依洛尤單抗在經皮冠狀動脈介入治療患者中的療效與安全性分析

孫溆棋,李 遠,周海輝

0 引言

急性冠狀動脈綜合征(Acute coronary syndrome,ACS)患者在經皮冠狀動脈介入治療(Percutaneous coronary intervention,PCI)后,短期心血管不良事件的發生率仍然很高。降低低密度脂蛋白膽固醇(Low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)可降低心血管不良預后的發生率[1]。目前,他汀類藥物是降脂治療的基石,但由于各種原因,許多患者需要額外降脂治療,治療藥物通常包括前蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白酶/Kexin9型(Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9,PCSK9)抑制劑等[2-5]。

目前,中國國內上市的PCSK9抑制劑有依洛尤單抗和阿利西尤單抗注射液。研究顯示,兩者可將LDL-C降低50%～60%[6]。2021年12月,PCSK9抑制劑進入中國國家醫保目錄,經過集中采購后,藥品價格降幅達到70%以上,預計受益人群數量將大幅增加。近期研究顯示,超高危ASCVD患者早期使用PCSK9抑制劑,可更顯著降低動脈粥樣硬化性心血管疾病(Atherosclerotic cardiovascular disease,ASCVD)的風險,且長時間使用具有良好的安全性[7]。雖然臨床試驗中有大量的研究驗證了PCSK9抑制劑的有效性和安全性,但目前國內基于PCSK9抑制劑的研究大多限于穩定的冠狀動脈粥樣硬化患者,對于PCI術后ASCVD超高危人群臨床應用PCSK9抑制劑的真實世界的數據還較少。因此,本研究旨在評估PCI術后患者應用依洛尤單抗的有效性和安全性,為臨床合理用藥提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象 根據納入和排除標準,回顧性抽取2022年1月1日-6月1日在南京鼓樓醫院心血管內科行PCI術后超高危ASCVD患者,共178例。納入標準:①18～80歲;②已明確診斷為急性冠狀動脈綜合征[8]并接受PCI治療;③患者PCI治療前未接受相關治療;④患者服用中等強度他汀類藥物(阿托伐他汀20 mg/d或瑞舒伐他汀10 mg/d);⑤患者ASCVD危險分層為超高危,其定義依據《中國血脂管理(2023年)》[9]的標準;⑥患者于我院心血管內科連續治療,并且醫院信息系統(Hospital Information System,HIS)保有治療記錄時長6個月以上。排除標準:①妊娠、哺乳期女性;②系統內缺乏納入患者相關信息(例如年齡、性別、處方信息),患者治療期間未在我院檢測血液指標,如AST、ALT、尿酸、eGFR和空腹血糖等;③活動性肝病患者;④腎功能不全患者;⑤患者合并惡性腫瘤,預期壽命少于6個月;⑥研究期間患者的治療方案發生調整;⑦服用阿托伐他汀、瑞舒伐他汀及依洛尤單抗之外的降脂藥的患者。依據患者降脂方案的不同,將其分為對照組(中等強度他汀類藥物組)和觀察組(依洛尤單抗聯用中等強度他汀類藥物組)。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 對照組應用中等強度他汀類藥物,觀察組以中等強度他汀類藥物為基礎,同時聯合依洛尤單抗。中等強度他汀類藥物的方案:阿托伐他汀(樂普制藥科普有限公司生產,國藥準字:202209212B)20 mg/d或瑞舒伐他汀(南京正大天晴制藥有限公司,國藥準字:A220901)10 mg/d,依洛尤單抗(美國Amgen生產,生產批號:1145107)每次140 mg皮下注射,每2周1次。醫務人員對所有PCI術后患者進行相同的健康生活方式教育。

1.2.2 觀察指標和隨訪 患者入院后即刻監測血常規、肝腎功能、總膽固醇、甘油三酯、LDL-C、HDL-C、高敏肌鈣蛋白、B型鈉尿肽、肌酸激酶同工酶(CK-MB)等指標。在患者出院后第1、3、6個月對其進行門診隨訪,收集血脂水平、肝腎功能指標和不良反應等。選取心絞痛復發、心源性死亡、再發心肌梗死和靶血管重建為主要觀察終點事件。

2 結果

2.1 兩組患者基線資料比較 經過6個月治療兩組均無失訪患者,隨訪率為100%,最終對照組納入82例,觀察組納入96例。兩組患者的性別、年齡、BMI、合并疾病數量、學歷、用藥情況、高敏肌鈣蛋白、B型鈉尿肽、介入血管比例、病變血管數等差異無統計學意義(P>0.05),觀察組中城市居民占比高于對照組,差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者基線資料比較

2.2 兩組患者主要觀察指標比較

2.2.1 兩組患者降脂有效性比較 兩組患者基線的血脂指標差異無統計學意義,用藥6個月后,TC、TG、LDL-C均明顯下降(P<0.05);與對照組比較,觀察組的TC、LDL-C更低(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者降脂治療的效果比較

2.2.2 兩組患者治療后不同時間點的血脂達標率 根據《超高危動脈粥樣硬化性心血管疾病患者血脂管理中國專家共識》[8],對符合中國超高危ASCVD定義的患者降脂靶標設定為:LDL-C降低至1.4 mmol/L以下且較基線降幅超過50%。兩組患者治療1個月、3個月和6個月后的血脂達標率見表3。

表3 兩組患者治療后不同時間點LDL-C達標情況[例(%)]

2.2.3 兩組患者終點的肝酶指標、尿酸、空腹血糖、eGFR和不良反應比較 6個月治療期間,兩組共發生不良反應56例,對照組和觀察組各28例,兩組不良反應發生率差異無統計學意義(對照組:34.1%,觀察組:29.2%,P=0.29),表明依洛尤單抗并沒有增加不良反應。兩組相關實驗室檢查結果差異無統計學意義。見表4。

表4 兩組患者終點實驗室檢查結果和不良反應比較

2.2.4 兩組患者終點事件比較 在6個月的觀察期內,對照組心絞痛復發12例,靶血管重建2例,心源性死亡0例,終點事件總發生率為17.1%;觀察組患者心絞痛復發5例,靶血管重建1例,心源性死亡0例,終點事件總發生率為6.3%。兩組終點事件總發生率比較差異有統計學意義(P<0.05)。

3 討論

本研究共納入178例患者,其中觀察組96例,對照組82例,兩組患者血脂的基線水平差異無統計學意義。治療6個月后,觀察組的平均LDL-C為(0.8±0.2) mmol/L,明顯低于對照組的(1.5±0.2) mmol/L,觀察組血脂達標率為100%,高于對照組的86.6%。依洛尤單抗聯合他汀類藥物的降脂方案體現了較好的降脂效果,與以往的研究結果類似[10-11]。有研究表明,他汀類藥物對LDL受體表達的有益作用部分被PCSK9表達的增加所抵消[12]。因此,PCSK9抑制劑可能與他汀類藥物有協同降脂作用。另一方面,在血運重建后的早期,ACS患者復發缺血事件的風險增加[13]。有研究表明,在血運重建的早期應用他汀類藥物,可以減少心血管事件的發生[14],其臨床獲益與LDL-C水平降低呈正比[15-16]。MENDEL-2試驗比較了依洛尤單抗與依折替布和安慰劑的療效,治療12周后,依洛尤單抗與安慰劑組比較,LDL-C降低57%,與依折麥布組對比降低40%,表明PCSK9抑制劑具有較好的降脂效果[17]。除了PCSK9調控LDL-C的作用外,目前,越來越多的研究顯示,PCSK9可能在動脈粥樣硬化斑塊的炎癥發展和血栓形成過程中發揮作用[18-20]。全球多中心臨床試驗HUYGEN研究顯示,對于血運重建后的患者,1周內啟動依洛尤單抗治療約1年,他汀類藥物+依洛尤單抗組的LDL-C較他汀類藥物+安慰劑組顯著降低最小纖維帽厚度[21]。對于富脂斑塊,對比安慰劑,使用依洛尤單抗后,最小纖維帽厚度、脂質弧度和脂質長度均有改善。在減少斑塊體積方面,與他汀類藥物+安慰劑組相比,他汀類藥物+依洛尤單抗組的斑塊體積百分比和斑塊總體積降幅更大。日本Yano等[22]的研究顯示,與單用他汀類藥物相比,他汀類藥物聯合PCSK9抑制劑治療,在12周時可以顯著改善患者脂質斑塊纖維帽厚度,減小脂質弧度,減少巨噬細胞。因此,PCSK9抑制劑對延緩斑塊進展甚至逆轉斑塊具有一定效果,可能給ASCVD高危患者帶來更多獲益。

使用PCSK9抑制劑時,最常見的不良反應為肌肉疼痛(27.2%)、背痛(12%)、鼻咽炎(9.3%)、頭痛(9.2%)、上呼吸道感染(9%)、流感樣癥狀(7.5%)、關節疼痛(7%)或ALT、AST水平高于正常上限(6%)的3倍[23-24]。本研究中,比較兩組患者藥物不良反應的發生情況,提示PCSK9抑制劑聯合他汀類藥物降脂未增加常見不良反應。另一方面,部分研究揭示依洛尤單抗會導致神經認知功能障礙等不良反應[10,25-27],可能由于本研究觀察時間不長,這類不良反應未在本研究中出現,但值得臨床醫生關注。

本研究的局限性為安全性觀察時間及樣本量有限。因此,還需要通過樣本量更大的隨機對照試驗對臨床2種治療方案的有效性、安全性等進行深入研究。

綜上所述,在ASCVD超高危患者的PCI術后應用依洛尤單抗聯合中等強度的他汀類藥物可以改善預后,且與單用中等強度他汀類藥物相比,未增加不良反應。