復(fù)方托吡卡胺對(duì)健康人視網(wǎng)膜微循環(huán)參數(shù)的影響

張鵬宇 陶黎明

視網(wǎng)膜具有高代謝性的特點(diǎn)，微循環(huán)系統(tǒng)的充分灌注對(duì)視網(wǎng)膜功能的正常運(yùn)行是必不可少的，累及視網(wǎng)膜血管系統(tǒng)的疾病會(huì)導(dǎo)致視網(wǎng)膜功能障礙，從而嚴(yán)重?fù)p害視力［1］。既往眼底血管檢查方法是有創(chuàng)侵入性的，如熒光素鈉眼底血管造影，吲哚菁綠眼底血管造影，所需要的檢查材料相對(duì)昂貴，耗時(shí)較長(zhǎng)，且存在著一定的禁忌癥，如對(duì)造影劑過(guò)敏或肝腎功能不全等［2］。相干光層析血管成像術(shù)（optical coherence tomography angiography，OCTA）是一項(xiàng)近些年來(lái)快速發(fā)展的新型非侵入性成像技術(shù)，以光學(xué)相干斷層掃描為基礎(chǔ)，通過(guò)對(duì)毛細(xì)血管中紅細(xì)胞運(yùn)動(dòng)信號(hào)的追蹤實(shí)現(xiàn)不同層面上的視網(wǎng)膜血流成像，創(chuàng)建微血管網(wǎng)絡(luò)的三維圖像數(shù)據(jù)，實(shí)現(xiàn)對(duì)患者的視網(wǎng)膜、脈絡(luò)膜血管網(wǎng)絡(luò)的可視化分析，相較于傳統(tǒng)視網(wǎng)膜血管造影檢查，OCTA 有安全、快捷、高分辨率、深度解析等優(yōu)勢(shì)［3］。

臨床工作中散瞳藥物的使用很常見(jiàn)，在進(jìn)行眼底檢查或內(nèi)眼手術(shù)前需要常規(guī)散瞳。最常用的是復(fù)方托吡卡胺（0.5%托吡卡胺/0.5%鹽酸去氧腎上腺素混合滴眼液），其中托吡卡胺有非選擇性抗毒蕈堿作用，可阻斷乙酰膽堿誘導(dǎo)的血管舒張，去氧腎上腺素有α-1 腎上腺素受體激動(dòng)作用，可引起局部血管收縮。OCTA 檢查本身無(wú)需散瞳，然而有研究表明小的瞳孔狀態(tài)可能會(huì)導(dǎo)致OCTA圖像信號(hào)丟失阻礙視網(wǎng)膜循環(huán)的可視化［4］，為了盡量獲得更高的成像質(zhì)量，既往基于OCTA 的研究往往都是在經(jīng)驗(yàn)性散瞳后進(jìn)行的，并沒(méi)有充分考慮到散瞳藥物的血管活性作用對(duì)視網(wǎng)膜微血管循環(huán)的潛在影響。有研究使用掃描激光多普勒血流儀以及眼底照相等技術(shù)在健康人和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)局部滴用散瞳藥物后視網(wǎng)膜微血管循環(huán)發(fā)生反應(yīng)性改變［5-7］，然而基于OCTA的相關(guān)研究較少且結(jié)論不一致［8-11］，本研究旨在基于OCTA技術(shù)評(píng)估復(fù)方托吡卡胺散瞳對(duì)無(wú)視網(wǎng)膜疾病的健康人微血管循環(huán)的影響。

資料與方法

一、臨床資料

橫斷面研究。2021年12月至2022年3月在我院收集無(wú)視網(wǎng)膜疾病的健康受試者39例。其中，男性25 例，女性14 例，年齡（26.21±1.47）歲（20～35歲）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡 ＞ 18歲，性別不限，可配合OCTA 檢查；（2）最佳矯正視力（best corrected visual acuity ，BCVA） ≥ 0.8；（3）眼壓 ＜ 21 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），并且雙眼眼壓差值 ≤5 mmHg。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）角膜混濁或晶狀體混濁等任何形式引起屈光介質(zhì)不清影響圖像采集；（2）患有黃斑變性、視網(wǎng)膜靜脈阻塞、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、青光眼、病理性近視等眼?。唬?）既往眼外傷史、眼部手術(shù)史、葡萄膜炎等病史；（4）存在糖尿病、高血壓等影響眼血管循環(huán)的全身系統(tǒng)性疾??；（5）近期服用心血管系統(tǒng)的藥物；（6）24 h 內(nèi)有食用含咖啡因的食物或酒精，或有劇烈運(yùn)動(dòng)。本研究嚴(yán)格遵循《赫爾辛基宣言》宗旨，通過(guò)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，并向受試者詳細(xì)解釋說(shuō)明本研究目的，征得同意。

二、檢查方法與設(shè)備參數(shù)

1.所有受試者均接受常規(guī)眼科檢查，包括BCVA、非接觸眼壓計(jì)測(cè)量眼壓、裂隙燈顯微鏡檢查聯(lián)合前置鏡檢查眼前后節(jié)。

2.本研究中由同一名檢查醫(yī)師采用圖湃醫(yī)療科技有限公司生產(chǎn)的光學(xué)相干斷層掃描儀BM-400K BMizar（TowardPi Medical Technology， Beijing， China，軟件版本：V1.3.1.1）進(jìn)行OCTA 數(shù)據(jù)采集。BM-400K BMizar 是最新一代的高清全域SS-OCT/OCTA 成像系統(tǒng)，設(shè)備包含一個(gè)中心波長(zhǎng)為1060 nm 的掃頻源激光器，具有400，000 Hz/s 的掃描速率，單張OCT/OCTA成像范圍可達(dá)24 mm，成像深度為6 mm，軸向分辨率為3.8 μm。選取黃斑Angiography 6 mm×6 mm 模式，視盤Angiography 6 mm×6 mm 模式進(jìn)行掃描，受試者平靜的坐于暗室20 min 后進(jìn)行第1 次OCTA檢查。暗室至少休息20 min后使用復(fù)方托吡卡胺滴眼液1～2滴散瞳，在暗室等待20 min且瞳孔充分散大至6 mm以上，行第2次OCTA檢查。

3.設(shè)備內(nèi)置軟件將黃斑區(qū)掃描圖像自動(dòng)分為淺層毛細(xì)血管叢（superficial capillary plexus，SCP）、深層毛細(xì)血管叢（deep capillary plexus，DCP），并根據(jù)早期治療糖尿病視網(wǎng)膜病變研究（EDTRS）網(wǎng)格將黃斑區(qū)分區(qū)為3個(gè)直徑分別為 1 mm、3 mm、6 mm的同心圓，分別定義為：中心凹區(qū)直徑（Fovea）為直徑1 mm，旁中心凹區(qū)（Parafovea）為直徑1～3 mm，中心凹周圍區(qū)（Perifovea）為3～6 mm。軟件自動(dòng)量化SCP、DCP 不同分區(qū)血流密度。黃斑中心凹無(wú)血管區(qū)（foveal avascular zone area，F(xiàn)AZ）相關(guān)參數(shù)是在視網(wǎng)膜淺層毛細(xì)血管網(wǎng)上獲得，F(xiàn)AZ 面積定義為黃斑中心凹中心無(wú)血管區(qū)域的面積，F(xiàn)AZ 周長(zhǎng)（PERIM）定義為黃斑中心凹中心無(wú)血管區(qū)域的周長(zhǎng)，圓度指數(shù)（circularity Idex，CI）定義為FAZ周長(zhǎng)/等面積標(biāo)準(zhǔn)圓的周長(zhǎng)，CI值越接近1，F(xiàn)AZ形狀越圓。FD-300定義為FAZ 旁寬300 μm 區(qū)域內(nèi)血流密度。視盤血流綜合分析得到視盤周圍視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層（retinal nerve fiber layer，RNFL）平均血流密度。所有參數(shù)由設(shè)備內(nèi)置軟件自動(dòng)輸出，若發(fā)現(xiàn)明顯分層或FAZ劃界錯(cuò)誤，進(jìn)行手動(dòng)矯正。圖像質(zhì)量評(píng)分 ≥ 8 為圖像質(zhì)量良好，對(duì)于雙眼均符合條件的受試者，選取圖像質(zhì)量最好的眼檢查結(jié)果。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 25.0 軟件（美國(guó)IBM 公司）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。所有參數(shù)經(jīng)Shapiro-wilk 檢驗(yàn)后符合正態(tài)分布，結(jié)果以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)（±s）表示。使用配對(duì)t檢驗(yàn)比較散瞳前后OCTA 檢查參數(shù)差異。以P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入無(wú)視網(wǎng)膜疾病的健康人39例，其中男性受試者25例，女性受試者14 例，年齡（26.21±1.47）歲（20～35 歲）。比較散瞳前后的OCTA 參數(shù)，結(jié)果顯示黃斑區(qū)SCP 及DCP 層面上Whole Image、Fovea、Parafovea、Perifovea 區(qū)血流密度差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞ 0.05）（表1）。視盤6 mm×6 mm OCTA 掃描中視盤周圍RNFL平均血流密度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意（P＞ 0.05），見(jiàn)表1。FAZ 面積、FD-300、PERIM、CI 指數(shù)散瞳前后對(duì)比差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞ 0.05），見(jiàn)表2。

表1 散瞳前后OCTA黃斑區(qū)及視盤周圍血流密度的比較（xˉ±s%）

表2 散瞳前后FAZ相關(guān)參數(shù)的比較（xˉ±s%）

討 論

OCTA是一項(xiàng)近些年來(lái)快速發(fā)展的非侵入性光學(xué)成像技術(shù)，可對(duì)視網(wǎng)膜、脈絡(luò)膜微循環(huán)進(jìn)行可視化分析。OCTA 可以準(zhǔn)確顯示眾多重要的臨床特征，包括黃斑毛細(xì)血管擴(kuò)張、灌注受損、微動(dòng)脈瘤、毛細(xì)血管重塑以及新生血管等，眾多研究基于OCTA 獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)開(kāi)發(fā)出各種指標(biāo)參數(shù)，并將其廣泛應(yīng)用于臨床工作及研究中［12］。然而，如果掃描區(qū)域存在屈光介質(zhì)混濁、瞳孔緣遮擋等，其中某些參數(shù)例如血流密度或者無(wú)灌注區(qū)的相關(guān)解讀會(huì)變得不可靠［13］。有研究表明小瞳孔狀態(tài)會(huì)導(dǎo)致OCTA圖像信號(hào)丟失進(jìn)而阻礙視網(wǎng)膜循環(huán)成像［4］，小瞳孔狀態(tài)下的成像可能會(huì)出現(xiàn)漸暈現(xiàn)象，也稱為“光線衰減”，這意味著與中心圖像相比，角落圖像變暗，導(dǎo)致圖像信號(hào)部分丟失，進(jìn)而降低掃描質(zhì)量，信號(hào)丟失的部分可能被錯(cuò)誤解讀為局灶性血流缺灌注或結(jié)構(gòu)細(xì)節(jié)的改變。

既往基于OCTA的相關(guān)研究往往都在散瞳后進(jìn)行眼底詳細(xì)檢查，沒(méi)有充分考慮到散瞳藥的血管活性可能對(duì)視網(wǎng)膜微循環(huán)的潛在影響［14］。雖然目前沒(méi)有相關(guān)研究數(shù)據(jù)證明散瞳滴眼液在球內(nèi)組織、視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜中的藥物濃度水平，但是有學(xué)者報(bào)道過(guò)散瞳滴眼液對(duì)視網(wǎng)膜微循環(huán)的潛在影響：Harazny等［5］使用掃描激光多普勒血流儀發(fā)現(xiàn)0.5%托吡卡胺滴眼液充分散瞳后，健康受試者視盤旁毛細(xì)血管血流量顯著減少30%，并且在散瞳后20 min 下降速度最快。而Tusi 等［15］則發(fā)現(xiàn)使用0.8%托吡卡胺/5%苯腎上腺素混合滴眼液散瞳后，健康受試者視網(wǎng)膜血管直徑、血流速度以及血流量均未發(fā)生明顯變化。因此，隨著OCTA 在臨床工作中的不斷深入應(yīng)用，有必要研究散瞳藥物對(duì)OCTA 視網(wǎng)膜血管成像的潛在影響。

OCTA為臨床醫(yī)生提供眾多視網(wǎng)膜微血管循環(huán)量化參數(shù)，其中較為普遍使用的有血流密度以及FAZ 相關(guān)參數(shù)，這些參數(shù)對(duì)很多視網(wǎng)膜疾病的早期診斷與轉(zhuǎn)歸預(yù)后有很高的價(jià)值［16］。關(guān)于散瞳藥物對(duì)OCTA 檢查參數(shù)的影響，目前相關(guān)的研究報(bào)道較少且不一致。2017年Chen 等［8］首次使用OCTA 觀察了8 名健康受試者分別使用0.5%托吡卡胺/0.5%鹽酸去氧腎上腺素混合滴眼液，0.5%托吡卡胺滴眼液散瞳后黃斑區(qū)和視盤周圍血流密度的變化情況，發(fā)現(xiàn)兩組藥物散瞳后黃斑區(qū)血流密度均沒(méi)有明顯改變，而0.5%托吡卡胺/0.5%鹽酸去氧腎上腺素混合滴眼液散瞳后視盤周圍的血流密度顯著降低4.6%，作者指出去氧腎上腺素作為α-1 腎上腺素能受體激動(dòng)劑引起視盤周圍毛細(xì)血管網(wǎng)收縮，而不影響缺乏該受體的黃斑區(qū)微血管。Hohberger 及Brücher 等［9，10］的研究則并沒(méi)有觀察到0.5%去氧腎上腺素和0.5%托吡卡胺散瞳后健康受試者黃斑和視盤周圍血流密度的減少。除此之外，?zdemir等［11］使用不同濃度的散瞳藥物，發(fā)現(xiàn)1%托吡卡胺和2.5%去氧腎上腺素散瞳后健康受試者的黃斑區(qū)和視盤周圍血流密度均無(wú)顯著變化。

本研究結(jié)果與Hohberger 等［9-11］的相一致，健康受試者使用復(fù)方托吡卡胺滴眼液散瞳后，OCTA 黃斑區(qū)血流密度及視盤周圍RNFL平均血流密度無(wú)顯著改變。與既往研究相比本研究納入的樣本量更大，基于更先進(jìn)的OCTA 設(shè)備和圖形量化分析軟件（TowardPi Medical Technology， Beijing， China）。既往的研究由于設(shè)備的限制未能將黃斑區(qū)視網(wǎng)膜分層進(jìn)行分別討論，近些年得益于OCTA 技術(shù)的不斷發(fā)展，Campbell 等［17］基于OCTA 發(fā)現(xiàn)健康人黃斑區(qū)SCP、DCP血流密度之間存在顯著差異，本研究充分利用OCTA 與視網(wǎng)膜解剖結(jié)構(gòu)的密切相關(guān)性，將黃斑區(qū)的血流圖像進(jìn)行分層及分區(qū)，進(jìn)一步探究發(fā)現(xiàn)在無(wú)視網(wǎng)膜疾病的健康受試者中黃斑區(qū)SCP、DCP層面上EDTRS 各分區(qū)的血流密度均未發(fā)生明顯改變。FAZ相關(guān)參數(shù)是近些年來(lái)隨著OCTA技術(shù)的發(fā)展而逐漸興起的一項(xiàng)參數(shù)指標(biāo)，其中FAZ 面積、PERIM、CI指數(shù)以及FD-300是評(píng)價(jià)FAZ常用的定量參數(shù)，其形態(tài)及周圍毛細(xì)血管密度的微小改變直觀反映了黃斑的微循環(huán)狀態(tài)［18］，與各種視網(wǎng)膜疾病特別是視網(wǎng)膜血管性疾病的發(fā)生與進(jìn)展密切相關(guān)［19］。本研究與既往研究結(jié)果一致，在無(wú)視網(wǎng)膜疾病的健康人中并未發(fā)現(xiàn)局部使用滴眼液散瞳后FAZ 相關(guān)參數(shù)顯著變化。相較于既往的研究，本研究使用了活性成分濃度不同的散瞳藥物復(fù)方托吡卡胺（0.5%托吡卡胺/0.5%去氧腎上腺素混合制劑），更貼合目前臨床工作實(shí)際，研究結(jié)果與既往一致，支持以上結(jié)論。

本研究是國(guó)內(nèi)關(guān)于復(fù)方托吡卡胺滴眼液對(duì)OCTA 視網(wǎng)膜參數(shù)影響的首次報(bào)道，盡管結(jié)果顯示復(fù)方托吡卡胺散瞳對(duì)健康人黃斑區(qū)及視盤周圍微血管循環(huán)無(wú)顯著影響，但臨床上OCTA 主要用于糖尿病性視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜血管性疾病、老年性黃斑變性以及青光眼等眼病患者，這些患者視網(wǎng)膜血管自我調(diào)節(jié)功能受損，通常年齡較大往往同時(shí)患有其他全身血管性疾病，對(duì)散瞳藥物的血管活性作用可能會(huì)更加敏感［20］。因此，本研究在健康受試者身上得到的結(jié)論并不能推廣到老年人及其他眼病患者。

綜上所述，使用復(fù)方托吡卡胺滴眼液散瞳對(duì)無(wú)青光眼等眼病的健康人黃斑區(qū)SVD、DVD、FAZ 面積、FD-300、PERIM、CI 指數(shù)以及視盤旁RNFL 平均血流密度無(wú)明顯影響，還需要進(jìn)一步的研究在老年人及不同視網(wǎng)膜疾病患者中評(píng)估散瞳對(duì)視網(wǎng)膜微循環(huán)的潛在作用。