單核細(xì)胞計(jì)數(shù)與高密度脂蛋白比值聯(lián)合單核細(xì)胞/大血小板比率檢測(cè)對(duì)老年慢性阻塞性肺疾病急性加重期肺栓塞危險(xiǎn)分層診斷效能

高棟材，楊慧俐，郎偉宇，劉亮

作者單位：長(zhǎng)治市人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，山西 長(zhǎng)治 046000

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是臨床常見病和多發(fā)病，已成為世界范圍內(nèi)死亡病因的第四位［1］。我國(guó)流行病調(diào)查顯示，COPD 在40 歲以上人群中發(fā)病率達(dá)到8%以上，且隨著年齡增加發(fā)病率更高，成為我國(guó)沉重的疾病負(fù)擔(dān)之一。COPD 病程長(zhǎng)且病情呈進(jìn)行性發(fā)展，多數(shù)病人在COPD 急性加重期（AECOPD）死亡［2］。臨床對(duì)于急性加重的病因研究發(fā)現(xiàn)，50%以上與感染及環(huán)境有關(guān)，約30%原因不明，分析發(fā)現(xiàn)可能與并發(fā)肺栓塞有關(guān)［3］。有研究顯示，AECOPD 并發(fā)血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)是非COPD 的2 倍，其原因可能為病人長(zhǎng)期血供不足，靜脈內(nèi)皮受損、血液高凝，血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)大大增加［4］。肺栓塞臨床表現(xiàn)不典型，且合并AECOPD 使病情更加復(fù)雜和危急，一旦明確診斷則需要根據(jù)病情程度進(jìn)行針對(duì)性治療，因此，迅速且準(zhǔn)確地進(jìn)行危險(xiǎn)分層是改善預(yù)后的關(guān)鍵。

研究證實(shí)，炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)是導(dǎo)致肺栓塞病情加重的重要機(jī)制，單核細(xì)胞、血小板均與炎癥反應(yīng)有關(guān)，大血小板由于其形態(tài)不同具有更強(qiáng)的活性，分析單核細(xì)胞/大血小板比率（MLPR）對(duì)評(píng)估血小板反應(yīng)有重要意義［5-6］。高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）具有抗炎、調(diào)脂等功能，單核細(xì)胞計(jì)數(shù)與高密度脂蛋白比值（MHR）作為新型的炎癥標(biāo)志物已被用于多種疾病病情的評(píng)估［7-8］。由此可以推測(cè)，MLPR、MHR 可能作為判斷AECOPD 肺栓塞病人危險(xiǎn)分層的潛在標(biāo)志物，因此本研究旨在探討二者在該類病人危險(xiǎn)分層中的應(yīng)用價(jià)值，為臨床提供更多可選擇的危險(xiǎn)分層工具。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧2018 年5 月至2022 年5 月長(zhǎng)治市人民醫(yī)院收治的233例老年AECOPD 并發(fā)肺栓塞病人的臨床資料。診斷標(biāo)準(zhǔn)：①符合AECOPD 診斷標(biāo)準(zhǔn)［9］：COPD病人呼吸系統(tǒng)病癥加重導(dǎo)致不得不變更治療方案；②肺栓塞符合《肺血栓栓塞癥診治與預(yù)防指南》［10］中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)CT 影像學(xué)檢查確診。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；②肺栓塞病程＜2 d；③年齡＞60 歲；④采集血樣前未接受溶栓治療；⑤臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并肺部其他疾病，如哮喘、間質(zhì)性肺疾病、胸部外傷史等；②合并血液系統(tǒng)疾病，如彌散性血管內(nèi)凝血、血小板相關(guān)疾病、重度貧血等；③肺栓塞病史、3 個(gè)月內(nèi)輸血史；④合并其他系統(tǒng)嚴(yán)重功能障礙；⑤急性腦卒中、急性心肌梗死者。病人或其近親屬知情同意，本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1.2 危險(xiǎn)分層判斷［10］出現(xiàn)休克或持續(xù)性低血壓（收縮壓低于90 mmHg 或短時(shí)間內(nèi)下降幅度＞40 mmHg）則判斷為高危；對(duì)于非高危病人，根據(jù)簡(jiǎn)化肺栓塞嚴(yán)重指數(shù)（sPESI）區(qū)分中危（≥1 分）與低危（0分）病人，本研究納入的老年AECOPD 病人均為sPESI≥1 分的中危病人；對(duì)于中危病人，超聲心動(dòng)圖或CT 造影提示右室功能障礙且伴肌鈣蛋白I（cTnI）升高則判斷為中高危，否則判斷為中低危。

1.3 資料收集回顧所有病人入院首診資料，包括性別、年齡、身體質(zhì)量指數(shù)、COPD 急性發(fā)作頻率、COPD 病程、吸煙指數(shù)、合并癥（高血壓、冠心病、糖尿病），用藥情況：激素藥物、他汀類藥物，記錄入院后治療前的血?dú)夥治鲋笜?biāo)：動(dòng)脈血氧分壓（PaO2）和動(dòng)脈血二氧化碳分壓（PaCO2）、白細(xì)胞計(jì)數(shù)（4～10×109/L）、白蛋白（35～51 g/L）、cTnI（＜0.04 μg/L）、N 末端腦鈉肽原（NT-proBNP，＜125 ng/L）、血肌酐（男：57～111 μmol/L，女：41～87 μmol/L）、D 二聚體（＜0.256 mg/L）、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)（0.1～0.8×109/L）、HDL-C（0.9～1.8 mmol/L）、血小板計(jì)數(shù)（100～280×109/L）、平均血小板體積（7～11 fL）、大血小板計(jì)數(shù)。采用血液分析儀（日本SYSMEX，型號(hào)XS-500i）及配套試劑進(jìn)行血細(xì)胞分析，計(jì)算MHR=單核細(xì)胞計(jì)數(shù)/高密度脂蛋白；MLPR（%）=單核細(xì)胞計(jì)數(shù)/大血小板計(jì)數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 26.0 處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布則用表示，多組間正態(tài)分布資料比較采用單因素方差分析，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義則進(jìn)行兩兩比較，并采用SNK-q檢驗(yàn)；偏態(tài)分布則用中位數(shù)（第25、75 百分位數(shù)）［M（P25，P75）］表示，多組間比較采用Kruskal-WallisH檢驗(yàn)，兩樣本比較采用Bonferroni 校正法檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用例（%）表示，多組間計(jì)數(shù)資料采用整體χ2檢驗(yàn)，兩兩比較進(jìn)行Bonferroni 校正法檢驗(yàn)；采用Spearman 法進(jìn)行相關(guān)性分析，受試者操作特征曲線（ROC 曲線）進(jìn)行診斷效能分析，多元有序logistic回歸分析法進(jìn)行不同危險(xiǎn)分層的危險(xiǎn)因素分析。校驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 不同危險(xiǎn)分層病人MHR、MLPR 水平比較根據(jù)是否高危分組，高危組病人MHR、MLPR 高于非高危組（P＜0.05）；進(jìn)一步比較不同危險(xiǎn)分層病人MHR、MLPR 水平，均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其中高危組MHR、MLPR 高于中高危組，中高危組高于中低危組（P＜0.05）。見表1，2。

表1 老年慢性阻塞性肺疾病急性加重期肺栓塞高危組與非高危組病人MHR、MLPR水平比較/M（P25，P75）

表2 老年慢性阻塞性肺疾病急性加重期肺栓塞不同危險(xiǎn)分層病人MHR、MLPR水平比較/M（P25，P75）

2.2 MHR、MLPR 與AECOPD 肺栓塞危險(xiǎn)分層的相關(guān)性分析經(jīng)Spearman相關(guān)性分析，MHR、MLPR水平與AECOPD 肺栓塞危險(xiǎn)分層均呈正相關(guān)（r=0.76、0.70，P＜0.001）。

2.3 不同危險(xiǎn)分層病人一般情況比較三組在年齡、合并冠心病、糖尿病、PaO2、PaCO2、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、白蛋白、cTnI、NT-proBNP、血肌酐、D 二聚體、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)、HDL-C、大血小板計(jì)數(shù)、MHR、HLPR 方面組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。高危組病人年齡、PaCO2、合并冠心病、糖尿病占比高于中低危組（P＜0.05）；與中低危組和中高危組比較，高危組病人PaO2、白蛋白、HDL-C、大血小板計(jì)數(shù)降低，白細(xì)胞計(jì)數(shù)、cTnI、NT-proBNP、血肌酐、D 二聚體、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)升高（P＜0.05）；與中低危組比較，中高危組病人白蛋白水平降低，血肌酐、D 二聚體升高（P＜0.05）。見表3。

2.4 老年AECOPD 伴肺栓塞病人危險(xiǎn)分層的多元有序logistic 分析以老年AECOPD 伴肺栓塞病人不同危險(xiǎn)分層（中低危組=0、中高危組=1、高危組=2）為反應(yīng)變量，單因素差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素：年齡、PaO2、PaCO2、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、cTnI、NT-proBNP、血肌酐、D 二聚體、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)、MHR、HLPR、白蛋白、HDL-C、大血小板計(jì)數(shù)（以上均賦值為實(shí)際測(cè)量值），合并冠心病（賦值：有=1，無(wú)=0）、合并糖尿病（賦值：有=1，無(wú)=0）為解釋變量，納入多因素回歸分析模型，變量平行線檢驗(yàn)（χ2=11.65，P=0.62）滿足多元有序回歸分析假設(shè)條件。多元有序logistic 結(jié)果顯示，年齡＞80 歲、白蛋白降低、血肌酐升高、MHR升高、MLPR 升高均是老年AECOPD 伴肺栓塞中高危和高危分層的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。見表4。

表4 老年AECOPD伴肺栓塞233例中高危和高危分層多元有序logistic分析結(jié)果

2.5 MHR、MLPR 對(duì)老年AECOPD 病人肺栓塞危險(xiǎn)分層的早期診斷價(jià)值以高危病人（n=35）為陽(yáng)性，非高危病人（n=198）為陰性，建立ROC 診斷模型1，ROC分析顯示，MHR、MLPR對(duì)肺栓塞高危與非高危分層診斷AUC 95%CI為0.92（0.88，0.95）、0.93（0.89，0.96），低于二者聯(lián)合診斷效能0.97（0.94，0.99）（Z=2.82，P=0.005；Z=2.50，P=0.013）。以中高危病人（n=86）為陽(yáng)性，中低危病人（n=112）為陰性，建立ROC 診斷模型2，ROC 分析顯示，MHR、MLPR單獨(dú)對(duì)肺栓塞中危病人分層診斷AUC 95%CI為0.89（0.83，0.93）、0.84（0.78，0.89），低于二者聯(lián)合診斷效能0.95（0.91，0.98）（Z=3.64、4.33，均P＜0.001）。見表5。

表5 MHR、MLPR對(duì)老年慢性阻塞性肺疾病急性加重期肺栓塞233例危險(xiǎn)分層的早期診斷價(jià)值

3 討論

目前，臨床尚缺乏與AECOPD 并發(fā)肺栓塞相關(guān)的流行病學(xué)資料，近年來(lái)隨著肺栓塞防控意識(shí)的提高及診斷技術(shù)的發(fā)展，老年COPD 病人中檢出肺栓塞病例增多［11］。確診后及早進(jìn)行病情程度評(píng)估對(duì)制定合適治療策略、改善臨床預(yù)后至關(guān)重要。關(guān)于AECOPD 肺栓塞病人的危險(xiǎn)分層多根據(jù)心血管造影、心肌損傷標(biāo)志物進(jìn)行明確，但鑒于心血管造影在病人自身?xiàng)l件、價(jià)格等方面的限制，仍需要尋找更為快捷、可靠的血清標(biāo)志物輔助臨床及早診斷［12］。

炎癥反應(yīng)與肺栓塞病情密切相關(guān)，將單核細(xì)胞促炎與HDL-C抗炎信息進(jìn)行整合獲得MHR，能夠更為敏感的反映機(jī)體炎癥情況［13］。李惠萍等［14］急性肺栓塞病人中發(fā)現(xiàn)，MHR 與PESI 評(píng)分及預(yù)后有關(guān)，提示MHR 可作為評(píng)估炎癥程度的潛在標(biāo)志物。當(dāng)肺栓塞病人合并AECOPD 時(shí)，肺內(nèi)毛細(xì)血管重塑更易導(dǎo)致原位血栓形成，且肺血管壁浸潤(rùn)大量炎癥細(xì)胞，加重炎癥程度［15］。研究發(fā)現(xiàn)，大血小板較正常體積血小板具有更強(qiáng)的促凝、血管活性及黏附作用，因此大血小板在判斷血栓形成時(shí)可能更為敏感［16-17］。楊軍等［18］在AECOPD 研究中提示MLPR 對(duì)肺栓塞具有較高的診斷價(jià)值。本研究發(fā)現(xiàn)，高危組病人MHR、MLPR 高于非高危組，不同危險(xiǎn)分層病人MHR、MLPR 比較均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且危險(xiǎn)度越高其水平越高，提示老年AECOPD 肺栓塞病人病情程度與MHR、MLPR 有關(guān)；本研究經(jīng)相關(guān)性分析也證實(shí)了MHR、MLPR 水平與肺栓塞危險(xiǎn)分層均呈正相關(guān)的結(jié)果。

本研究進(jìn)行多元有序logistic 結(jié)果顯示年齡＞80歲、白蛋白降低、血肌酐升高、MHR 升高、MLPR 升高均是老年AECOPD伴肺栓塞中高危和高危分層的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，提示MHR 及MLPR 與老年AECOPD肺栓塞危險(xiǎn)分層密切相關(guān)。Duman 等［19］報(bào)道指出，血小板/平均血小板體積可作為炎癥因子預(yù)測(cè)非大面積栓塞住院病人短期預(yù)后的標(biāo)志物，說(shuō)明血小板體積與炎癥反應(yīng)程度有關(guān)。另有報(bào)道發(fā)現(xiàn)［20］，重癥肺炎病人血小板活化及血小板單核細(xì)胞聚集體形成增多，重癥病人血小板-單核細(xì)胞之間的相互作用與單核細(xì)胞組織因子表達(dá)密切相關(guān)，其研究初步揭示了血小板活化與單核細(xì)胞之間作用的病理機(jī)制。大血小板具有更強(qiáng)的活化功能，MLPR 參與血栓形成的機(jī)制仍需要進(jìn)一步探討。多項(xiàng)臨床研究將MHR 作為栓塞形成及預(yù)后的標(biāo)志物，如腸系膜栓塞［21］、急性心肌梗死溶栓效果［22］等，其具體機(jī)制可能與單核細(xì)胞、HDL-C 的功能有關(guān)。本研究應(yīng)用ROC進(jìn)行分層診斷發(fā)現(xiàn)，MHR、MLPR單獨(dú)應(yīng)用對(duì)高危與非高危、中高危與中低危進(jìn)行分層時(shí)靈敏度或特異度較低，漏診與誤診較多，二者聯(lián)合應(yīng)用時(shí)診斷效能較高，AUC 95%CI分別為高危與非高危分層：0.97（0.94，0.99），中高危與中低危分層：0.95（0.91，0.98），說(shuō)明MHR、MLPR 聯(lián)合檢測(cè)對(duì)老年AECOPD 肺栓塞危險(xiǎn)分層有較高參考價(jià)值。有研究指出，HDL-C 能夠中和內(nèi)毒素，抑制炎癥反應(yīng)有關(guān)，低水平的HDL-C 抗炎效果不佳［23］。Avci 等［24］發(fā)現(xiàn)，MHR 與急性肺栓塞預(yù)后密切相關(guān)，對(duì)預(yù)后有較高的預(yù)測(cè)效能。有研究提示，血小板減少癥能增加肺栓塞風(fēng)險(xiǎn)，大血小板是血小板中年輕且反應(yīng)性強(qiáng)的亞群，其水平降低提示病情更為嚴(yán)重［25-26］。

綜上所述，MHR、MLPR可作為老年AECOPD 肺栓塞病人早期危險(xiǎn)分層的可靠參考指標(biāo)，且對(duì)短期預(yù)后密切相關(guān)。