幽門腺腺瘤16例臨床病理學觀察

周 賓,岳 冰,徐 瑞,陳光勇

幽門腺腺瘤(pyloric gland adenoma, PGA)是一種向胃幽門腺分化的少見腫瘤,占胃息肉的2.7%[1]。1976年Elster首次報道PGA,當時PGA被誤認為是黏液腺體的腺瘤樣增生[2]。PGA主要發(fā)生于胃、膽囊、十二指腸,也可發(fā)生于食管、直腸、胰腺、子宮頸[3]。本研究回顧性分析16例PGA的臨床病理特征,探討其組織學發(fā)生,以提高臨床與病理醫(yī)師對該腫瘤的認識水平,避免漏診、誤診。

1 材料與方法

1.1 臨床資料收集2018年11月～2022年11月北京友誼醫(yī)院病理科診斷的16例PGA,所有病例均經(jīng)兩位高年資醫(yī)師參考WHO(2019)消化系統(tǒng)腫瘤分類進行診斷,并收集其臨床資料。

1.2 方法標本均經(jīng)10%中性福爾馬林固定,常規(guī)石蠟包埋,切片,HE染色,鏡下觀察。免疫組化染色采用EnVision兩步法。所用一抗包括:PepsinogenⅠ(7G3,1 ∶4 000)、p53(DO-7,即用型)、MUC6(MRQ-20,1 ∶200)、MUC5AC(45M1,1 ∶200)、CgA(MX018,1 ∶100)、Syn(MX038,1 ∶100)、CD56(MX039,1 ∶200)、Ki67(MXROO2,1 ∶200)、CDX-2(EPR2764Y,1 ∶100)、MUC2(M53,1 ∶100)、β-catenin(MX043,1 ∶200)和CD10(MX002,1 ∶200),除PepsinogenⅠ購自Abcam公司,p53購自Ventana公司,其余抗體均購自福州邁新公司。所有抗體均設(shè)陽性對照,陽性信號按說明書標準判讀。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征16例PGA中,男性7例,女性9例。平均年齡58歲(范圍26～81歲)。平均最大徑1.3 cm(范圍0.2～4.0 cm)(表1)。腫瘤位于胃6例(胃體3例,胃底3例),十二指腸球部3例,膽囊7例。6例胃PGA中背景黏膜為自身免疫性萎縮性胃炎2例、幽門螺桿菌感染性胃炎1例、膽汁反流性胃炎1例、非萎縮性胃炎2例。3例十二指腸PGA中1例周圍黏膜可見胃黏膜易位。6例胃PGA中1例為家族性腺瘤性息肉病。9例胃和十二指腸PGA均表現(xiàn)為內(nèi)鏡下亞蒂息肉(圖1)。6例胃PGA均通過活檢確診,隨后2例行內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(ESD),2例行內(nèi)鏡黏膜切除術(shù)(EMR),1例行近端胃切除,1例失訪。3例十二指腸PGA均未取活檢,1例行ESD切除,2例行EMR切除。7例膽囊PGA中5例因膽囊息肉切除,2例腫瘤較小(0.2 cm),在因膽囊結(jié)石切除膽囊時偶然被發(fā)現(xiàn)。

表1 16例幽門腺腺瘤的臨床病理特征

圖1 內(nèi)鏡下幽門腺腺瘤表現(xiàn)為亞蒂息肉

2.2 病理特征根據(jù)WHO(2019)消化系統(tǒng)腫瘤分類,低級別PGA 7例,鏡下見幽門腺樣腺管緊密排列,內(nèi)襯單層立方至低柱狀細胞,核圓形、卵圓形,位于基底側(cè),核仁不明顯,胞質(zhì)透明或嗜酸性,呈毛玻璃樣外觀,細胞缺乏黏液帽(圖2);高級別PGA 1例,鏡下見腺體結(jié)構(gòu)紊亂、細胞核擁擠、核極向消失(圖3);其余8例混合低級別和高級別成分。5例中發(fā)現(xiàn)鱗狀桑葚樣化生[胃(2/6)、十二指腸(0/3)、膽囊(3/7)]。大部分PGA(14/16)表面被覆MUC6陰性柱狀上皮。其余可見的伴隨現(xiàn)象是腺管擴張、血管擴張、充血、出血、間質(zhì)水腫及炎細胞浸潤。

圖2 低級別:幽門腺樣腺管緊密排列,腺管內(nèi)襯單層立方至低柱狀細胞,核圓形、卵圓形,位于基底側(cè),核仁不明顯,胞質(zhì)透明或嗜酸性,呈毛玻璃樣外觀

2.3 免疫表型16例MUC6均陽性(圖4A、B)。其中8例MUC5AC陽性(圖5A),8例MUC5AC陰性(圖5B)。β-catenin(圖6A)在鱗狀桑葚樣小體內(nèi)呈核陽性,在部分高級別區(qū)域呈核陽性,其他區(qū)域呈膜陽性(圖6B)。4例PepsinogenⅠ呈灶狀陽性(圖7A),12例陰性(圖7B)。16例CgA和Syn均呈點狀陽性。CDX-2在鱗狀桑葚樣小體內(nèi)呈局部陽性。CD10在鱗狀桑葚樣小體內(nèi)呈陽性。p53和Ki67主要表達于PGA表面,野生型p53表達增高區(qū)主要在MUC5AC陽性區(qū)域,同樣區(qū)域Ki67增殖指數(shù)也增高。所有病例中MUC2均陰性。

2.4 隨訪16例PGA中3例失訪,其余13例隨訪時間13～51個月,均未發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。

3 討論

PGA是一種向胃幽門腺分化的少見腫瘤,占胃息肉的2.7%[1]。1976年Elster首次報道PGA,但當時其被誤認為黏液腺體的腺瘤樣增生[2]。

3.1 臨床特征PGA好發(fā)于老年女性,發(fā)病年齡20～91歲[4]。文獻報道的男女比例略有不同[1,4]。PGA主要發(fā)生于胃、膽囊、十二指腸,也可發(fā)生于Barrett食管、直腸、主胰管、膽囊管、子宮頸[3]。PGA的背景黏膜可以是自身免疫性胃炎、幽門螺桿菌感染性胃炎、化學性胃炎、腸化和正常黏膜[1, 4-5],但文獻報道略有不同。PGA可以伴發(fā)家族性腺瘤性息肉病、林奇綜合征或青少年息肉綜合征[6-8],本組也有1例患者伴發(fā)家族性腺瘤性息肉病。PGA還可伴發(fā)小凹上皮型腺瘤(現(xiàn)稱為幽門腺黏膜型腺瘤)[9]。在白光模型胃鏡下,大多數(shù)PGA病變表現(xiàn)為息肉樣、結(jié)節(jié)狀突起或黏膜不均勻、扁平隆起,潰瘍或黏膜下的隆起[4, 10-11],本組9例胃和十二指腸病變均表現(xiàn)為亞蒂息肉。6例胃PGA均通過活檢證實后行ESD、EMR或部分胃切除術(shù),說明PGA可以通過內(nèi)鏡早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷和早期治療。

3.2 病理特征幽門腺來源的病變包括幽門腺化生、幽門腺增生、低級別PGA、高級別PGA、幽門腺腺癌。對于PGA許多學者提出了多種不同的組織學分級和分類系統(tǒng)。WHO(2019)消化系統(tǒng)腫瘤分級系統(tǒng)中定義低級別PGA表現(xiàn)為幽門腺樣腺管緊密排列,內(nèi)襯單層立方至低柱狀細胞,核圓形、卵圓形,位于基底側(cè),核仁不明顯,胞質(zhì)透明或嗜酸性,呈毛玻璃樣外觀,細胞缺乏黏液帽。高級別PGA表現(xiàn)為結(jié)構(gòu)紊亂、核擁擠、核極向消失。Chen等[5]采用的是3級分類,無異型增生、低級別異型增生、高級別異型增生。Vieth等[1]和Choi等[4]采用的是腺瘤和高分化腺癌2級分類。各個國家采用的診斷標準和命名有差異因而造成所用分類標準不同。本研究采用的是WHO(2019)消化系統(tǒng)腫瘤分類,16例PGA中,低級別7例(直徑0.2～0.9 cm),低級別合并高級別8例(直徑1.2～4.0 cm),高級別1例(直徑1.0 cm),腫瘤異型增生級別與大小關(guān)系密切。鱗狀桑葚樣化生在PGA中可見,Wani等[12]報道膽囊PGA的發(fā)病率為23%,而胃PGA的鱗狀桑葚樣化生尚未見報道,本組6例胃PGA中2例可見該特征。根據(jù)免疫表型特點,可將PGA分為3種類型[4,13]：(1)混合型:表達MUC6和MUC5AC,但MUC6的表達更廣泛,深部腺體MUC6的陽性率一般為20%～90%;(2)純幽門型:MUC6廣泛表達,MUC5AC僅在表面小凹上皮中表達;(3)小凹優(yōu)勢型:MUC5AC呈彌漫表達,MUC6在深部腺體的陽性率<10%。根據(jù)此標準,本組16例中混合型9例(胃5例,十二指腸3例,膽囊1例),純幽門型7例(胃1例,膽囊6例),未發(fā)現(xiàn)小凹優(yōu)勢型,小凹優(yōu)勢型僅表達MUC5AC,與小凹型腺瘤的免疫表型一致,但兩者形態(tài)學差異明顯,可以通過形態(tài)學鑒別。PepsinogenⅠ由胃底的主細胞和頸黏液細胞分泌,本組有4例呈局灶表達,其中3例為胃PGA,1例為膽囊PGA,PGA表型類似于黏液頸細胞而非幽門腺[14]。有文獻報道PGA還可伴發(fā)小凹上皮型腺瘤[9],故作者推測部分PGA來源于頸黏液細胞。十二指腸未發(fā)現(xiàn)PepsinogenⅠ表達,十二指腸腺與幽門腺的形態(tài)和免疫組化類似,Kushima等[15]報道緊鄰PGA可見胃黏膜異位,胃黏膜異位在十二指腸、膽囊、直腸中均有報道[16-18],這些部位也均有PGA的報道,本組3例十二指腸PGA中1例周圍亦見胃黏膜異位,十二指腸PGA的發(fā)生可能為胃黏膜易位,也有可能是來源于幽門腺或幽門腺化生,這有待進一步研究。鱗狀桑葚樣化生特征性地表現(xiàn)出β-catenin核過表達,Ki67低增殖指數(shù)(<1%),CD10呈細胞質(zhì)過表達[19],這與本組研究結(jié)果一致。Ki67陽性的增殖細胞主要位于腫瘤表面[10],p53在腺瘤表面有表達[20],本組病例與之一致。Kushima等[20]認為p53表達與小凹上皮型腺瘤有關(guān)。Vieth等[21]的研究結(jié)果顯示PGA伴或不伴腺癌中p53和Ki67的表達存在明顯差異。本組發(fā)現(xiàn)PGA中神經(jīng)內(nèi)分泌標志CgA、Syn呈點狀表達,但有何意義還有待進一步研究。通過分析本組病例,發(fā)現(xiàn)膽囊、胃和十二指腸PGA在鱗狀桑葚樣化生、免疫表型及胃底腺分化方面均不能徹底分開,這與He等[22]得出的結(jié)論不同,發(fā)生在膽囊和胃的幽門腺腺瘤是否為不同的腫瘤仍需積累更多病例進一步研究。作者認為PGA的組織學發(fā)生可能為幽門腺、幽門腺化生、胃黏膜異位或頸黏液上皮來源。

3.3 分子學特征目前有關(guān)PGA的分子研究較少,Setia等[23]通過二代測序技術(shù)發(fā)現(xiàn)低級別異形增生的PGA均存在APC、KRAS和GNAS基因突變,高級別異形增生/腺癌中存在APC、CTNNB1、KRAS、GNAS、TP53、CDKN2A、PIK3CA和EPHA5多個基因突變,但APC、KRAS和GNAS基因突變比例降低,且高級別中腫瘤突變負荷更高。He等[22]認為膽囊PGA中KRAS和GNAS基因突變與胃和十二指腸PGA相比較少,可能因膽囊PGA不易早期發(fā)現(xiàn),高級別占比較高所致,兩者是否為不同的腫瘤還需要積累更多病例研究來證實。Kushima等[14]采用PGA的比較基因組雜交分析顯示了胃腺癌中常見的染色體異常,如17pq和20q的獲得,以及4q、5q和6q的缺失。與低級別異形增生的PGA相比,高級別異形增生/腺癌有更多的染色體獲得和缺失[23]。

3.4 預(yù)后早在1986年和1987年,Franz Borchard先后兩次在德國舉辦的國際病理學會幻燈片研討會上展示1例PGA進展為中分化腺癌病例[24]。在有隨訪的報道中,Chen等[5]隨訪的7例中3例發(fā)展為浸潤性癌,3例發(fā)展為浸潤性癌后分別隨訪2個月、10個月和10年,均存活。Choi等[4]隨訪的44例患者,平均隨訪時間為28個月(范圍1～84個月),4例(9.1%)(包括2例高級別和2例低級別)在3年內(nèi)局部復(fù)發(fā),其余40例在平均隨訪28個月內(nèi)無復(fù)發(fā)。Schaefer等[25]也報道了1例PGA惡性轉(zhuǎn)化病例。Khor等[26]的報道中還出現(xiàn)了淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。Miller等[27]報道的病例中17.9%伴有黏膜內(nèi)癌或浸潤性腺癌,且3例發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。以上證據(jù)均說明PGA有轉(zhuǎn)變?yōu)榘┑目赡?臨床和病理醫(yī)師需提高警惕,診斷后應(yīng)行手術(shù)切除。本組有13例獲得隨訪信息,且均為完整切除病變,隨訪后均未見復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移,作者也認為局部內(nèi)窺鏡切除是一種合適的治療策略。

綜上所述,雖然PGA的發(fā)生率不低,但報道的病例數(shù)并不多,因其有轉(zhuǎn)變?yōu)榘┑臐撃?需要病理醫(yī)師和內(nèi)鏡醫(yī)師提高認識水平,臨床醫(yī)師要注意其診斷和治療。PGA具有特殊的組織學和免疫表型特征,內(nèi)鏡下也有特殊的表現(xiàn),加強病理醫(yī)師與內(nèi)鏡醫(yī)師的溝通,使早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期治療成為可能。