CD63 采用CytoFLEX 型流式細胞儀［美國，貝克曼庫爾特公司，國食藥監械（進）字2012 第2322440 號］檢測。⑶于治療開始前24 h 內、治療14 d 后分別檢測并對比兩組患者凝血功能，檢測樣本同上，采用AU5800 型全自動生化分析儀，檢測方法為ELISA，檢測指標包括D-二聚體（D-D）、凝血因子Ⅱ（FVⅡ）、凝血因子Ⅶ（FVⅦ）。⑷于治療開始前24 h內、治療3 d、7 d、14 d等不同時間點分別采用美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）［9］檢測并對比兩組患者神經功能康復情況，滿分42 分，分值越高提示神經缺損越嚴重。

4.統計學方法

數據均采用軟件SPSS 22.0 處理，符合正態分布的計量資料采用均數±標準差（±s）表示，組間采用獨立樣本t檢驗，組內行配對t檢驗，計數資料以例（%）表示，行χ2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

1.血管內皮細胞損傷標志物比較（表1）

表1 兩組缺血性卒中患者治療前后血管內皮細胞損傷標志物比較（± s）

表1 兩組缺血性卒中患者治療前后血管內皮細胞損傷標志物比較（± s）

注：對照組實施常規治療及血管內治療，聯合組采用磷脂酰絲氨酸軟膠囊輔助血管內治療；ET-1 為內皮素-1，TM 為血栓調節蛋白，VWF為血管性假血友病因子；與本組治療前比較，aP<0.05

組別聯合組對照組t值P值例數63 60 ET-1（ng/L）治療前80.25±10.36 80.33±10.28 0.043 0.966治療后50.11±10.26a 56.28±10.32a 3.324<0.001 TM（μg/L）治療前60.35±10.11 60.24±10.27 0.060 0.952治療后30.61±5.37a 33.49±5.28a 2.998 0.003 VWF（%）治療前133.45±20.15 134.12±20.44 0.183 0.855治療后90.25±10.33a 96.27±10.15a 3.258 0.002

治療前，兩組患者血管內皮細胞損傷標志物比較，差異均無統計學意義（均P>0.05）；治療后，聯合組ET-1、TM、VWF均低于對照組，差異均有統計學意義（均P<0.05）。

2.血小板活性比較（表2）

表2 兩組缺血性卒中患者治療前后血小板活性指標比較（± s）

表2 兩組缺血性卒中患者治療前后血小板活性指標比較（± s）

注：對照組實施常規治療及血管內治療，聯合組采用磷脂酰絲氨酸軟膠囊輔助血管內治療；β-TG 為β-血小板球蛋白；與本組治療前比較，aP<0.05

組別聯合組對照組t值P值例數63 60 β-TG（μg/L）治療前40.44±5.28 40.23±5.41 0.218 0.828治療后15.28±5.17a 18.33±5.41a 3.197 0.002 CD62P（%）治療前85.66±10.27 85.35±10.16 0.168 0.867治療后56.32±10.41a 61.55±10.28a 2.802 0.006 CD63（%）治療前30.51±5.18 30.47±5.23 0.043 0.966治療后10.44±3.65a 12.41±3.62a 3.004 0.003

治療前，兩組患者血小板活性指標比較，差異均無統計學意義（均P>0.05）；治療后，聯合組β-TG、CD62P、CD63 指標均低于對照組，差異均有統計學意義（均P<0.05）。

3.凝血指標比較（表3）

表3 兩組缺血性卒中患者治療前后凝血指標比較（± s）

表3 兩組缺血性卒中患者治療前后凝血指標比較（± s）

注：對照組實施常規治療及血管內治療，聯合組采用磷脂酰絲氨酸軟膠囊輔助血管內治療；D-D 為D-二聚體，FVⅡ為凝血因子Ⅱ，FVⅦ為凝血因子Ⅶ；與本組治療前比較，aP<0.05

組別聯合組對照組t值P值例數63 60 D-D（μg/L）治療前311.47±50.61 312.32±50.33 0.093 0.926治療后188.45±50.61a 211.27±50.66a 2.498 0.014 FVⅡ（%）治療前188.75±50.33 189.45±50.28 0.077 0.939治療后122.36±20.61a 135.44±20.66a 3.514<0.001 FVⅦ（%）治療前166.35±20.41 165.33±20.25 0.278 0.781治療后105.25±20.71a 120.33±20.71a 4.037<0.001

治療前，兩組患者凝血指標比較，差異均無統計學意義（均P>0.05）；治療后，聯合組D-D、FVⅡ、FVⅦ指標均低于對照組，差異均有統計學意義（均P<0.05）。

4.神經功能康復情況比較（表4）

表4 兩組缺血性卒中患者治療前后NIHSS評分比較（分， xˉ±s）

治療前，兩組患者NIHSS 評分比較，差異無統計學意義（P>0.05）；在不同治療方案下，聯合組治療3 d、7 d、14 d后的NIHSS評分均低于對照組，差異均有統計學意義（均P<0.05）。

討 論

缺血性卒中為多種腦缺血癥狀總稱，其發病原因考慮與頸動脈、椎動脈狹窄閉塞所致局限性腦缺血以及心搏驟停、低血壓、貧血所致彌漫性腦缺血相關［9］。EVT 為此類患者主要治療手段，常見EVT 方法包括靜脈溶栓和動脈介入取栓等兩種，前者對治療時間窗有嚴格要求，僅適用于發病4.5 h 內患者［10］；后者可在影像學技術引導下將患者顱內血栓快速、準確取出，該療法無絕對時間限制，能有效彌補靜脈溶栓不足［11-12］。但實踐表明，部分患者經EVT 后仍可出現梗死面積增長等不良預后，其原因考慮與大腦側支循環功能及腦部血液黏度過高所致血栓形成密切相關［13-14］。如何改善缺血性卒中患者腦部微循環并降低血栓形成風險為目前臨床研究的重要課題。

磷脂酰絲氨酸為一種可調節腦部血液高凝狀態的重要物質，磷脂酰絲氨酸外翻所釋放的微粒因子可增加血液黏度并破壞凝血機制穩定性，為導致缺血性卒中血栓形成的危險因素［15］。本研究結果顯示，聯合組治療后ET-1、TM、VWF 均低于對照組（均P<0.05），這提示磷脂酰絲氨酸軟膠囊能有效減輕患者血管內皮功能損傷程度，考慮原因如下：ET-1 為一種從主動脈內皮細胞血清中分離出的活性肽因子，具有較強血管收縮功能，為調節心血管系統的重要因子，在維持血管基礎張力及組織系統均有重要意義［16］。TM可通過與凝血酶相結合后而顯著降低凝血酶活性，可通過活化蛋白C 而產生顯著抗凝作用［17］。而VWF 為一種急性時相反應蛋白，在各類血栓性疾病患者中，其表達水平可顯著升高，為反映血管內皮細胞功能的敏感指標［18］。磷脂酰絲氨酸外翻后所釋放的微粒因子可促進血管內皮活化并導致細胞損傷或凋亡，對改善患者血管內皮細胞功能有重要作用。此外，若直徑>1 μm 的微粒過表達則可活化源細胞表面抗原并增強細胞的生物學活性，可通過調節細胞功能而參與炎癥反應發生［19］。磷脂酰絲氨酸軟膠囊可通過影響磷脂酰絲氨酸外翻而促進大腦乙酰膽堿合成，對增強腦組織代謝并抑制不良激素釋放均有積極作用［20］。本研究中，聯合組治療后β-TG、CD62P、CD63 均低于對照組（均P<0.05），這提示磷脂酰絲氨酸軟膠囊在抑制患者腦部血液循環中的血小板活性方面也有一定優勢。既往研究指出，磷脂酰絲氨酸一般分布于細胞膜內側，只有在細胞活化或發生損傷、凋亡時可外翻至細胞膜表面，通過服用磷脂酰絲氨酸軟膠囊促使磷脂酰絲氨酸與多種維生素K 依賴性凝血因子相結合并抑制血小板活性［21-22］。抑制血小板活性可下調腦部血液中凝血因子表達，本研究中，聯合組治療后D-D、FVⅡ、FVⅦ指標均低于對照組（均P<0.05）。有研究表明，暴露的磷脂酰絲氨酸為凝血通路中的重要信號分子，與跨膜蛋白16F 相關鈣離子活化后可促使磷脂酰絲氨酸外翻，當磷脂酰絲氨酸分布于血管損傷周圍的血小板中后，即可產生顯著止血效果，促進凝血反應發生，且可有效預防血栓形成［23-24］。本研究中，聯合組治療3 d、7 d、14 d 后的NIHSS評分均低于對照組（均P<0.05）。

綜上所述，磷脂酰絲氨酸軟膠囊輔助EVT 可緩解血管內皮損傷并抑制血小板活性，對改善患者凝血功能并促進神經功能康復均有積極作用。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻聲明田萌：采集數據、分析/解釋數據，起草文章，統計分析，指導；馮濤：統計分析，指導；莊衛生：支持性貢獻