丹荷六味地黃湯對絕經后NAFLD患者脂代謝及心理狀態評分的影響*

趙晨露 馬素平 劉曉彥 鄭瑗瑗 尚東方 劉素彤 石俊豪 王曉杰 趙文霞△

1.河南中醫藥大學第一附屬醫院脾胃肝膽科 (河南 鄭州,450000) 2.河南中醫藥大學 第一臨床醫學院

中醫及中藥在指導與防治絕經后NAFLD方面優勢顯著?！端貑枴ど瞎盘煺嬲摗分赋觥捌咂?任脈虛,太沖脈衰少,天癸竭,故行壞而無子也”。《臨證指南醫案》提出“女人以肝為先天也”。肝腎為母子之臟,肝主藏血,腎主藏精,乙癸同源,精血互化,二者一榮俱榮,一損俱損,因此基于“乙癸同源”理論,中醫認為絕經后NAFLD多以肝腎陰虛為本,治療以滋水涵木法為指導原則。丹荷六味地黃湯是第二屆全國名中醫趙文霞教授在經典名方六味地黃湯基礎上演化而來,全方由生地、山茱萸、山藥、澤瀉、茯苓、牡丹皮、鉤藤、丹參、荷葉組成,體現了肝腎同治、滋水涵木的施治原則。本研究探討丹荷六味地黃湯對絕經后NAFLD患者脂代謝及心理狀態評分的影響,以期為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2021年12月至2022年12月河南中醫藥大學一附院脾胃肝膽病科門診確診為NAFLD的絕經后女性68例,研究已通過我院倫理學委員會批準(No.2022HL-104-01)。

1.2 診斷標準

1.2.1 NAFLD診斷標準 參照《NAFLD防治指南(2018更新版)》[7]制定:①無飲酒史(飲酒折含乙醇量男性<30 g/d,女性<20 g/d)和其他可以導致脂肪肝的特定原因;②除外病毒性肝炎、藥物性肝病、全胃腸外營養、肝豆狀核變性、自身免疫性肝病等;③肝組織學符合脂肪性肝病的病理學診斷標準;④影像學表現:B超或CT檢查提示脂肪肝。符合彌漫性脂肪肝的診斷標準,且無其他原因可供解釋。

1.2.2 絕經后診斷標準 參照《中國絕經管理與絕經激素治療指南(2018版)》[8]制定:40歲以上女性停經12個月,排除妊娠及其他可能導致閉經的疾病后,則可臨床診斷為絕經,其本質是卵巢功能的衰竭。

1.2.3 肝腎陰虛證診斷標準 參照新二版普通高等教育十二五國家級規范教材周仲英主編的《中醫內科學》進行臨床分型。主癥:①右脅隱痛;②腰膝酸軟。次癥:①煩躁易怒;②烘熱汗出;③口燥咽干;④失眠多夢;⑤舌質紅苔少;⑥脈弦細數。具備主癥中1項以上,加次癥2項即可。

1.3 樣本量估算 利用統計學軟件進行樣本量估算,計算公式:n=2×[(Zα+Zβ)×σ/δ]2。取α=0.05,β=0.2,1-β=0.80,雙側檢驗,Zα=1.96,Zβ=0.84。根據既往研究結果以及查閱文獻結果,服用六味地黃丸/湯和維生素E軟膠囊3個月患者肝硬度指數(CAP)的下降值分別為30.51±5.33、26.49±5.19。δ=30.51-26.49=4.02,σ=5.33,帶入上述公式,得:n=2×[(1.96+0.84)×5.33/4.02]2=27.5(例)。預估脫落(失訪)率20%,則兩組需要27.5×2/(1-20%)≈68.75(例),故納入患者68例,觀察組、對照組各34例。

1.4 納入及排除標準 納入標準:①年齡40～65歲;②絕經后女性患者;③符合NAFLD診斷標準且中醫辨證為肝腎陰虛證者;④自愿并簽署知情同意書者。排除標準:①年齡<40歲或年齡>65歲;②既往行雙側卵巢切除術者;③非自然絕經者,如多囊卵巢綜合征、早發性卵巢功能不全、子宮內膜切除和子宮切除或其他慢性疾病導致卵巢功能衰竭者;④合并病毒性肝炎、妊娠性脂肪肝、藥物性肝炎、肝硬化、肝衰竭、肝癌等肝臟疾病;⑤飲酒史(飲酒折含乙醇量≥20 g/d)和其他可以導致脂肪肝的特定原因;⑥長期使用糖皮質激素、甲狀腺治療藥物、利尿劑等引起的血脂異?；颊?⑦嚴重心、腦、腎、造血系統疾病和精神病患者;⑧絕經后服用激素替代(HRT)治療者;⑨孕婦和哺乳期婦女;⑩各類惡性腫瘤患者或既往有惡性腫瘤病史者;正在參加其他臨床試驗者,或已服用治療NAFLD的其他藥物停藥不滿4周者。

如果年輕父母忽略孩子的內心體驗，就會使得問題的解決走上歧路，甚至會加深對孩子的傷害。比如，上例中的父母，忽視孩子的內心體驗，強行催促孩子去與同伴交往，會引起孩子更深的恐慌和更嚴重的退縮性行為，會給孩子脆弱的心靈造成新的更深的傷害。

1.5 研究方法 將68例絕經后NAFLD患者根據納入順序按RandA 1.0隨機數字軟件隨機分為觀察組和對照組,每組34例。兩組患者入組前進行健康宣教:推薦地中海飲食,以減少碳水化合物的攝入,增加蔬菜攝入,適量堅果、水果攝入;建議每周≥3 次有氧運動,每次≥30 min。對照組患者給予維生素E軟膠囊(浙江醫藥股份有限公司,100 mg/粒)口服:每次1粒,每日3次。觀察組給予丹荷六味地黃湯治療,方藥組成:生地黃24 g,山茱萸、山藥各12 g,澤瀉、茯苓、牡丹皮各9 g,鉤藤3 g,丹參、荷葉各15 g。中藥飲片由河南中醫藥大學第一附屬醫院藥房統一提供,煎煮方法為:將中藥加適量的水(以沒過藥材1指為度),浸泡30 min,倒掉臟水,再次加入等量水,用中火燒開,再用小火熬20 min,濾出藥液;再次加入等量水,中火燒開后仍用小火熬20 min,濾出藥液;將兩次熬出的藥液混勻,分成兩份,分別于早、晚飯后服用。2周為1個療程,連續服藥觀察12周。

1.6 觀察指標 ①一般資料:姓名、年齡、既往史、身高、體重、體質指數(BMI)、腰圍、絕經年齡、絕經時間、初潮年齡;②肝功能:ALT、AST、GGT;③脂代謝指標:TG、TC、HDL、LDL、游離脂肪酸(FFA);④肝臟脂肪變、纖維化評估指標:Fibroscan無創檢測CAP和肝硬度值(LSM),根據公式計算APRI、FIB4值;⑤雌激素E2;⑥更年期癥狀及心理狀態評分:改良Kupperman評分、焦慮自評量表評分(SAS)、自評抑郁量表評分(SDS);⑦中醫證候學指標:觀察右脅隱痛、腰膝酸軟、煩躁易怒等癥狀及舌象、脈象好轉情況;⑧兩組治療總有效率:根據臨床癥狀積分變化判斷。癥狀改善百分率=[(治療前總積分-治療后總積分)/治療前總積分]×100%,總有效率=痊愈率+ 顯效率+有效率。痊愈:癥狀消失;顯效:癥狀改善百分率≥70%;有效:30%≤癥狀改善百分率<70%;無效:癥狀改善百分率<30%。⑨安全性指標:血常規、尿常規、心電圖、腎功能。

其中肝功能、脂代謝指標、雌激素、血常規、尿常規、腎功能檢測均由河南中醫藥大學第一附屬醫院檢驗科完成,患者檢測前日24點后空腹,次日上午完成采血及樣本檢測;Fibroscan無創檢測由河南中醫藥大學第一附屬醫院脾胃肝膽科肝病實驗室醫師完成,型號為:FibroScan? FIBROSCAN 402;改良Kupperman評分、SAS、SDS評分由患者填寫量表獲得。

2 結果

2.1 患者一般情況 本研究最終完成臨床試驗的共66例,對照組脫落2例,均因工作原因自行退出。兩組患者一般資料比較差異無統計學意義,P>0.05,具有可比性。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 兩組患者臨床癥狀、療效比較 對照組患者僅右脅隱痛、腰膝酸軟、煩躁易怒較治療前改善(P<0.05),而觀察組患者主、次癥均較治療前有所改善(P<0.05);觀察組在降低癥狀總積分方面優于對照組(P<0.05)。提示丹荷六味地黃湯在改善絕經后NAFLD患者的中醫臨床證候方面優于維生素E,見表2。觀察組臨床總有效率為88.2%,優于對照組(P<0.05),見表3。

表2 兩組患者癥狀積分比較 [分,M(IQR)]

表3 兩組患者臨床療效比較 [例(%)]

2.3 兩組患者人體學指標比較 對照組患者僅腰圍較治療前下降,觀察組患者BMI、腰圍均較治療前下降(P<0.05);觀察組在降低BMI、腰圍指標上效果更優(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者人體學指標比較

2.4 兩組患者肝臟脂肪變、纖維化評分 觀察組患者CAP指標降低,肝臟脂肪沉積改善(P<0.05);對照組患者治療前后無差異(P>0.05)。兩組患者3種肝纖維化評估模型(LSM、APRI、FIB4)評分均較治療前降低(P<0.05),觀察組患者LSM、APRI值較對照組更低(P<0.05)。見表5。

表5 兩組患者肝臟脂肪變、纖維化評分比較

2.5 兩組患者更年期癥狀、心理狀態評分比較 兩組患者的改良Kupperman評分、SAS和SDS評分均較治療前降低(P<0.05),觀察組患者治療后改良Kupperman評分、SAS和SDS評分均低于對照組(P<0.05)。見表6。

表6 兩組患者更年期癥狀、心理狀態評分比較 (分,

2.6 兩組患者生化指標比較 兩組患者肝功能均較治療前有所下降,觀察組效果更優(P<0.05);在脂代謝方面,對照組患者除TG外的其他指標均有所改善,觀察組患者所有指標均降低,對脂代謝的改善作用優于對照組(P<0.05);觀察組患者雌激素E2水平較治療前升高(P<0.05),對照組患者治療前后無差異(P>0.05)。見表7。

表7 兩組患者生化指標比較

2.7 不良反應 在治療期間,兩組患者均未出現不良反應,各項安全指標未出現異常。

3 討論

預計至2030年,全球將有12億女性進入絕經期[9]。絕經后女性發生肥胖、脂代謝紊亂、NAFLD在內的代謝綜合征的的風險顯著增加(32%～58%),即使調整年齡和BMI等混雜因素,絕經后女性發生代謝綜合征的風險仍較絕經前女性增加[10]。另一項研究報道,絕經后女性發生腹部肥胖的風險顯著高于絕經前女性(5倍)[11]。絕經后女性由于雌激素減少,脂肪組織分解能力更強,脂肪從皮下更易轉運至內臟脂肪組織,造成中心性肥胖,雌二醇介導的脂質代謝相關酶的基因表達改變則提高了絕經后女性NAFLD的易感性[12,13]。國內研究發現,絕經后女性血脂成分發生變化,血清TG和LDL增加,HDL減少[14]。動物實驗發現,給予肥胖雄性小鼠短期補充低劑量17β-雌二醇后出現體重顯著降低,攝食量減少,肝臟脂肪變減輕,腹部、附睪、皮下腹股溝區域棕色脂肪組織產熱增加[15],提示雌激素具有代謝保護作用。有研究報道,絕經后女性肝纖維化(S3或S4)的患病率顯著高于男性和絕經前女性(27.6%vs22.2%,14.4%)[16,17],雌激素缺乏時間與肝纖維化呈正相關,即雌激素缺乏時間越長,NAFLD纖維化程度越重[18,19]。生物信息研究發現,絕經狀態可能通過改變與代謝相關的單核苷酸多態性影響NAFLD患者對肝纖維化的遺傳易感性[20]。實驗研究提示,補充雌激素具有改善模型鼠的肝臟脂肪變、抑制肝纖維化、減輕體重、改善糖代謝的作用[20,21],但也有報道臨床中HRT可能增加癌變的風險[6],因此本研究嘗試采用中藥復方辨治絕經后NAFLD。

絕經后NAFLD屬于特殊人群的脂肪性肝病,目前尚無與其對應的中醫病名,根據其病因病機可將其歸屬于“經斷前后諸證”“肝癖”范疇。中醫認為絕經后NAFLD主要病機為腎陰虧損,肝腎同源,水不涵木溫土,致使肝體失養、肝用失常、脾失健運,形成本病。虛(肝腎陰虛)、熱(虛熱上擾)、痰(痰濕內蘊)、郁(肝失疏泄)是本病的基本病理要素。丹荷六味地黃湯基于乙癸同源理論,包括生地黃、山茱萸、山藥、牡丹皮等,方中生地滋陰清熱生津,山茱萸補肝益腎澀精,山藥補脾益腎,澤瀉瀉濁利濕,茯苓健脾祛濕,牡丹皮清瀉相火,小劑量鉤藤平肝潛陽、阻肝木克土之勢,丹參活血化瘀、清心除煩,荷葉化別清濁、走絡行水,全方共奏滋補肝腎、疏肝解郁、化痰祛瘀之功。本研究結果表明丹荷六味地黃湯具有改善絕經后NAFLD的臨床癥狀和心理狀態評分,主要是因為本方從滋補肝腎出發,著眼疾病之根,從本質上調理機體代謝平衡,促進其癥狀改善。

丹荷六味地黃湯方中含有大量的植物雌激素(PEs),如生地(三萜類、黃酮類)[22]、山茱萸(黃酮類)等[23]。PEs是一類存在于植物中的雜環多酚類化合物,其組成包括兩個羥基、一個酚環,酚環決定PEs與受體的結合情況。PEs本身并不是雌激素,其結構與17β-雌二醇相似,能夠與雌激素受體(ERs)結合發揮弱雌激素效應[24]。多項體內外研究證實,PEs不僅能夠降低去勢模型鼠的體重、肝重、血清和肝臟脂質水平(TG、TC、FFA)[25,26];同時PEs通過平衡基質金屬蛋白酶-1/金屬蛋白酶組織抑制因子-1系統、抑制活化的肝星狀細胞增殖和遷移等發揮抗肝纖維化作用[27]。臨床研究表明,補充PEs能夠減輕絕經后女性更年期癥狀、減少內臟脂肪沉積[28]、降低血脂指標[29]、改善胰島素抵抗和肝臟脂肪變[30]。本研究結果表明丹荷六味地黃湯能夠改善肝功能、脂代謝、減少肝脂肪變和纖維化評分,可能與其復方中含有的PEs發揮雌激素效應有關。

綜上所述,丹荷六味地黃湯治療絕經后NAFLD患者,具有改善肝功能、脂代謝、雌激素水平,減少肝脂肪變和纖維化評分的作用,且對絕經后NAFLD患者的心理狀態具有一定調節作用,療效確切。