當歸-川芎藥對的化學成分、藥理作用及臨床應用研究進展

李曉雨 ，李雙鳳 ，劉曉美，宋 景，吳明澤，魏玉民 ，柏道鳴，劉永俊，孫志強, ,*，代 龍

1. 濱州醫學院藥學院，山東 煙臺 264003

2. 山東中醫藥大學藥學院，山東 濟南 250355

3. 山東禹澤藥康產業技術研究院有限公司，山東 德州 251200

4. 安徽生物肽產業研究院有限公司，安徽 蕪湖 241000

5. 山東潤中藥業有限公司，山東 煙臺 264003

“當歸-川芎”在中醫藥配伍中常以藥對的形式出現，發揮養血補血、活血祛瘀的功效[1]。藥對是指2 種藥物組成固定搭配，在臨床使用中以組合形式出現，相互作用，起到增效減毒的作用[2-3]。作為單味藥與方劑的橋梁，藥對的應用符合中藥藥性理論以及七情和合理論[4]，體現了方劑配伍的核心，是中醫遣方用藥的特色優勢[5]。當歸-川芎首次出現于宋代的《太平惠民和劑局方》，其中的“芎歸湯”為當歸、川芎2 味中藥配伍而成[6]，當歸為傘形科植物當歸Angelicasinensis(Oliv.) Diels 的干燥根，能夠養血活血、調經止痛[7]，不僅為婦科調經之要藥，又是內科補血之佳品，被譽為“補血圣藥”。川芎為傘形科植物川芎LigusticumchuanxiongHort.的干燥根莖，活血化瘀，常用來治療胸痹心痛、月經不調、風濕痹痛等病癥[8]。當歸-川芎藥對在中醫方劑中被廣泛使用，王歡等[9]通過檢索中醫方劑數據庫（源于《中醫方劑大辭典》），共搜集到含此藥對的1 242首代表方。此外，當歸-川芎也被廣泛應用于中成藥中，如康婦炎膠囊、淤血痹沖劑、牛黃清心丸、復方益母口服液等，在臨床用藥中發揮重要作用。目前，國內外對當歸-川芎藥對的研究已經取得一定成果，本文總結了當歸-川芎的研究進展，從化學成分、藥理作用、臨床應用3 方面進行綜述，以期為該藥對的未來研究提供參考。

1 化學成分

近年來，對當歸、川芎單味藥有效成分的研究已經非常成熟，但藥對中的化學成分并不是單味藥的簡單加和，不同配伍比例、配伍方式均會對其藥效的發揮產生影響[10]，研究表明，當歸中含有豐富的揮發油、酚酸、黃酮、氨基酸、香豆素類成分[11-12]，其中揮發油中的藁本內酯、有機酸中的阿魏酸是其特有成分[13]。川芎的主要化學成分為揮發油、生物堿、有機酸、多糖類[14-15]。盡管2 味藥中主要有效成分相似，但當歸中富含更多的多糖類成分[16]，川芎中有許多的特殊生物堿[17]，二者側重的治療方向有顯著差異。臨床實踐表明，當歸、川芎協同配伍可增強養血活血的作用，發揮1 加1 大于2 的效果，而作為藥效物質基礎，深入開展對該藥對化學成分的研究顯得尤為重要。

1.1 定性定量研究

中藥在配伍使用的過程中會產生不同程度的助溶現象[18]，不同的配伍比例也會影響有效物質的溶出。柴夢宇等[19]通過一測多評法研究了當歸-川芎藥對中5 種有效成分的含量變化。結果表明，合煎液中的綠原酸、阿魏酸、洋川芎內酯I、洋川芎內酯A、藁本內酯的提取率均大于單煎液提取率，且當歸-川芎配伍比例為1∶4 時，5 種有效成分的含量最高，更利于成分溶出。

此外，研究表明藥物配伍影響有效物質的種類與含量，不同藥用部位也與有效成分含量的變化有一定的聯系。王圣鑫等[20]運用頂空固相微萃取法（headspace solid phase microextraction，HS-SPME）與氣相色譜-質譜（ gas chromatography-mass spectrometry，GC-MS）聯用技術對當歸、川芎、當歸-川芎藥對以及當歸尾-川芎藥對揮發性成分進行測定，發現合煎對于單煎發生了3 種不同情況，即某些揮發性成分合煎與單煎相同；合煎中某些成分大致等于單煎加和；合煎中的成分與單煎相比產生了變化，如當歸獨有β-紅沒藥烯（3.28%），川芎獨有β-古巴烯（1.02%），當歸-川芎藥對獨有柏木烯醇（1.23%），其具體作用機制有待進一步考察。研究還發現，作為當歸和川芎的主要揮發性成分，藁本內酯和洋川芎內酯的含量與藥用部位存在很大關系[21]，其中當歸尾-川芎藥對（68.5%）高于當歸-川芎藥對（42.51%）[20]，這就解釋了為何許多傳統方劑要選擇當歸尾-川芎作為藥對入藥，說明中醫傳統用藥理論是符合現代藥理學研究的。

在許多方劑中，當歸-川芎常以1∶1 的配伍比例出現[22]，在此比例下的物質基礎研究有非常重要的現實意義。顧志榮等[23]通過建立當歸-川芎（1∶1）合煎水煎液干燥恒質量粉末的近紅外漫反射光譜指紋圖譜，從近紅外光譜的角度初步探討了當歸-川芎配伍的物質基礎。研究發現，當歸、川芎合煎后吸收峰變少，說明產生了新的化合物基團，而川芎本身的化合物基團有所消失或降低。此外，一些研究表明，兩藥合煎后藁本內酯、洋川芎內酯H、川芎嗪、綠原酸、咖啡酸和芳香酸的含量增高，而丁基苯酞、阿魏酸、洋川芎內酯A、苯酞內酯的含量降低[24-26]。這些發現進一步說明了當歸-川芎合煎時化學成分發生了相互作用，與單煎相比發生了成分轉化和含量變化。

1.2 藥動學研究

由于中藥復方成分復雜，對當歸-川芎開展藥動學特征的實驗性研究難度較大，因此有關該藥對的前期研究大多集中在藥效學方面[27]。鄭春松等[28]利用計算機預測了該藥對的藥動學及肝毒性特征，為今后相關實驗研究提供了依據。研究顯示，當歸、川芎的分子數據在腸道吸收性、血腦屏障透過性、血漿蛋白結合性等均無顯著差異，且從水溶性及腸道吸收性來看，可接受水溶性化合物及腸道吸收化合物均在83%以上，可為口服藥物的吸收研究奠定基礎；在血腦屏障透過性方面，二者中60%～75%的化合物有很好的血腦屏障透過性，這為研究該藥對治療神經性疾病[29]提供了新支持；此外，從血漿蛋白結合水平看出，強結合力的化合物可以置換已與血漿蛋白結合的較弱化合物，從而使某種藥效加強，這點正體現了藥對配伍增效減毒的特性。

王迪[30]運用液相色譜-質譜聯用技術對當歸-川芎藥對入尿成分進行檢測和分析，確定了該藥對的15 種化學成分，小鼠用藥后，在其尿液中鑒定出17種化學成分，其中7 個為原型物質、10 個代謝產物，均為咖啡酸和阿魏酸在體內反應產生。李偉霞等[31]進一步研究了當歸、川芎單味藥及藥對中阿魏酸、綠原酸及咖啡酸在血虛大鼠血漿、尿液和膽汁中的代謝產物，并推測出原型、葡萄糖醛酸化、還原、水解、甲基化、甘氨酸結合、羥基化、酯鍵水解、硫酸酯化、牛磺酸結合、乙?；?、谷胱甘肽結合等25 種代謝產物，并發現同一劑量單味藥與藥對的代謝產物峰面積存在明顯差異，這反映出藥物配伍對藥效的影響與代謝有關，但具體相關性仍需進一步分析。

1.3 化學成分與功效關聯性分析

化學成分是藥物發揮藥效的基礎。當歸-川芎能夠養血活血、調經止痛，芳香酸和苯酞內酯是其主要效應物質[32]。李偉霞等[33]通過人工神經網絡[34]對歸芎藥對功效與化學物質進行關聯性分析，其中，綠原酸和咖啡酸主要發揮養血補血的作用；綠原酸和洋川芎內酯I、H 影響活血效應；藁本內酯、阿魏酸、咖啡酸、洋川芎內酯I 則對調經止痛效應影響明顯。該研究還將不同提取方式及藥對不同配伍比例對效應的影響納入分析，結果顯示，在相同提取條件下，當歸的總補血效應更好，川芎的活血化瘀、調經止痛效應更好。結合配伍比例來看，當歸-川芎配伍比例為1.5∶1 的水提物展現出更好的補血效應；1∶1 的醇提物有更好的活血化瘀效應；1.5∶1的醇提物則發揮更好的調經止痛作用。這些發現為藥對配伍的現代研究奠定了基礎。

2 藥理作用

2.1 抗炎鎮痛

當歸-川芎藥對的功效與其單味藥的藥理作用密切相關。近年來，有關當歸、川芎單味藥的抗炎鎮痛機制研究已取得一定進展。研究發現，當歸的神經炎癥抑制活性是通過抑制核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）和絲裂原活化蛋白激酶（mitogenactivated protein kinase，MAPK）以及激活核因子紅系相關因子2（nuclear factor-erythroid related factor 2，Nrf2）來實現的[35-36]。Hua 等[37]開展了1 項基于氣相色譜-質譜的代謝組學研究，發現當歸揮發油通過調節三羧酸循環、提高葡萄糖含量、恢復脂肪酸代謝來發揮抗炎作用。同時，川芎中有效成分也被證實可以通過抑制NF-κB/p38 通路[38]、抑制髓核細胞凋亡及炎癥因子［腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor alpha，TNF-α）、白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）等］[39]起到抗炎鎮痛效果。

此外，Liu 等[40]發現，當歸-川芎藥對能通過多種通路有效抑制炎癥因子［TNF-α、IL-6、IL-1β、單核細胞趨化蛋白-1（monocyte chemotactic protein 1，MCP-1）、環氧合酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）和誘導型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）］的表達，緩解由創傷性腦損傷帶來的急性腦炎癥。當歸-川芎還可通過調控下丘腦-垂體-卵巢系統控制其激素釋放，改善子宮組織內炎癥反應，從而發揮抗炎鎮痛作用，緩解痛經癥狀[41]。前列腺素的過量生成可引發痛經，這與血清雌二醇、催產素、血管加壓素（arginine vasopressin，AVP）、孕酮等內分泌因子的表達密切相關[42-43]。研究顯示當歸-川芎4 種不同配比（1∶1、3∶2、2∶1、3∶1）治療均能有效抑制雌二醇、催產素、AVP、前列腺素F2α（prostaglandin F2α，PGF2α）及催產素受體（oxytocin receptor，OTR）蛋白的表達，減輕痛經反應。肺纖維化的發生也與炎癥反應密切相關，王麗娟等[44]研究發現不同配比當歸-川芎給藥后，肺纖維大鼠肺泡灌洗液中炎癥因子TNF-α、IL-1β、IL-6、NF-κB 水平顯著降低，且藥物通過降低轉化生長因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）、α-平滑肌肌動蛋白（α-smooth muscle actin，α-SMA）、Smad2、Smad3的mRNA 表達抑制TGF-β1/Smad信號通路的激活，其中當歸-川芎1∶2 時治療肺纖維化的效果最好。

夏青松等[45]研究了當歸-川芎不同配伍比例對抗炎鎮痛作用的影響，結果顯示，二者配伍比例1∶1 或3∶2 時，二甲苯所致小鼠耳廓腫脹癥狀緩解明顯；1∶1、2∶1、3∶1 比例時則可提高熱板所致疼痛的閾值；當配比為1∶1 時，可減輕甲醛帶來的疼痛；1∶1、3∶2 時顯示出明顯的抑制醋酸所致扭體反應次數?？偨Y來看，當歸-川芎配伍比例為1∶1 時抗炎鎮痛效果最強。復方當歸注射液由當歸、川芎、紅花組成，在臨床中表現出很好的抗炎作用。冀宇蘭[46]對復方當歸注射液的抗炎機制進行了研究，發現來自當歸-川芎藥對的5 種成分具有抗炎活性，分別為隱綠原酸、咖啡酸、新綠原酸、綠原酸和阿魏酸，研究顯示，方中成分能有效抑制由脂多糖誘導的RAW264.7 細胞中促炎介質及iNOS、COX-2、IL-6、TNF-α的mRNA 表達，且對抑炎因子IL-10 有促進作用，更多的抗炎機制還需進一步研究。

2.2 抗氧化

氧化應激主要是指體內產生的活性氧超過內源性抗氧系統的清除能力，通常會引起一系列神經疾病[47]。當歸-川芎藥對的抗氧化能力已被研究證實。尹曼雪等[48]發現，當歸-川芎含藥血清可以通過激活Nrf2/抗氧化反應元件（antioxidant response element，ARE）信號通路，增加其蛋白表達，保護被H2O2損傷的大鼠腎上腺嗜鉻瘤PC12 細胞。此外，當歸-川芎藥對可以改善被損傷細胞的細胞形態、抑制細胞凋亡、提高細胞存活率，有效增強細胞抗氧化損傷能力。響應面實驗顯示，不同配比及不同提取方法對當歸-川芎的體外抗氧化能力有一定影響。其中，配比為1∶5.67 時，先水提后醇提顯示出最好的協同作用，醇提液次之，而水提液對1,1- 二 苯 基 苦 基 苯 肼 （ 1,1-diphenyl-1-picrylhydrazyl，DPPH）自由基清除率不及前2 種提取方式，提示采用先水提后醇提的方法有利于抗氧化成分的溶出[49]。此外，阿魏酸、咖啡酸為當歸、川芎的共有成分，研究發現當歸-川芎不同配比時，先水提后醇提2 種成分總含量達到最高[50]，提示阿魏酸、咖啡酸可能為該藥對中的抗氧化活性物質。馬宏躍等[51]利用Fenton 法測定OH 自由基清除率、MTT 法測定H2O2損傷內皮細胞的活力，發現當歸、川芎配伍比例1∶1 時OH 自由基清除率最優、內皮細胞活力大幅升高，顯示出最強的抗氧化活性，這為當歸-川芎藥對在傳統湯劑中多采用1∶1 比例配伍提供了科學依據。

2.3 抗凝血

當歸-川芎是常見的養血活血藥對，出現在許多治療血癥的方劑中，發揮抗凝血作用，如溫經湯、四物湯、佛手散、八珍湯等。響應面實驗發現，不同配伍、不同濃度的當歸-川芎藥對對乙酰苯肼和環磷酰胺復合法復制的小鼠血虛模型表現出不同的活血效應。當歸-川芎配伍比例在4∶1～2∶1 時，白細胞、紅細胞、血紅蛋白、胸腺指數、脾臟指數等指標歸一化處理結果呈現出相加效應，隨劑量加大作用變強，其他比例則小劑量（當歸＜65 mg、川芎＜130 mg）呈現相加效應，大劑量（當歸＞130 mg、川芎＞195 mg）表現為協同效應[52]。

當歸、川芎配伍能夠活血化瘀，對血瘀證的治療有很好的療效。研究證實，血瘀證與血管內皮細胞產生的血管活性物質和黏附分子有關，因此現代的血瘀診斷指標不僅包括血液流變學異常，還有血液纖溶性降低和凝固性增高[53]。偏最小二乘-判別分析（partial least squares-discriminant analysis，PLSDA）和多指標綜合指數法研究發現[54]，當歸-川芎藥對能有效改善急性血瘀大鼠血清中的血管活性物質和黏附因子表達，其中2 味藥配比為1∶1，采用先水提后醇提方法效應最強。阿魏酸是當歸、川芎中特有的芳香酸，能顯著改善血液流變性，抑制血小板聚集，調節血脂，防止血栓形成[55]。藥動學研究顯示[56]，與單用當歸或川芎相比，當歸、川芎配伍使用對阿魏酸的吸收代謝表現出顯著差異。二藥合用能顯著延長阿魏酸在血虛大鼠體內分布的半衰期，增加大鼠體內的分布體積和對阿魏酸的吸收，體現出二者的協同作用，這可能與當歸、川芎聯用產生的新物質有關。

當歸-川芎的抗凝血活性也與調控血管內皮細胞有關，血管內皮細胞的異常凋亡往往與各類血液疾病的發生息息相關。報道指出，活血藥不僅可以調節血管內皮生長因子mRNA 表達以及核抗原的表達量，還可以使動脈粥樣硬化大鼠模型的血清總膽固醇、血漿黏度、血清基質金屬蛋白酶-9 的表達量下降[57-58]。曹楚珩[59]研究發現，當歸-川芎可以劑量相關性地下調血管內皮細胞普列克底物蛋白（pleckstrin，PLEK）、馬球樣激酶-3（polo-like kinases 3，PLK3）mRNA 的表達，從而干預細胞凋亡路徑，保護血管功能，抑制斑塊的形成。周嵐等[60]研究發現當歸-川芎藥對可通過下調Apoe基因缺陷小鼠的半胱氨酸61 蛋白（cystein rich 61，Cyr61）、血清與糖皮質激素誘導的蛋白激酶 1（serum and glucocorticoid-inducible kinase 1，Sgk1）、膽固醇25-羥基氫化酶（cholesterol 25-hydroxylase，Ch25h）基因表達調節脂質代謝，抑制動脈粥樣硬化的發展。研究表明，川芎嗪作為藥對中主要活性成分之一，不僅能有效降低患病小鼠血漿總膽固醇及非高密度脂蛋白膽固醇、抑制細胞浸潤、增加平滑肌數量，還可通過抑制磷脂酰肌醇-3- 羥激酶（phosphatidylinositol-3-hydroxykinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）信號轉導通路上的關鍵蛋白磷酸化及抗血小板活化，從而穩定動脈粥樣硬化斑塊，控制疾病發展[61]。

2.4 神經保護

當歸-川芎的神經保護作用與其成分密切相關。研究證實，當歸油、川芎油成分組成相似，二者在主成分上以藁本內酯和萜類化合物為主，是發揮神經保護作用的藥效物質基礎。當歸-川芎可以通過調節由NaNO2誘導的小鼠腦損傷模型中三磷酸腺苷酶及乙酰膽堿酯酶水平發揮保護腦損傷的作用。此外，抑制細胞凋亡、降低細胞內乳酸脫氫酶（lactic dehydrogenase，LDH）水平等也是其神經保護常見的作用機制[62]。

腦缺血再灌注損傷是近年來常見的腦神經損傷疾病，嚴重危害著人們健康。影響腦缺血再灌注損傷的因素很多，通常與鈣超載、興奮性氨基酸、氧化型低密度脂蛋白、自由基等有關。現代研究表明，當歸-川芎中有效成分藁本內酯可通過激活PTEN誘導假定激酶 1（PTEN-induced putative kinase 1，PINK1）/E3 泛素連接酶（E3 ubiquitin protein ligase，Parkin）介導的線粒體自噬改善腦缺血再灌注所致的神經元損傷。線粒體自噬是一種選擇性自噬，由PINK1/Parkin、FUN14 結構域蛋白1（FUN14 domain containing 1，FUNDC1）、Bcl2 相互作用蛋白3（Bcl2/adenovirus E1B 19kDa interacting protein 3，BNIP3）等信號通路介導，在細胞穩態中起著重要作用[63]。藁本內酯可以減少神經元中活性氧聚集和Ca2+超載，增強線粒體膜電位（mitochondrial membrane potential，MMP），促進線粒體分裂，從而激活線粒體自噬，保護腦缺血再灌注的海馬神經元損傷[64]。鞏婷等[65]研究當歸-川芎不同比例配伍對大鼠腦缺血再灌注損傷后的神經保護作用，并從抗炎的角度探究了作用機制。研究發現，中、高劑量當歸-川芎配伍對大鼠腦缺血再灌注后神經功能缺損癥狀、梗死灶的體積有明顯的改善作用，可通過降低COX-2、ICAM-1等炎癥因子mRNA 的表達有效保護受損神經細胞。

張瑩瑩等[66]應用網絡藥理學方法，從當歸-川芎藥對已知的314 種化學物質篩選出12 種口服生物利用度≥30%、類藥性≥0.18 的成分，包括β-谷甾醇、豆甾醇、阿魏酸、谷甾醇、楊梅黃酮、亞油酸乙酯、川芎萘呋內酯、洋川芎醌、川芎哚、葉酸、川芎嗪。KEGG 通路富集分析發現，這些活性成分可作用于與神經遞質密切相關的通路，如鈣離子信號通道、5-羥色胺能突觸、血管內皮生長因子信號通路等，結合網絡藥理學可知，大腦為該藥對的靶器官，可對各類神經疾病起到治療作用。動物實驗證實，川芎嗪和阿魏酸聯合作用于腦梗死模型大鼠能增加其腦內血流量、減小梗死面積[67]，且多項研究表明，2 味藥合煎有效成分含量均高于單味藥水煎[32]。報道指出，當歸-川芎還可通過抗炎、抗氧化、抗凋亡等作用機制促進血管新生，體現了神經保護作用和多靶點治療的特點。

3 臨床應用

當歸、川芎首見于《神農本草經》，二藥合用最早用來治療婦科病癥。如東漢《金匱要略》的溫經湯，主治沖任虛寒、月經不調。至魏晉南北朝時期，當歸、川芎的應用有所擴展，外科專著《劉涓子鬼遺方》中記載有數十種配以當歸-川芎治療的癰疽腫藥方，肯定了當歸-川芎消腫散瘀、活血生肌的功效。至唐朝，當歸-川芎多出現于婦科方劑中。如孫思邈所著《千金翼方》中的紫石天門冬丸、白薇丸作為婦人求子方；以當歸、川芎、白芷、白僵蠶等藥配伍作為婦人面中疾病方。宋朝時期進一步明確了當歸-川芎養血活血的功效，極度擴大了其臨床用藥范圍。除首次作為藥對單獨配伍的“芎歸湯”外，四物湯也成為補血調經的基礎方被廣泛使用。此外，宋代醫家常以該藥對配伍治療氣血凝滯諸癥，如《楊氏家藏方》中主治風濕痹痛的蠲痹湯、治療小兒肝熱痙攣的瀉清丸等。金元時期中醫藥發展迅速，以金元四大家為代表的四大學派展開了學術爭鳴，當歸-川芎在臨床上出現大量創造性使用。如倪維德的《原機啟微》中當歸養榮丸主治因血虛陰虧引起的眼痛不可忍，方中當歸-川芎共奏補血養肝之功。明清時期，當歸-川芎的運用已經十分成熟，成為臨床各科常備藥品，出現的生化湯、補陽還五湯等方劑至今仍被沿用。近現代以來，隨著現代醫藥技術的進步，當歸-川芎的活性成分、藥理作用等被廣泛研究，為其臨床應用提供了理論依據，在很大程度上促進了該藥對的發展。

《中國藥典》2020 年版共收錄103 種含有當歸、川芎的中成藥（表1）。根據上述總結的藥理作用，當歸-川芎具有活血養血、調節外周血管、抗氧化、抑制細胞凋亡、抗炎等作用，臨床上常用來治療婦科疾病、心腦血管疾病、血液系統疾病、神經系統疾病、肝腎疾病、腫瘤等。

3.1 婦科疾病

3.1.1 月經病 月經病是臨床常見的婦科疾病，表現為月經的質量、經期等異常改變，部分患者伴有疼痛等不適癥狀。該病常見病機為寒凝血瘀，歷代醫家對此病進行過深入研究，形成了值得現代臨床借鑒的寶貴經驗。明代醫學家龔延賢在其著作《萬病回春》[68]中對月經病進行了詳細分析，在總結前人經驗的基礎上，對此病辨證論治。對于血虛有熱者，常用清熱補血藥，方劑為當歸、川芎、白芍、生地黃、阿膠、艾葉、黃芩、黃柏、知母、香附、甘草。屬血虛有寒者，方用當歸、川芎、白芍、生地黃、桃仁、紅花、牡丹皮、青皮、香附、延胡索、甘草以溫經養血?？梢姡敋w-川芎藥對作為君藥治療月經病已經過歷代驗證，臨床效果可靠[69]。李玲[70]在對《婦科采珍》治療月經病用藥規律中也提到，當歸、川芎作為出現頻次最高的藥，分別在方中出現38、32次，且2 味藥的關聯支持度高達68%，置信度為100%。

溫經湯是治療原發性痛經的常用方劑，方中當歸-川芎活血祛瘀，養血調經，在臨床上取得很好的療效。李美娟[71]觀察了30 例痛經患者痊愈情況，使用加減溫經湯治療后，23 名患者痊愈，5 名患者見效，2 名患者無效，總有效率達93.3%。網絡藥理學顯示，當歸-川芎在治療痛經時發揮多靶點作用。其活性成分β-谷甾醇可通過降低促炎因子和趨化因子活性、提高抗炎因子IL-10 等抑制NF-κB 的遷移；豆甾醇可通過減少致炎因子的表達，抑制NO、前列腺素的釋放[72]。此外，該藥對有效成分同時作用于雌激素信號通路和細胞凋亡通路發揮療效，并且在與非甾體抗炎藥物治療痛經的比較中，當歸-川芎表現出獨特的優勢。于紅權[73]將102 例原發性痛經患者平均分為對照組和觀察組，分別給予布洛芬緩釋膠囊和當歸-川芎方劑治療，3 個月經周期后，兩組雌激素變化、炎癥因子表達出現明顯不同。觀察組中雌二醇水平及炎癥因子TNF-α、CRP、血清淀粉樣蛋白（serum amyloid A，SAA）水平均低于對照組，差異具有統計學意義（P＜0.05）。此外，對照組在治療期間發生腸胃不適、皮疹、轉氨酶升高等不良反應發生率高達10.71%，觀察組無1 例不良反應發生，此結果提示當歸-川芎治療痛經療效好、安全性高，值得推廣。

3.1.2 妊娠病 自漢代以來，當歸、川芎頻繁出現在保胎方劑中，在很長一段時間里居于高頻保胎藥前2 位[74]。當歸-川芎作為補血藥對，常用來治療胎漏、胎動不安、妊娠腹痛、輸卵管妊娠等妊娠病，臨床常見方劑有佛手散、當歸芍藥散、加味圣愈湯、泰山盤石散等，中成藥有安胎丸、參茸白鳳丸、參茸保胎丸等。

佛手散僅由當歸、川芎2 味藥組成，現代研究顯示，合煎液中藁本內酯、綠原酸、阿魏酸、洋川芎內酯A 等有效成分含量顯著升高[75]，可通過抑制γ 干擾素、TNF-α、IL-6 等炎癥因子促進母胎免疫耐受，并發揮抑制子宮平滑肌收縮、改善胎盤血流灌注的功效[76]，臨床上多用來治療胎元不固類疾病。笪紅英[77]運用加味當歸芍藥散（黨參、黃芪、當歸、川芎、續斷、赤芍、白芍、茯苓、白術、丹參、何首烏、仙鶴草）治療血瘀型先兆流產，療效顯著，治愈率高達92%。加味圣愈湯由當歸、川芎、熟地、白芍、黨參等藥組成，楊淑珍等[78]運用加味圣愈湯治療跌撲閃挫型妊娠病，臨床效果明顯。

異位妊娠是臨床常見妊娠疾病，近年來發病率呈逐步上升趨勢，其中95%患者顯示為輸卵管妊娠[79]。傳統的手術加化學藥治療創傷大，愈合慢，副作用明顯，且常伴隨并發癥。易群等[80]嘗試中西醫聯合用藥，將109 例保守治療患者分為研究組和對照組，研究組采用當歸川芎湯聯合甲氨蝶呤與米非司酮治療，對照組僅用化學藥治療，用藥15 d 后，兩組觀察指標血人絨毛膜促性腺激素的β 亞基（βhuman chorionic gonadotropin，β-HCG）有顯著差異，且研究組輸卵管妊娠治愈率為92.98%，遠高于對照組的75%。由此可見，當歸-川芎在妊娠病臨床治療中應用廣泛，兩藥聯用不僅提高妊娠病治療的臨床療效，更能降低不良反應，提高用藥安全性。

3.1.3 其他 除用于月經病、妊娠病的治療，當歸-川芎藥對也多出現在其他婦科疾病治療方劑中。

子宮腺肌病是一種常見婦科疾病，多發于育齡期婦女。該病是因為子宮肌層被子宮內膜腺體及間質侵入，伴隨周圍細胞增大，從而使子宮彌漫性增生[81]。口服避孕藥及手術治療是該病標準療法[82]，但此方法往往伴隨藥物依賴及器質缺失，患者接受度低，中醫治療可有效避免常規方法帶來的弊端，在臨床上被廣泛應用。據報道，中藥或中西醫治療子宮腺肌病無論在療效方面還是降低不良反應方面均優于單純西醫治療[83]。劉雙[84]收集了5 791 例子宮腺肌病患者的中藥處方，發現當歸、川芎均為高頻藥物，出現頻次＞2 000，關聯規則分析也顯示，當歸-川芎為治療該病的核心配伍藥對之一。研究表明，核心藥對可能通過影響絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶1（serine/threonine protein kinase 1，STPK1）、COX-2、腺苷酸活化蛋白激酶（adenosine monophosphate activated protein kinase，AMPK）、NF-κB 等信號通路，從而影響子宮腺肌病的發展[85]。

薄型子宮內膜是指子宮內膜厚度較小，目前常以7 mm 為閾值[86]，是中醫治療優勢病種之一。王雨琦[87]收集了109 例患者的455 首處方，發現使用頻次最高的為活血化瘀藥、補虛藥，設置支持度為100 進行藥物關聯分析，當歸、川芎的支持度為177，是排名第3 的核心藥物組合。

此外，該藥對還可用于治療子宮內膜異位[88]、子宮痙攣[89]、不孕[90]等婦科病癥。

3.2 心腦血管疾病

3.2.1 缺血性腦卒中 臨床使用當歸-川芎治療心腦血管疾病早有記載。由宋代《太平惠民和劑局方》中的“芎歸湯”演變而來的“舒腦欣滴丸”已成為臨床治療缺血性腦卒中的常用中成藥[91]。網絡藥理學結果表明，當歸-川芎可以通過甲狀腺激素、PI3K、MAPK 及神經營養因子等信號通路改善缺血性腦卒中，過程包括493 個靶點[92]。其中，補體系統過度激活、炎癥反應發生與該病的發展密切相關[93]。CRP、TNF-α 等炎癥因子均可促進補體系統經典途徑的激活，激活的補體形成復合物C5b-9 反作用于內皮細胞或血細胞造成腦損傷[94]，組織損傷后，炎癥指標高敏 CRP、基質金屬蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）急劇增長[95]，參與炎癥應答。臨床試驗發現[92]，使用舒腦欣滴丸輔助治療急性缺血性腦卒中14 d 可明顯降低血清補體C3和MMP-9 的水平，且美國國立衛生研究院卒中量表（national institutes of health stroke scale，NIHSS）評分的下降值顯著高于對照組，有效改善患者神經功能缺損癥狀。

3.2.2 偏頭痛 偏頭痛是一種血管性頭痛疾病，多表現為搏動性頭痛，常伴隨嘔吐、失眠等癥狀，嚴重影響患者生活[96]。現代研究認為，偏頭痛是由神經血管因素導致，涉及多種血管活性物質[97]，如5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、降鈣素基因相關肽（calcitonin gene related peptide，CGRP）、內皮素、β 內啡肽等，腦內5-HT、去甲腎上腺素（norepinephrine，NE）以及多巴胺等活性物質下降，顱內血管擴張就會引發偏頭痛。據報道，中醫治療偏頭痛常采用的活血熄風法可有效調節血管活性物質的含量，緩解偏頭痛癥狀[98]?；钛L顆粒由當歸、川芎、天麻、柴胡等藥物組成，李琪[99]通過觀察不同用藥對偏頭痛大鼠模型行為學及神經遞質的影響，發現活血熄風組中大鼠爬籠、撓頭次數明顯減少，中劑量組神經遞質5-HT、NE 以及多巴胺含量明顯升高。在使用舒腦欣滴丸治療的118 例偏頭痛患者臨床觀察中發現[100]，用藥12 d 后，總有效率高達85.59%，且安全性較高，有很好的應用前景。

3.2.3 動脈粥樣硬化 動脈粥樣硬化是一種常見的血管疾病，脂質代謝異常和炎癥反應是該病發生的重要基礎[101]。王繼雪[102]將黑龍江中醫藥大學附屬第一醫院收治的45 例動脈粥樣硬化病例分為對照組及治療組，治療組23 例患者使用化裁血府逐瘀湯聯合貝前列素鈉片治療，對照組22 例患者單純口服貝前列素鈉片治療，結果顯示治療組顯效22例、有效1 例；對照組顯效6 例、有效14 例、病情惡化1 例，兩組差異具有統計學意義（P＜0.05）。

3.3 內科疾病

3.3.1 肺纖維化 肺纖維化是一種慢性間質性疾病，由多種原因形成，其主要特征為細胞外基質聚集、炎癥反應、組織結構破壞等[103-104]。譚支奎等[105]報道，利用補陽還五湯（川芎、當歸尾、赤芍、地龍、黃芪、桃仁、紅花）治療特發性肺纖維化有很好的臨床療效。結果顯示，治療組總有效率85.79%、對照組53.84%，且除肺部啰音外，其他各項指標均優于對照組，差異具有顯著性意義（P＜0.05）。血府逐瘀湯出自《醫林改錯》，由當歸、川芎、桃仁、紅花等藥材組成，臨床可用來治療肺部疾病。劉旻[106]將40 例肺纖維化患者平均分為對照組和治療組，對照組口服N-乙酰半胱氨酸治療，治療組在此基礎上口服血府逐瘀膠囊，治療18 個月，結果顯示治療組有效率（77.8%）高于對照組（50.0%），且肺功能指標降低值均低于對照組，急性加重發生率（5.6%）低于對照組（12.5%）。說明聯合治療可有效減緩肺纖維化疾病進展，減慢肺功能下降速度。

3.3.2 腎臟疾病 腎病的發生涉及多種機制，主要有炎癥級聯激活、微循環改變、線粒體功能障礙和細胞周期阻滯[107]等，目前，此類疾病發病率正逐年上升，嚴重危害人們的健康。對于腎病的治療，臨床多采用對癥治療的原則，與以往的西醫治療相比，中西醫聯合治療體現出更好的療效[108-109]。吳星霖[110]將90 例糖尿病腎病患者平均分為參照組和試驗組，分別對其采用常規化學藥治療和加味當歸補血湯治療，結果表明試驗組總有效率為95.56%，大于參照組的82.22%，且試驗組在改善血流動力學、微循環、抑制炎癥、提高免疫力方面表現出優勢。國醫大師梅國超善用當歸-川芎藥對治療腎系疾病[111]，探究其202 例腎病患者藥方可知，當歸、川芎規則關聯度為70.353%，置信度為100%，居高頻藥對首位。

3.4 其他

除上述病癥，當歸-川芎還常用于阿爾茨海默病[112]、腰痹[113-114]、盤源性腰痛[115]、椎基底動脈硬化癥、不寐[116]、骨關節炎等疾病的治療。

4 結語與展望

作為單味藥與方劑聯接的橋梁，藥對的研究是探索方劑配伍規律的重要切入點?！爱敋w-川芎”作為經典的補血活血藥對，在功效上協同發揮，藥理作用明確，臨床應用廣泛。目前，有關該藥對化學成分、藥理活性、機制靶點、體內代謝等方面的研究已取得一定成果，本文從化學成分、藥理作用、臨床應用3 方面闡釋了二藥配伍的科學性。大量的實驗和臨床證據表明，二藥合用比單味藥單獨使用效果更顯著，此外，不同的提取方式、配伍比例也展現出獨特的治療優勢。

《中國藥典》2020 年版中記載有103 首含當歸-川芎藥對處方，多針對血瘀癥的治療。方中常見配伍藥有黨參、黃芩、肉桂等，其中，配以黨參可在補血的基礎上增添補中益氣的功效，如十全大補丸、當歸調經顆粒、養血當歸膠囊；配以黃芩可止血安胎，如安胎丸、參茸白鳳丸、天紫紅女金膠囊；配以肉桂增添補火助陽功效，如少腹逐瘀丸、丹桂香顆粒、艾附暖宮丸。盡管當歸-川芎與其他藥物配伍治療功效有重合，但適應證范圍有所擴大，這為臨床靈活用藥以及未來新制劑的開發利用提供了參考。此外，隨著現代制藥技術基于臨床需求不斷創新，中藥制劑現代化得到極大發展。采用包衣技術開發藥對制劑可延長藥物保質期，改善藥物風味；固體分散技術可實現藥物在載體中高質量分散，提高藥物溶解度，減輕對腸道的刺激，含當歸-川芎復方滴丸在臨床中較為常見，如舒腦欣滴丸、康婦炎滴丸；脂質體包裹技術近年來得到廣泛應用，作為一種靶向制劑技術，脂質體包裹可以做到針對性治療，提高臨床療效，降低毒副反應；納米技術是一種新興技術，具有更強的靶向性，極大提高藥物穩定性與利用度。在未來的研究中，可以將含當歸-川芎的復方制劑與新型制藥技術進一步結合，在不損害原有藥效的同時，開發出更便捷高效的臨床制劑。

當歸、川芎在方中聯合使用不是簡單化學成分的加和，二藥合煎涉及化學成分的轉化以及一系列體內吸收代謝的復雜過程，目前，對該藥對的研究仍存在很多不足。藥對作用機制的復雜性、化學成分的動態變化性、二藥配伍比例、配伍前后藥效變化、藥用劑量不確定性等問題均影響藥對在臨床的使用，因此，今后可借助代謝組學、修飾組學、細胞工程技術等現代技術，通過細胞實驗或動物實驗進一步探索該藥對成分變化、配伍比例，深入研究其作用機制；同時，還應進行大量的臨床研究，建立合理統一的證型標準，在指導當歸-川芎藥對臨床有效應用的同時，推進中醫藥現代化。

此外，安全性是所有藥物生產考慮的首要因素，目前針對當歸-川芎藥對的研究多集中在藥效，而對其不良反應的研究較少。因此，今后應在探究藥物有效物質、藥理活性、臨床療效、制劑技術的同時，加強毒性實驗、不良反應的研究，使其更廣泛應用于臨床。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突