甲苯磺酸瑞馬唑侖在顱內栓塞介入取栓術中的應用

胡洪憑 張月霄 張洪凱 王景偉 楊嘉甫

聊城市第三人民醫院麻醉科，聊城 252000

良好的鎮靜、鎮痛效果是保證顱內血管栓塞介入取栓術療效的基礎因素。目前，臨床上常用的苯二氮卓類藥物或異丙酚等鎮靜藥物，因其半衰期長等缺點限制了其應用［1-2］，故探索高效安全的新型鎮痛藥物在顱內血管栓塞介入取栓術麻醉中具有重要意義。甲苯磺酸瑞馬唑侖為新型水溶性超短效苯二氮?類鎮靜藥物，具有代謝快及呼吸抑制輕微等優點，廣泛應用于門診消化內鏡及支氣管鏡檢查手術麻醉［3-4］。研究發現甲苯磺酸瑞馬唑侖體內代謝快，蘇醒時間及安全性高于傳統的咪達唑侖及丙泊酚藥物［5-6］。本研究旨在探討甲苯磺酸瑞馬唑侖在顱內血管栓塞患者介入取栓術麻醉中的療效、安全性，現報道如下。

資料與方法

1.一般資料

選取2021 年10 月至2023 年3 月聊城市第三人民醫院收治的顱內血管栓塞行介入取栓術患者進行隨機對照試驗。⑴納入標準：經癥狀體征及影像學檢查確診為顱內血管栓塞疾病，首次起病，既往無相關疾病及治療史；美國麻醉醫師協會（ASA）分級為I～Ⅲ級，無麻醉相關禁忌證（包括甲苯磺酸瑞馬唑侖、地佐辛等藥物過敏等）；術前患者無嚴重意識障礙及認知障礙，可配合本研究；患者及家屬知情并同意本研究，簽署知情同意書。⑵排除標準：長期服用鎮痛、鎮靜及精神藥物等；合并抑郁癥等精神疾病、嚴重代謝及內分泌疾病；妊娠期及哺乳期女性；困難氣道等氣管內插管禁忌；飽胃及繼發消化道出血等可能增加反流誤吸風險者。采用隨機數字表法分為甲苯磺酸瑞馬唑侖聯合地佐辛組（R+D 組）與丙泊酚聯合地佐辛組（P+D 組），R+D 組和P+D 組研究對象一般臨床資料見表1，在性別、年齡、體質量指數、ASA 分級、病因、糖尿病史及高血壓病史方面具有可比性，差異均無統計學意義（均P>0.05）。

表1 兩組顱內血管栓塞行介入取栓術患者的臨床資料比較

本研究經聊城市第三人民醫院倫理委員會審核批準（倫理審批號2021023）。

2.麻醉方法

兩組患者入室后常規開放血管通路、心電監護、靜脈補液及腦電雙頻指數監測，面罩吸氧。R+D 組密閉面罩去氮給氧5 min，給予甲苯磺酸瑞馬唑侖（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20190034，規格36 mg/支）0.15 mg/kg；P+D 組麻醉誘導時給予丙泊酚（北京費森尤斯卡比醫藥有限公司，國藥準字HJ20170306，規格0.2 g/20 ml）1.5 mg/kg。依次靜脈注射地佐辛（揚子江藥業集團有限公司，國藥準字H20080329，規格5 mg/ml）0.5 μg/kg、羅庫溴銨（廣東星昊藥業有限公司，國藥準字H20213778，規格50 mg/5 ml）0.6 mg/kg、地塞米松（辰欣藥業股份有限公司，國藥準字H37021969，規格5 mg/1 ml）10 mg。氣管插管成功后R+D 組采用微量泵靜脈泵注甲苯磺酸瑞馬唑侖1 mg/（kg·h）、瑞芬太尼5 μg/（kg·h）維持，P+D組則靜脈泵注丙泊酚4 mg/（kg·h）、瑞芬太尼（宜昌人福藥業有限責任公司，國藥準字H20030197，規格1 mg）5 μg/（kg·h）維持。麻醉過程中根據心電監護及麻醉深度進行藥物調整。

3.血流動力學、生命征及改良警覺/鎮靜（MOAA/S）量表評分監測

R+D 組及P+D 組患者分別于入室后（T0）、麻醉誘導完成時（T1）、麻醉維持時（T2）、手術開始操作時（T3）、手術結束時（T4）及術畢蘇醒時（T5）行血流動力學（MAP）、生命征［心率（HR）及動脈血氧飽和度（SpO2）］監測，MOAA/S 評分參考趙曉詠等［7］研究中的評分方法。

4.觀測指標及方法

⑴療效：手術時間、蘇醒時間、ICU 入住時間、首次進食時間、下床活動時間等，不良反應包括低血壓、呼吸抑制、術中體動反應等。⑵炎癥因子、T淋巴細胞及顱腦損傷血清標志物檢測：空腹8 h后于次晨取肘靜脈血20 ml。其中，10 ml用于檢測T 淋巴結細胞（CD3+、CD4、CD8+），采用流式細胞儀檢測；10 ml 全血3 000 r/min 離心10 min 后（離心半徑為13.2 ㎝）取血清檢測炎癥因子的白細胞介素（IL）-6、腫瘤壞死因子（TNF）-α 及高敏C 反應蛋白（hs-CRP）、S100 鈣結合蛋白B（S100B）、髓磷脂堿性蛋白（MBP）及Tau蛋白，檢測方法為酶聯免疫吸附法。

5.統計學方法

采用Sigmaplot 12.0 軟件，符合正態分布的計量資料以（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數資料以例（%）表示，采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

1.療效及不良反應

R+D 組手術時間、蘇醒時間、ICU 入住時間、首次進食時間、下床活動時間、低血壓、呼吸抑制、術中體動反應等并發癥發生率均低于P+D組（均P<0.05），見表2、表3。

表2 兩組顱內血管栓塞行介入取栓術患者的療效比較（± s）

注：R+D組采用甲苯磺酸瑞馬唑侖聯合地佐辛麻醉，P+D組采用丙泊酚聯合地佐辛麻醉

組別R+D組P+D組t值P值下床活動時間（d）3.1±0.8 4.6±1.1 6.975<0.001例數40 40手術時間（min）67.8±9.2 81.4±10.6 6.128<0.001蘇醒時間（min）16.9±4.5 27.1±5.2 9.381<0.001 ICU入住時間（d）2.6±0.9 3.9±1.1 5.785<0.001首次進食時間（d）1.3±0.5 1.8±0.7 3.676<0.001

表3 兩組顱內血管栓塞行介入取栓術患者并發癥發生率比較[例（%）]

2.MAP、HR及SpO2比較

兩組患者T0 時MAP、HR 及SpO2比較差異均無統計學意義（均P>0.05）。R+D 組患者T1、T2、T3、T4、T5 時MAP、HR 及SpO2差異均無統計學意義（均P>0.05）。P+D 組患者T1、T2、T3、T4、T5時MAP、HR 及SpO2存在波動差異高于R+D組。見表4。

表4 兩組顱內血管栓塞行介入取栓術患者不同時間的MAP、HR及SpO2比較（± s）

表4 兩組顱內血管栓塞行介入取栓術患者不同時間的MAP、HR及SpO2比較（± s）

注：R+D 組采用甲苯磺酸瑞馬唑侖聯合地佐辛麻醉，P+D 組采用丙泊酚聯合地佐辛麻醉。T0 為入室時，T1 為麻醉誘導完成時，T2 為麻醉維持時，T3為手術開始操作時，T4為手術結束時，T5為術畢蘇醒時

T5 82.9±7.3 80.5±5.9 80.7±5.7 85.1±6.2 98.3±1.3 96.4±1.1檢測指標MAP（mmHg）HR（次/min）SpO2（%）組別R+D組P+D組R+D組P+D組R+D組P+D組例數40 40 40 40 40 40 T0 83.6±5.8 83.2±5.9 78.5±5.6 78.3±5.8 98.2±1.2 98.1±1.3 T1 83.2±6.1 78.7±6.1 80.4±6.1 84.1±5.7 98.1±1.1 96.2±1.1 T2 82.7±6.4 85.1±6.4 81.1±6.2 79.3±5.5 98.3±1.3 98.8±1.2 T3 83.1±5.9 80.3±5.8 80.9±5.8 86.1±6.4 98.5±1.2 95.6±1.1 T4 82.5±6.6 88.7±6.2 81.3±6.4 79.2±5.7 98.4±1.1 98.1±0.9

3.炎癥因子及T淋巴細胞比較

兩組患者治療前hs-CRP、TNF-α、IL-6、CD3+、CD4+及CD8+比較，差異均無統計學意義（均P>0.05）。兩組患者治療后hs-CRP、TNF-α、IL-6、CD3+、CD4+及CD8+均高于治療前（均P<0.05）。R+D 組治療后hs-CRP、TNF-α、IL-6 均低于P+D 組，CD3+、CD4+及CD8+高于P+D 組，差異均有統計學意義（均P<0.05）。見表5。

表5 兩組顱內血管栓塞行介入取栓術患者治療前后炎癥因子及T淋巴細胞比較（± s）

表5 兩組顱內血管栓塞行介入取栓術患者治療前后炎癥因子及T淋巴細胞比較（± s）

注：R+D 組采用甲苯磺酸瑞馬唑侖聯合地佐辛麻醉，P+D 組采用丙泊酚聯合地佐辛麻醉。治療后R+D組和P+D組比較，aP<0.05

治療后4.1±0.7a 8.2±1.1 10.3±2.1a 16.7±3.1 8.5±1.2a 11.4±1.5 59.7±3.2a 56.1±2.8 29.5±1.9a 27.3±1.8 17.2±1.5a 15.4±1.4檢測指標hs-CRP（mg/L）TNF-α（pg/L）IL-6（pg/L）CD3+（%）CD4+（%）CD8+（%）組別R+D組P+D組R+D組P+D組R+D組P+D組R+D組P+D組R+D組P+D組R+D組P+D組例數40 40 40 40 40 40 40 40 40 40 40 40治療前0.9±0.3 0.8±0.4 5.4±0.8 5.3±0.8 3.9±1.1 3.8±1.2 54.4±2.7 54.2±2.9 25.1±1.7 25.3±1.9 13.7±1.2 13.5±1.4

4.顱腦損傷血清標志物比較

兩組患者治療前S100B、MBP 及Tau 蛋白比較，差異均無統計學意義（均P>0.05）；治療后兩組患者S100B、MBP 均低于治療前，Tau蛋白高于治療前（均P<0.05）；治療后，R+D組患者S100B、MBP 低于P+D 組，Tau 蛋白高于P+D 組（均P<0.05）。見表6。

表6 兩組顱內血管栓塞行介入取栓術患者治療前后S100B、MBP及Tau蛋白比較（± s）

表6 兩組顱內血管栓塞行介入取栓術患者治療前后S100B、MBP及Tau蛋白比較（± s）

注：R+D 組采用甲苯磺酸瑞馬唑侖聯合地佐辛麻醉，P+D 組采用丙泊酚聯合地佐辛麻醉。治療后R+D組和P+D組比較，aP<0.05

治療后1.1±0.3a 1.6±0.5 3.7±0.8a 4.6±1.1 28.5±4.3a 24.3±3.9檢測指標S100B（ng/L）MBP（μg/L）Tau蛋白（μg/L）組別R+D組P+D組R+D組P+D組R+D組P+D組例數40 40 40 40 40 40治療前3.4±0.7 3.3±0.8 14.1±2.2 14.2±2.4 17.5±2.1 17.3±2.4

討 論

目前，臨床上廣泛用于麻醉鎮痛鎮靜的藥物包括咪達唑侖、氯胺酮、右美托咪定、依托咪酯及丙泊酚等，均具有不良反應發生率高、體內易蓄積及鎮痛鎮靜效果差等缺點［8-9］。甲苯磺酸瑞馬唑侖保留了咪達唑侖對循環呼吸功能抑制輕微的優點，具有麻醉鎮靜成功率高、體內代謝快而全身損傷小等優勢，越來越多的研究報道甲苯磺酸瑞馬唑侖的療效及安全性高于傳統的丙泊酚等藥物［6，10］。甲苯磺酸瑞馬唑侖主要作用于神經元突觸膜上的GABAA 受體，增強其活性，增加神經細胞膜的氯離子通道開放頻率，導致細胞內膜電位增加而引起神經細胞膜超極化，降低神經元興奮性并抑制神經元電活動，產生鎮靜及睡眠作用，應用于麻醉的誘導及維持［7］。目前，甲苯磺酸瑞馬唑侖主要應用于內鏡檢查、全身麻醉的誘導與維持、重癥患者鎮靜及區域麻醉患者的輔助鎮靜［11-12］。

有研究發現，甲苯磺酸瑞馬唑侖具有起效快、恢復快、無蓄積、不依賴肝腎功能及對呼吸循環抑制小等優點，可以被氟馬西尼拮抗等特點，具有更廣的臨床應用前景［13-14］。Pambianco 等［15］發現甲苯磺酸瑞馬唑侖在結腸鏡檢測麻醉中的鎮靜成功率高于咪達唑侖（92%比75%）。Rex 等［16］發現瑞馬唑侖、安慰劑和咪達唑侖分別有91.3%、1.7%和25.2%患者達到主要終點，使用瑞馬唑侖的患者芬太尼用量更少，療效高且低血壓發生率更低。本研究對顱內血管栓塞介入取栓術患者行甲苯磺酸瑞馬唑侖麻醉誘導及維持，發現手術時間、蘇醒時間、ICU 入住時間、首次進食時間、下床活動時間及低血壓、呼吸抑制、術中體動反應等并發癥發生率均低于傳統丙泊酚藥物，進一步研究發現麻醉誘導及維持過程中MAP、HR 及SpO2波動小，表明甲苯磺酸瑞馬唑侖在顱內血管栓塞行介入取栓術麻醉中的療效及安全性高于傳統的丙泊酚藥物。

顱腦血管栓塞患者存在免疫功能紊亂及系統性炎癥反應狀態，且與病情及預后密切相關，免疫調節抑制炎癥反應為顱腦血管栓塞疾病重要治療手段［17-18］。顱內血管栓塞后可導致神經細胞缺氧壞死及氧化應激反應加重，激活內皮細胞合成分泌內皮素、前列環素及炎癥因子，誘導白細胞及單核細胞遷移浸潤，正反饋產生炎癥因子、活性氧及血小板激活因子，刺激顱腦炎癥級聯反應加重顱腦損傷［19-20］。T淋巴細胞在顱腦血管栓塞性疾病的發病機制中具有重要作用，腦栓塞疾病初期表現為T 淋巴細胞總數降低，2 周后CD3+、CD4+及CD8+細胞數量恢復增加，為顱腦栓塞性疾病恢復的標志［21-22］。研究發現CD4+T 淋巴細胞與神經元損傷修復密切相關，CD4+T 細胞表面標志物陽性可用于判斷顱腦栓塞性疾病的預后［23-25］。本研究中，盡管兩組患者治療后hs-CRP、TNF-α、IL-6、CD3+、CD4+及CD8+均高于治療前（均P<0.05），但治療后R+D 組的hs-CRP、TNF-α、IL-6水平均低于P+D 組，CD3+、CD4+及CD8+均高于P+D 組，表明甲苯磺酸瑞馬唑侖在顱內血管栓塞行介入取栓術麻醉中可降低機體炎癥反應并促進T淋巴細胞恢復。

S100B 為酸性鈣結合蛋白，主要由顱腦星型膠質細胞和少突膠質細胞產生，顱腦損傷時S100B 水平升高，可反應顱腦星型膠質細胞和少突膠質細胞的損傷程度，與顱腦損傷病情及預后密切相關［26-28］。MBP 為中樞神經系統髓鞘的主要組成蛋白質，顱腦外傷時血腦屏障損傷使其釋放入血，導致MBP水平升高，為顱腦損傷嚴重程度的標志物，與美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）評分、格拉斯哥評分（GSC）呈正相關［29］。Tau 蛋白為微管相關蛋白，參與信號轉導、細胞增殖、神經可塑性和突觸活性等過程，為顱腦損傷后神經修復的標志［30-31］。本研究中，R+D 組患者治療后S100B、MBP 低于P+D 組，Tau 蛋白高于P+D 組，表明甲苯磺酸瑞馬唑侖在介入取栓術中對顱腦損傷標志物的改善優于傳統的丙泊酚藥物，可能與甲苯磺酸瑞馬唑侖麻醉效果佳及改善炎癥有關。

綜上所述，甲苯磺酸瑞馬唑侖在顱內血管栓塞行介入取栓術麻醉中具有鎮靜效果好及安全性高等優點，對患者炎癥反應及免疫功能刺激少，值得在臨床上推廣。值得注意的是，本研究為單中心研究，且樣本量較少，甲苯磺酸瑞馬唑侖在顱內血管栓塞行介入取栓術麻醉中的療效、安全性有待于進一步臨床試驗證實。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻聲明胡洪憑、楊嘉甫：醞釀和設計試驗，實施研究，采集數據，分析/解釋數據，起草文章，對文章的知識性內容作批評性審閱，統計分析，獲取研究經費，行政、技術或材料支持，指導；張月霄：實施研究，采集數據，分析/解釋數據，統計分析，獲取研究經費；張洪凱、王景偉：實施研究，采集數據