右美托咪定用于鞘內(nèi)注射的研究進(jìn)展

劉淑嬌 張全意

濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院麻醉科，濱州 256603

椎管內(nèi)麻醉因麻醉效果確切而廣泛應(yīng)用于下腹、盆腔及下肢等手術(shù)，患者在手術(shù)過(guò)程中，手術(shù)區(qū)域不會(huì)感受到任何疼痛，但神志保持清醒，對(duì)身體重要器官影響較小。臨床上常用局麻藥物持續(xù)時(shí)間在60～230 min［1］，鎮(zhèn)痛時(shí)間有限。因此，硬膜外置管是長(zhǎng)時(shí)間手術(shù)所必需的，但該方法存在諸多缺點(diǎn)，如導(dǎo)管移出、折斷、感染及誤入血管、蛛網(wǎng)膜下腔等。右美托咪定是一種高選擇性α2-腎上腺素能受體激動(dòng)劑，經(jīng)常被用于全麻輔助用藥，可以增強(qiáng)患者鎮(zhèn)痛效果，降低術(shù)后應(yīng)激及蘇醒后不良事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［2］。本文就右美托咪定作為局麻藥輔助劑用于鞘內(nèi)注射的研究進(jìn)展進(jìn)行闡述。

鞘內(nèi)注射的佐劑

腎上腺素作為局麻藥的輔助藥物已經(jīng)使用了一個(gè)多世紀(jì)，其依據(jù)是腎上腺素引起的血管收縮減少組織血流，從而減慢了藥物在目標(biāo)部位的清除速度［3］。近年來(lái)，出現(xiàn)了越來(lái)越多有關(guān)局麻藥輔助劑的臨床研究，包括阿片類(lèi)藥物（嗎啡、芬太尼、布托啡諾、曲馬多等）和非阿片類(lèi)藥物（可樂(lè)定、右美托咪定、氯胺酮、新斯的明、地塞米松、鎂、咪達(dá)唑侖等）。Xiong 等［4］在2022 年發(fā)表有關(guān)局麻藥輔助劑的薈萃分析表明，在諸多輔助劑對(duì)比下，新斯的明、右美托咪定和地塞米松是延長(zhǎng)骶管阻滯時(shí)間的3種有效輔助藥物；Paramasivan 等［5］納入24項(xiàng)研究的薈萃分析結(jié)果顯示，與安慰劑相比，鞘內(nèi)注射右美托咪定能夠顯著延長(zhǎng)術(shù)后鎮(zhèn)痛時(shí)間。

右美托咪定的鎮(zhèn)痛機(jī)制

Iirola 等［6］研究顯示，右美托咪定通過(guò)激活脊髓α2-腎上腺素能受體，抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)，減少去甲腎上腺素釋放，從而降低機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜和抗焦慮作用。α2-腎上腺素能受體有3 種不同亞型（α2A、α2B 和α2C）。Nazarian 等［7］在福爾馬林行為模型中測(cè)試了右美托咪定的鎮(zhèn)痛作用，鞘內(nèi)給藥右美托咪定的劑量依賴(lài)性減少了福爾馬林誘導(dǎo)大鼠的爪撓行為，其中BRL44408（α2A 受體拮抗劑）劑量依賴(lài)性阻斷右美托咪定的鎮(zhèn)痛作用，而ARC239（α2B/C受體拮抗劑）對(duì)右美托咪定的鎮(zhèn)痛作用沒(méi)有影響。α2-腎上腺素能受體激動(dòng)劑和嗎啡通過(guò)鞘內(nèi)給藥作用機(jī)制的共識(shí)是突觸前抑制初級(jí)傳入終端釋放遞質(zhì)，但許多研究結(jié)果存在爭(zhēng)議［7］。體內(nèi)和體外電生理記錄顯示，α2-腎上腺素能受體的激活減少了背根神經(jīng)節(jié)刺激誘發(fā)的興奮性突觸后電流［8］。Sonohata 等［9］研究表明，去甲腎上腺素和可樂(lè)定通過(guò)誘導(dǎo)α2-腎上腺素能受體激活的外向鉀電流而產(chǎn)生突觸后抑制。

蛋白激酶C（PKC）作為脊髓背角細(xì)胞中重要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，具有極其復(fù)雜的生物學(xué)功能。Yan 等［10］研究驗(yàn)證了PKC與疼痛誘導(dǎo)機(jī)制有密切關(guān)系。PKC在體內(nèi)和體外被確定為α2-腎上腺素能受體與阿片類(lèi)受體之間鎮(zhèn)痛協(xié)同作用的細(xì)胞內(nèi)媒介［11-12］。PKC 可能發(fā)揮其作用的一種機(jī)制是通過(guò)α2-腎上腺素能受體或阿片類(lèi)受體本身的磷酸化，α2-腎上腺素能受體與阿片類(lèi)受體的共激活導(dǎo)致PKC 參與抗傷害協(xié)同作用［11］。Li X 和Zhang W［13］的研究同樣得出了相關(guān)結(jié)論，鞘內(nèi)注射右美托咪定可改善慢性神經(jīng)性疼痛大鼠的行為能力，降低其疼痛程度，這種效果可能與抑制PKC在脊髓背角的表達(dá)有關(guān)。

細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（ERK）1/2 在脊髓背角密集表達(dá)，磷酸化的ERK被認(rèn)為是疼痛行為依賴(lài)性的神經(jīng)元敏感化的一個(gè)標(biāo)志［14］。Zhang等［15］研究表明，右美托咪定的預(yù)處理明顯減少酸性溶液應(yīng)用對(duì)脊髓ERK1/2 的激活。Atipamezole預(yù)處理（一種選擇性的α2-腎上腺素能受體拮抗劑）阻止了鞘內(nèi)右美托咪定引起的行為和分子變化，這證實(shí)鞘內(nèi)右美托咪定誘導(dǎo)脊髓α2-腎上腺素能受體的激活，通過(guò)抑制ERK1/2 信號(hào)傳導(dǎo)顯示鎮(zhèn)痛特性。Qian 等［16］結(jié)論中提到，右美托咪定對(duì)慢性收縮性損傷誘導(dǎo)小鼠模型的慢性神經(jīng)病理性疼痛的鎮(zhèn)痛作用可能歸因于對(duì)絲裂原活化蛋白激酶磷酸酶3（MKP3）的調(diào)節(jié)，而不是MKP1 的調(diào)節(jié)，MKP3 可能被嘌呤受體7（P2X7R）所調(diào)節(jié)，從而影響其下游效應(yīng)物ERK1/2。

總之，我們的發(fā)現(xiàn)只反映這些復(fù)雜過(guò)程的幾個(gè)方面，確切的機(jī)制需要進(jìn)一步研究和探討。除了鎮(zhèn)痛作用外，右美托咪定還可通過(guò)α2-腎上腺素能受體阻斷交感神經(jīng)，穩(wěn)定迷走神經(jīng)，抑制去甲腎上腺素的釋放，并調(diào)節(jié)體內(nèi)內(nèi)源性?xún)翰璺影返尼尫牛瑘?zhí)行鎮(zhèn)靜和抗焦慮等生理功能［17-18］。

右美托咪定作為佐劑在鞘內(nèi)注射的應(yīng)用

已有多項(xiàng)研究報(bào)道，將右美托咪定作為局麻藥佐劑應(yīng)用于剖宮產(chǎn)手術(shù)的麻醉中［19-20］。Qi 等［19］研究發(fā)現(xiàn)，在剖宮產(chǎn)椎管內(nèi)麻醉中鞘內(nèi)注射右美托咪定（5.0 μg），可以延長(zhǎng)運(yùn)動(dòng)和感覺(jué)阻滯時(shí)間，同時(shí)與嗎啡術(shù)后的鎮(zhèn)痛效果相似，減少了瘙癢和寒戰(zhàn)的發(fā)生率。Nasseri 等［20］研究結(jié)果顯示，空白組與鞘內(nèi)加入右美托咪定組相比，惡心、嘔吐、低血壓、心動(dòng)過(guò)緩、新生兒Apgar評(píng)分以及治療不良事件的搶救藥物劑量之間沒(méi)有明顯差異，但右美托咪定組鎮(zhèn)靜評(píng)分高于對(duì)照組。Mostafa 等［21］研究結(jié)果表明，對(duì)鎮(zhèn)痛持續(xù)時(shí)間、疼痛嚴(yán)重程度和應(yīng)激激素（皮質(zhì)醇、腎上腺素和去甲腎上腺素）水平而言，鞘內(nèi)右美托咪定優(yōu)于鞘內(nèi)硫酸鎂，與硫酸鎂相比，右美托咪定起效迅速，感覺(jué)阻滯時(shí)間更長(zhǎng)，對(duì)產(chǎn)婦和新生兒沒(méi)有明顯的不良影響。

難治性癌痛會(huì)對(duì)患者產(chǎn)生重大影響，不僅是身體上的痛苦，還有精神上的痛苦，這可能使高達(dá)20%的癌癥患者產(chǎn)生抑郁癥［22］。鞘內(nèi)注射右美托咪定可以減少難治性癌痛患者的阿片類(lèi)藥物用量及其不良反應(yīng)發(fā)生。Liu 等［23］的一項(xiàng)交叉試驗(yàn)研究表明，鞘內(nèi)嗎啡和右美托咪定聯(lián)合治療階段，嗎啡消耗量、栓劑注射時(shí)間以及疼痛強(qiáng)度和頻率均下降，且無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。Huang 等［24］研究顯示，1 例難治性癌痛患者接受大劑量的鞘內(nèi)嗎啡治療，疼痛未見(jiàn)明顯好轉(zhuǎn)，在加入鞘內(nèi)右美托咪定后，疼痛得到明顯改善，嗜睡、惡心和嘔吐等不良反應(yīng)都有所減少，且未發(fā)現(xiàn)尿潴留、低血壓和心動(dòng)過(guò)緩等相關(guān)不良事件。

Fares 等［25］研究結(jié)果表明，在鞘內(nèi)布比卡因中加入右美托咪定可以減少術(shù)后疼痛、鎮(zhèn)痛劑的使用，并延長(zhǎng)首次鎮(zhèn)痛需求時(shí)間。Mohamed 等［26］進(jìn)行了一項(xiàng)腹部癌癥手術(shù)的研究，鞘內(nèi)加入5.0 μg 右美托咪定能改善術(shù)后鎮(zhèn)痛和持續(xù)時(shí)間。鞘內(nèi)應(yīng)用右美托咪定雖然很少會(huì)改變血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)和不良反應(yīng)的發(fā)生，但是仍然應(yīng)考慮到一過(guò)性心動(dòng)過(guò)緩和低血壓的風(fēng)險(xiǎn)。

目前，國(guó)外有關(guān)鞘內(nèi)注射右美托咪定的應(yīng)用越來(lái)越廣泛，例如后側(cè)腰椎融合術(shù)、經(jīng)尿道前列腺切除術(shù)、腹股溝疝修補(bǔ)術(shù)、膝關(guān)節(jié)手術(shù)、宮腔鏡手術(shù)、肛周手術(shù)等，這些研究顯示鞘內(nèi)應(yīng)用右美托咪定可以延長(zhǎng)感覺(jué)阻滯持續(xù)時(shí)間、運(yùn)動(dòng)阻滯時(shí)間和首次要求鎮(zhèn)痛時(shí)間，并加速感覺(jué)運(yùn)動(dòng)阻滯的發(fā)生［27-29］。

鞘內(nèi)注射右美托咪定的安全性問(wèn)題

右美托咪定目前只被批準(zhǔn)用于靜脈鎮(zhèn)靜，但在全球范圍內(nèi)的多項(xiàng)研究中都提到了鞘內(nèi)、鼻內(nèi)、口腔和皮下使用等多種途徑［5，30-32］。鞘內(nèi)應(yīng)用右美托咪定的主要問(wèn)題是潛在的神經(jīng)毒性，到現(xiàn)在為止，研究的數(shù)據(jù)沒(méi)有顯示出任何短期的神經(jīng)損傷，但長(zhǎng)期的影響還不清楚［30-31］。

Kamal 等［33］評(píng)估了嗎啡、右美托咪定或兩者結(jié)合布比卡因的鞘內(nèi)給藥，在術(shù)后24 h 隨訪(fǎng)接受重大腹部癌癥手術(shù)患者不同鞘內(nèi)給藥對(duì)細(xì)胞免疫和細(xì)胞因子產(chǎn)生的影響，結(jié)果顯示鞘內(nèi)單獨(dú)使用右美托咪定或與嗎啡聯(lián)合使用導(dǎo)致的免疫抑制低于鞘內(nèi)單獨(dú)使用嗎啡。一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究顯示，通過(guò)硬膜外途徑給藥時(shí)，右美托咪定（10.0 μg）會(huì)使白質(zhì)中的髓鞘產(chǎn)生中度或重度的脫髓鞘現(xiàn)象，這種影響可能與髓質(zhì)脊髓血管的收縮和右美托咪定的pH 值有關(guān)［34］。Ozdamar 等［35］通過(guò)蛛網(wǎng)膜下腔路徑給10 只大鼠注射右美托咪定10.0 μg，7 d 后提取脊髓髓質(zhì)進(jìn)行組織學(xué)和電鏡檢查，結(jié)果顯示與生理鹽水組相比，未發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元或軸突損傷、膠質(zhì)增生和髓鞘損傷跡象。Zhang 等［15］研究表明，右美托咪定對(duì)局麻藥引起的神經(jīng)毒性有潛在保護(hù)作用，以利多卡因?yàn)槔颐劳羞涠梢悦黠@減少利多卡因誘導(dǎo)皮質(zhì)神經(jīng)元的死亡，半胱氨酸蛋白酶-3 的表達(dá)減少。這些數(shù)據(jù)表明，右美托咪定有助于減少局部麻醉劑引起的神經(jīng)毒性。

任何藥物都有它的安全劑量范圍，同一種藥物不同給藥途徑的安全劑量范圍更是不同。Hou 等［36］為研究鞘內(nèi)注射右美托咪定的神經(jīng)毒性，將大鼠鞘內(nèi)注射右美托咪定，劑量為0.75 μg/kg、1.50 μg/kg 和3.00 μg/kg，其中c-Fos 是原癌基因蛋白（Fos 超家族包括c-fos、fosB、fosL1 和fosL2 基因，c-fos 作為轉(zhuǎn)錄因子參與調(diào)控細(xì)胞的多種病理生理過(guò)程，和許多癌癥相關(guān)。c-fos 的mRNA 和蛋白質(zhì)通常是在有毒刺激后瞬時(shí)便開(kāi)始轉(zhuǎn)錄和翻譯，產(chǎn)生的蛋白為c-Fos蛋白），在注射3.00 μg/kg 的右美托咪定后7 h，大鼠脊髓背角的c-Fos表達(dá)達(dá)到峰值，而注射0.75 μg/kg和1.50 μg/kg的右美托咪定后的c-Fos表達(dá)水平與正常大鼠脊髓背角的表達(dá)相似，這表明較低劑量的右美托咪定不傷害脊髓，而3.00 μg/kg的右美托咪定傷害脊髓。Gupta等［37］研究顯示，在接受選擇性下腹部和下肢手術(shù)中給予3種不同劑量（2.5 μg、5.0 μg、10.0 μg）的鞘內(nèi)注射右美托咪定的研究結(jié)果顯示，與鞘內(nèi)注射右美托咪定2.5 μg 或5.0 μg 相比，在0.5%重比重布比卡因中加入10.0 μg與感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)阻滯發(fā)生時(shí)間明顯提前相關(guān)，并且感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)阻滯持續(xù)時(shí)間以及首次要求鎮(zhèn)痛藥物時(shí)間延長(zhǎng)，且不良反應(yīng)相當(dāng)。目前，臨床試驗(yàn)中鞘內(nèi)注射右美托咪定的劑量大多為5.0 μg［38］。Li 等［39］研究中，測(cè)量了臍動(dòng)脈與臍靜脈中右美托咪定的血漿濃度，未發(fā)現(xiàn)右美托咪定的蓄積，這說(shuō)明鞘內(nèi)注射5.0 μg 的右美托咪定對(duì)胎兒造成的藥物暴露很低甚至沒(méi)有，并且在30 d的隨訪(fǎng)中，產(chǎn)婦未發(fā)現(xiàn)任何新出現(xiàn)的背部、臀部、腿部疼痛或麻木。Rong 等［40］研究結(jié)果顯示，脊髓損傷的大鼠在右美托咪定預(yù)處理后，a7nAChR 信號(hào)（膽堿能抗炎系統(tǒng)）得到增強(qiáng)，并抑制TLR4（參與促進(jìn)神經(jīng)元死亡和脫髓鞘）在神經(jīng)元中的表達(dá)，最終挽救了圍手術(shù)期脊髓損傷后的運(yùn)動(dòng)障礙和細(xì)胞凋亡。另外，研究還顯示，從右美托咪定的劑量分析中發(fā)現(xiàn)中等劑量（2.0 μg/kg）的右美托咪定，而不是高劑量（4.0 μg/kg）或低劑量（1.0 μg/kg），在脊髓損傷大鼠中減少細(xì)胞凋亡，改善運(yùn)動(dòng)能力恢復(fù)［40］。

鞘內(nèi)右美托咪定的主要問(wèn)題是潛在的神經(jīng)毒性，但目前研究表明，鞘內(nèi)注射右美托咪定本身并不產(chǎn)生任何神經(jīng)功能障礙，但是仍缺乏鞘內(nèi)注射右美托咪定患者的長(zhǎng)期神經(jīng)系統(tǒng)影響結(jié)果的數(shù)據(jù)［40］。另外，現(xiàn)在右美托咪定尚未正式批準(zhǔn)應(yīng)用于鞘內(nèi)，對(duì)于鞘內(nèi)輔助用藥來(lái)說(shuō)要求更為嚴(yán)格，用量宜小于5.0 μg/次為妥。作為局麻藥的輔助用藥，多大劑量能發(fā)揮最大效能和最小不良反應(yīng)還需要大量臨床試驗(yàn)研究。

總結(jié)與展望

有效止痛可以減少手術(shù)對(duì)患者生理和心理影響，提高患者及家屬滿(mǎn)意度。局麻藥輔助劑能提供良好的圍手術(shù)期鎮(zhèn)痛效果，并減少局麻藥濃度而受到大量麻醉醫(yī)生的臨床探索。一些薈萃分析研究顯示，右美托咪定在鞘內(nèi)給藥可以延長(zhǎng)感覺(jué)阻滯和運(yùn)動(dòng)阻滯持續(xù)時(shí)間，以及加速感覺(jué)運(yùn)動(dòng)阻滯的發(fā)生，并且在現(xiàn)在臨床研究劑量下并未發(fā)現(xiàn)任何血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定以及其他不良事件的發(fā)生［4-5，40］。當(dāng)然，許多試驗(yàn)正在初步研究階段，右美托咪定對(duì)患者長(zhǎng)期神經(jīng)系統(tǒng)的影響仍然是我們關(guān)注的重點(diǎn)，作為藥物的最佳使用劑量以及安全用藥范圍都是我們需要大量臨床研究的問(wèn)題。

作者貢獻(xiàn)聲明劉淑嬌：起草文章，對(duì)文章的知識(shí)性?xún)?nèi)容作批評(píng)性審閱；張全意：獲取研究經(jīng)費(fèi)，行政、技術(shù)或材料支持，指導(dǎo)，支持性貢獻(xiàn)