常見腸道非腫瘤性疾病的診斷思路及實踐

周煒洵

消化道是與體外相通的器官,受環(huán)境因素影響大,相對其他系統(tǒng),消化系統(tǒng)非腫瘤性疾病的發(fā)生更為常見。腸道總面積大,相比食管和胃,可發(fā)生更多種類的非腫瘤性疾病。雖然大多數(shù)非腫瘤性疾病在短時間內(nèi)不危及患者生命,但可能影響全身的營養(yǎng)狀況,顯著降低患者的生活質(zhì)量并干擾正常的生活,也需要臨床給予積極診斷和治療。隨著我國居民生活方式向工業(yè)化發(fā)達國家生活方式進行轉(zhuǎn)變,炎癥性腸病的發(fā)病率逐漸升高,也得到越來越多的臨床醫(yī)師的關(guān)注并進行積極診治。而對該類疾病臨床治療方案的制定需要病理診斷的支持,并需與其他非腫瘤性疾病的鑒別。因非腫瘤性疾病在病理表現(xiàn)上無特異性形態(tài)學(xué)表現(xiàn),時常令病理醫(yī)師無從下手。本文現(xiàn)整理常見腸道非腫瘤性疾病的病理表現(xiàn),總結(jié)在實踐中獲得的一些體會,期望為關(guān)注此組疾病的病理醫(yī)師建立一些診斷思路。

1 炎癥性腸病的典型病理表現(xiàn)

炎癥性腸病主要包括潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病,是一組免疫介導(dǎo)的炎性疾病。相比其他的炎癥性腸病,潰瘍性結(jié)腸炎的分布、形態(tài)較為鮮明,典型病例的病理形態(tài)具有較強的特點,表現(xiàn)為彌漫性的表淺炎癥。潰瘍性結(jié)腸炎一般均有直腸受累,從直腸起始,向近端結(jié)腸擴展,病變區(qū)連續(xù),大多數(shù)僅累及結(jié)直腸,少數(shù)重癥病例可累及小段末端回腸,稱倒灌性回腸炎。大體表現(xiàn)為病變區(qū)黏膜彌漫充血、腫脹、出血,廣泛淺潰瘍形成,呈顆粒狀外觀,散在殘存的黏膜島(假息肉),而非病變區(qū)則完全正常。腸壁無明顯增厚和狹窄,但病史較長者可出現(xiàn)腸管纖維化縮短。鏡下見潰瘍性結(jié)腸炎表現(xiàn)為彌漫而表淺的慢性活動性腸炎、隱窩結(jié)構(gòu)紊亂等慢性損傷,隱窩炎、隱窩膿腫多見,廣泛潰瘍,但限于黏膜及黏膜下層,肌層和漿膜無病變。

克羅恩病則為節(jié)段性病變,節(jié)段可多發(fā),可累及全消化道各個區(qū)域,最常見于回盲部和附近腸道。早期黏膜呈多灶微小的阿弗他潰瘍,病變進展形成典型的系膜側(cè)縱行潰瘍,易發(fā)生多發(fā)潰瘍。病變節(jié)段通常較長,腸壁增厚、腸腔狹窄,對應(yīng)系膜脂肪增生包繞腸管。鏡下見克羅恩病的典型表現(xiàn)為“全壁炎”,腸管全層均有炎細胞浸潤和慢性炎細胞聚集。黏膜慢性活動性腸炎不同區(qū)域炎癥輕重不一,可出現(xiàn)深潰瘍或裂隙狀潰瘍。黏膜下層可水腫增寬,多灶淋巴細胞聚集,病程長者纖維組織增生。肌層和漿膜均有慢性炎細胞浸潤,有時可有膿腫或瘺形成。黏膜下層及肌間、系膜均可出現(xiàn)神經(jīng)纖維增生,有時可形成瘤樣增生。較為特異的表現(xiàn)是出現(xiàn)非干酪性肉芽腫,肉芽腫較小,上皮樣細胞緊密聚集,境界清楚,無融合現(xiàn)象,無壞死。非干酪性肉芽腫有重要的支持意義,但需了解其他多種疾病均可以出現(xiàn)肉芽腫,并且需排除位于潰瘍腔面或破壞隱窩旁的異物肉芽腫。

典型病例的上述病理特點會比較鮮明,診斷不難。但因目前手術(shù)標(biāo)本多為治療后標(biāo)本,治療導(dǎo)致很多組織學(xué)表現(xiàn)不典型,因此診斷時需仔細對比病理表現(xiàn)和治療反應(yīng)等綜合因素。

2 炎癥性腸病的活檢病理診斷

隨著炎癥性腸病的治療目的由緩解癥狀逐漸轉(zhuǎn)化為控制疾病活動和延長緩解期,以及可以應(yīng)用的新藥不斷涌現(xiàn),炎癥性腸病的主要治療方式已從外科治療轉(zhuǎn)變?yōu)閮?nèi)科治療。這就導(dǎo)致在診斷和隨訪過程中獲得的病理標(biāo)本多為內(nèi)鏡下活檢標(biāo)本。因活檢標(biāo)本取材局限,僅獲得黏膜和少量黏膜下層組織,體積也較小,僅為取材點局部組織,給病理診斷帶來了巨大困難。

針對炎癥性腸病活檢標(biāo)本的診斷,首先需要了解基礎(chǔ)的病理表現(xiàn)。常見的腸黏膜炎癥性表現(xiàn)為活動性炎和慢性炎?；顒有匝字缚焖侔l(fā)生且易于消散的炎癥,即急性炎,形態(tài)表現(xiàn)為中性粒細胞浸潤。活動性炎較輕時中性粒細胞浸潤在固有膜中,嚴重時可浸潤至上皮,形成隱窩炎和隱窩膿腫(圖1),更為嚴重時出現(xiàn)糜爛和潰瘍。潰瘍?nèi)庋劭梢?組織學(xué)表現(xiàn)為黏膜破壞,出現(xiàn)肉芽組織。

圖1 活動性炎:中性粒細胞浸潤上皮形成隱窩炎(藍箭頭),并見隱窩膿腫(黑箭頭)

對慢性腸炎的診斷,除了淋巴細胞、漿細胞等慢性炎細胞的增多浸潤條件,還需有慢性損傷和組織再生的證據(jù)。慢性損傷的形態(tài)學(xué)表現(xiàn)為隱窩結(jié)構(gòu)的改變和紊亂,包括隱窩扭曲、分支、疏密不等、隱窩基底與黏膜肌層分離等(圖2)。隱窩基底與黏膜肌層分離,伴多量漿細胞浸潤的現(xiàn)象稱“基底漿細胞增多”,是炎癥性腸病特別是潰瘍性結(jié)腸炎較為常見的表現(xiàn)。除了隱窩結(jié)構(gòu)的紊亂,化生也是損傷后再生的表現(xiàn),提示慢性腸炎。腸道黏膜常見的化生有幽門腺化生和潘氏細胞化生。

在炎癥性腸病的活動期,病變區(qū)表現(xiàn)為慢性活動性腸炎,即同時存在活動性炎和慢性腸炎,既有中性粒細胞浸潤,又有隱窩結(jié)構(gòu)的紊亂或化生。而疾病處于緩解期或治療后,活動性炎可以快速消散,僅剩余慢性腸炎的表現(xiàn)持續(xù)較長時間。

慢性活動性腸炎見于多種炎癥性疾病,診斷時需結(jié)合炎癥性腸病的分布特點,需要臨床進行多點活檢。多點活檢指無論內(nèi)鏡下表現(xiàn)是否異常,均在末段回腸、升結(jié)腸、橫結(jié)腸、降結(jié)腸、乙狀結(jié)腸和直腸等各個腸段活檢取材。潰瘍性結(jié)腸炎的活檢特點為直腸為起始,向近段結(jié)腸連續(xù)性腸段均為慢性活動性腸炎,活動性炎和慢性損傷均較為劇烈,并且炎癥均勻一致,各點、各塊活檢非常相像,直至超出病變區(qū)呈現(xiàn)正常黏膜?？肆_恩病的表現(xiàn)為節(jié)段性病變,一般需要至少兩個連續(xù)的腸段出現(xiàn)慢性活動性腸炎,提示較長的節(jié)段性病變,可在任何腸段出現(xiàn),常見回盲部前后,也可以出現(xiàn)多個節(jié)段,節(jié)段間黏膜正常?；顧z組織內(nèi)的炎癥常常輕重不一,甚至可以同時出現(xiàn)潰瘍和相對正常的黏膜。非干酪性肉芽腫對克羅恩病的診斷具有重要的支持意義,但需鑒別結(jié)核等特殊感染。

除了掌握基礎(chǔ)的形態(tài)學(xué)表現(xiàn)、聯(lián)系多點活檢病理推測疾病分布,還需密切結(jié)合臨床情況。通常需要了解患者年齡、基礎(chǔ)疾病、起病情況和臨床癥狀,以及活檢前的干預(yù)和用藥情況。炎癥性疾病的病理表現(xiàn),僅展示活檢當(dāng)時的黏膜狀態(tài),會隨著病情的變化和臨床干預(yù)而變化,診斷時需考慮臨床干預(yù)后的影響和變化。這與腫瘤性病變的病理診斷有巨大的不同,是必需建立的思路。此外應(yīng)了解炎癥性疾病的病理診斷多為傾向性診斷,完全確診需要有治療反應(yīng)作為證實。隨著治療效果而調(diào)整診斷,其實也是臨床常見的情況。

3 常見其他腸道非腫瘤性疾病的典型病理表現(xiàn)

非腫瘤性疾病病理表現(xiàn)無特異性,多種疾病均有交叉重疊的病理表現(xiàn),任何一個病理改變都不單一指向一種疾病。因此炎癥性腸病的診斷建立必然同時伴隨鑒別診斷的過程。若想清晰地進行鑒別診斷,首先需要了解常見其他非腫瘤性疾病的典型表現(xiàn)。

感染性疾病是消化道最常見的非腫瘤性疾病,并且治療原則為抗感染,與炎癥性腸病的治療原則相悖。因此在開始進行炎癥性腸病的免疫抑制治療之前,應(yīng)充分排除感染性疾病。消化道最常見的感染為非特異性細菌感染,表現(xiàn)為急性腹瀉和發(fā)熱,病程多為急性過程,多數(shù)呈自限性。因此非特異性細菌感染表現(xiàn)為明顯的活動性炎,但無慢性損傷的證據(jù)。結(jié)核桿菌導(dǎo)致的腸結(jié)核,也好發(fā)于回盲部,為慢性炎癥,因此潰瘍、腸壁炎癥和慢性損傷的表現(xiàn)均可出現(xiàn),與克羅恩病鑒別困難。典型的結(jié)核潰瘍?yōu)闄M向潰瘍,病變污穢,鏡下出現(xiàn)干酪樣壞死性肉芽腫可輔助鑒別。如能通過抗酸染色找到病原體則可確診,但陽性率較低。不典型病例的鑒別較為困難,有時需要通過試驗性治療來輔助診斷。阿米巴腸炎較為少見,但偶爾也可以遇到,且與炎癥性腸病臨床表現(xiàn)相似。阿米巴腸炎常累及盲腸和升結(jié)腸,表現(xiàn)為多發(fā)潰瘍,活檢時在滲出物中查見阿米巴滋養(yǎng)體則可確診。巨細胞病毒(CMV)和EB病毒(EBV)為常見的機會性感染病原體,單純誘發(fā)腸炎少見。但因炎癥性腸病患者腸黏膜屏障破壞或機體免疫功能受到抑制,易合并兩者的感染。CMV腸炎表現(xiàn)為潰瘍,鏡下見體積大的紅紫色CMV包涵體及結(jié)合免疫組化證實可確診。EBV腸炎無特異性形態(tài),積極檢測EBER原位雜交對臨床有支持作用。

慢性缺血性疾病常存在缺血與再通不斷交替,局部呈現(xiàn)慢性損傷和炎癥,可僅表現(xiàn)為潰瘍,與炎癥性腸病鑒別困難。其中最難以鑒別的是腸白塞氏病。白塞氏病為系統(tǒng)性血管炎,可累及大、中、小各種血管,臨床實驗室檢查也無特異性指標(biāo)。累及消化道的腸白塞氏病常位于回盲部,典型表現(xiàn)為單個深大潰瘍,易穿透肌壁致局部膿腫。腸白塞氏病的潰瘍境界非常清晰局限,潰瘍周腸壁無明顯炎癥,可輔助與克羅恩病的鑒別。此外更常見的心血管疾病為基礎(chǔ)的缺血,多見于老年人,左側(cè)結(jié)腸多見,表現(xiàn)為橫向或不規(guī)則潰瘍。全身的心血管疾病背景有助于支持缺血,幫助鑒別。

藥物損傷表現(xiàn)多樣,不同的藥物使用會導(dǎo)致不同的表現(xiàn)。較為常見的有非甾體抗炎藥(NSAIDs)的腸道損傷,常見為多灶的活動性炎和小潰瘍,比較特殊的為長期用藥后形成的“隔膜病”,腸黏膜出現(xiàn)多個隆起的增生纖維組織隔膜,部分堵塞管腔。在我國,中藥應(yīng)用較為廣泛,可導(dǎo)致腸道損傷,出現(xiàn)潰瘍等形態(tài),長期用藥可見黏膜內(nèi)玻璃樣變,有時見類似于膠原性腸病的膠原沉積。近年來抗腫瘤的免疫檢查點抑制劑的廣泛應(yīng)用,也帶來了相應(yīng)的損傷,在腸道常見活動性炎,有時可見凋亡小體。除此之外,一些藥物可導(dǎo)致慢性腸炎、自身免疫性腸病等多種表現(xiàn),臨床的用藥史和疾病的發(fā)作關(guān)系是重要的診斷依據(jù)。

4 非腫瘤性疾病的鑒別診斷

炎癥性腸病的治療以免疫抑制治療為主,而感染性疾病需要進行抗感染治療,血栓等導(dǎo)致的缺血需給予溶栓、抗凝治療,藥物損傷發(fā)生時需及時停藥,腫瘤性病變需要進行化療等抗腫瘤治療,這些治療方案有所不同,有些甚至相悖,因此炎癥性腸病的診斷無時無刻不伴隨鑒別診斷。建立診斷時需要對標(biāo)本全面觀察,將擬建立的診斷與病理表現(xiàn)、臨床表現(xiàn)比對,分析是否能夠合理解釋各種表現(xiàn)。如有難以解釋的明顯差異,不可隨意忽略,需進一步尋找真相。

具體的鑒別診斷復(fù)雜多樣,如回顧1例29歲女性患者,以腹痛、腹瀉為主要表現(xiàn),因腸道穿孔在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行回盲部手術(shù)。手術(shù)標(biāo)本可見回盲部潰瘍,潰瘍深在,穿透肌層并導(dǎo)致穿孔(圖3)。潰瘍周圍可見腸壁全層的炎細胞浸潤,包括在黏膜下層和漿膜層的多灶淋巴細胞聚集。炎癥區(qū)在潰瘍周圍,長約1 cm,潰瘍近旁的黏膜見慢性活動性腸炎(圖4),但在潰瘍3～4 mm外慢性損傷不明顯(圖5)。非潰瘍處肌壁有慢性炎細胞浸潤,但層次清楚,未見神經(jīng)纖維明顯增生。腸系膜部分血管管腔狹窄閉塞。

圖3 潰瘍深在,穿透肌層。潰瘍旁腸壁炎細胞浸潤,黏膜下層和漿膜層多灶淋巴細胞聚集(箭頭)

此例可觀察到深在潰瘍,腸壁穿孔,腸壁全層炎,也有黏膜的慢性活動性腸炎,這些形態(tài)均支持克羅恩病。但仔細觀察病變比較局限,黏膜和腸壁全層炎均局限在潰瘍附近,特別是黏膜慢性損傷過于局限。此外經(jīng)仔細觀察,系膜血管均為小靜脈的血管壁增厚、纖維肌增生、管腔狹窄,而伴行動脈形態(tài)正常(圖6)。雖然克羅恩病也可以導(dǎo)致血管改變,但多為小動脈的管壁增厚,且分布、程度不一,與本例不符。較為局限的病變和鮮明的小靜脈異常,提示診斷為原發(fā)性腸系膜靜脈肌內(nèi)膜增生,為一種病因不清的血管病變,僅累及腸系膜靜脈而伴行動脈形態(tài)正常[1],手術(shù)后多數(shù)患者預(yù)后良好[2]。

腸道非腫瘤性疾病的病理表現(xiàn)無特異性,且目前活檢多為小標(biāo)本,診斷困難。但如果能掌握常見疾病的基礎(chǔ)和典型病理表現(xiàn),結(jié)合臨床資料全面思考,是可以有明確的診斷并為臨床提供巨大的支持。在這個過程中,需要積極與臨床醫(yī)師溝通、配合,但也需要堅守病理的證據(jù),不能盲從。當(dāng)診斷不能確定時,寧可不給結(jié)論,也不能盲目做出診斷,以避免誤導(dǎo)臨床治療。堅持多學(xué)科團隊密切協(xié)作,隨疾病的發(fā)展變化及時調(diào)整,終會找到適合患者的診療方案。