經肝動脈化療栓塞術及其聯合方案治療肝細胞癌的現狀與展望

胡澤鑫，黃金濤，仲斌演，沈 健，朱曉黎

蘇州大學附屬第一醫院介入科，江蘇 蘇州 215000

原發性肝癌是全球第6 大最常見的癌癥，也是全球癌癥死亡的第3 大原因。2020 年，全球近906 000 人被診斷患有肝癌，其中最常見的類型是肝細胞癌（HCC），占75%～85%，其5 年生存率僅約18%［1］。我國HCC 新發病例和死亡人數占全球50%，HCC現為我國第4常見、致死率第2 的惡性腫瘤［2］。因其發病隱匿，超過80%的患者在確診時即為中晚期，已無法行手術切除或消融達到根治。目前，經肝動脈化療栓塞術（TACE）是中期HCC 的首選治療方案［1］，在我國臨床實際工作中也是被使用最廣泛的晚期HCC 治療方式。隨著TACE 技術的發展以及HCC 診療研究的深入，TACE 治療HCC 從單純使用發展到與多種治療手段聯合的治療模式，并貫穿于病程的早、中、晚期。對于腫瘤負荷巨大的患者，TACE聯合其他局部治療可以充分結合各方治療優勢以提高治療效果。2017年以來，多種靶向及免疫藥物進入臨床應用，中晚期HCC治療模式發生變革，TACE與系統治療相結合的治療策略不僅可以提升患者的生存獲益，還可以維持患者的生活質量。現就TACE及其聯合方案治療中晚期HCC的現狀及進展作一綜述。

1 TACE方式

1.1 常規TACE（conventional TACE，cTACE）20 世紀80 年代早期，Yamada 等［3］研發出cTACE，其作用原理是利用化療藥物和碘油的混合乳劑以及栓塞劑，栓塞腫瘤供血動脈，誘導腫瘤壞死。2002 年，cTACE 被證實治療不可切除的HCC 有效［4-5］，此后即成為該病標準治療手段。cTACE 雖然應用已久，但對于更具優勢的栓塞材料和化療藥物的探索及創新仍在繼續［6-7］。由于治療目標不同、治療患者個體差異、具體操作上的差別而導致TACE 治療存在異質性，因此目前倡導“精細TACE”［8］，即依據患者具體情況確立合理的治療目標，精心策劃準備、精細實施，術后密切隨訪，做到全程管理。cTACE 雖然是一種姑息性治療手段，但在治療部分直徑≤5 cm 的HCC 患者中，使用微導管在亞段肝動脈最遠端進行超選擇栓塞，同時栓塞供血的肝動脈和門靜脈，可以使腫瘤完全壞死，從而達到根治的效果，即“治愈性TACE”［9］。

1.2 載藥微球TACE（drug-eluting beads TACE，DEBTACE）DEB-TACE 是治療不可切除HCC 的另一種常用術式。DEB-TACE通過輸送載有細胞毒性藥物的微球至靶病灶，阻斷病灶供血動脈的同時，持續釋放化療藥物，使局部藥物濃度在長時間內維持較高水平，降低外周血藥濃度，減少化療藥物副作用。目前，DEB-TACE被認為與cTACE 療效相當。一項包含4 841 例HCC 患者的薈萃分析［10］顯示，DEB-TACE與cTACE 在療效和安全性方面均無明顯差異。當前對DEB-TACE 的研究主要著眼于微球本身材質以及所載藥物的選擇等方面［11］，但尚缺乏高質量證據。HCC 治療現已進入”靶免時代”，對載有靶向藥物的微球栓塞研究也正在進行中［12］，這種栓塞方法的治療優勢是可以在病灶局部提升靶向藥血藥濃度，從而減少患者因口服引發的全身性不良反應，有望獲得更好的治療效果。

1.3 球囊閉塞TACE（balloon-occluded TACE，B-TACE）B-TACE于2009年由日本學者Irie首次引入［13］，與cTACE不同之處為栓塞過程中在腫瘤供血動脈內充盈球囊微導管，球囊充盈后所引起的血流動力學變化進一步使病灶中的碘油混合乳劑積聚，并減少反流導致的異位栓塞。歐洲首個多中心回顧性研究［14］顯示，在30～50 mm 的HCC中，B-TACE治療在病灶完全緩解（complete response，CR）方面優于cTACE 治療（93.8% vs 62.5%），而二者對＜30 mm 或＞50 mm 的HCC 療效相當。在安全性方面，一項前瞻性研究［15］證實B-TACE 與cTACE 術后并發癥方面無明顯差異。然而B-TACE 目前在全球范圍內應用較少，由于不同地區相關介入器械的受限以及最佳適宜的患者人群偏少，現仍需更廣泛的隊列研究來提供強有力的證據，以證明患者可以從B-TACE手術中受益。

2 TACE人群選擇

2.1 TACE適應證 TACE目前在我國HCC分期（CNLC）系統中被推薦用于Ⅰb～Ⅲb期患者，是Ⅱb/Ⅲa期患者首選治療方案［16］。盡管2022 年巴塞羅那臨床肝癌分期系統（Barcelona Clinic Liver Cancer，BCLC）更新后，TACE 只作為部分BCLC B期患者的首選方案，這些患者無法行肝移植，但保留門靜脈血流且可對腫瘤供血動脈超選擇［1］，但歐洲、美國、亞太和日本肝病學會對中期HCC 的治療均建議將TACE作為所有BCLC B期患者的一線選擇［17］。BRIDGE研究［18］顯示，TACE是中晚期HCC應用最廣泛的治療方法。但HCC 是一種在腫瘤負荷和肝功能方面異質性很大的疾病，并非所有中期患者均能夠從TACE 治療中獲益，因此有學者［19］對BCLC B期患者進行分層，超出“up to seven”標準（腫瘤大小和數目之和不超過7）的患者可能無法從TACE 治療中獲益，其中位總生存期（overall survival，OS）僅為21.3 個月。我國學者根據本國HCC 的總體特征，提出了更適合中國HCC 患者TACE治療預后分層的“six and twelve”模型，用于指導臨床確定TACE治療的最佳目標人群［20］。

2.2 TACE 抵抗 TACE 作為姑息性的治療手段，患者往往需要接受多次治療方可達到效果。然而，重復TACE 可能損害肝功能，并增加與治療相關的不良事件。因此，在臨床實踐中，不僅需要考慮患者在初治時是否適合接受TACE，還應根據療效綜合考量是否繼續實施TACE 或及時更換其他方案。基于上述問題，近年已衍生出“TACE 抵抗”的概念［21］，但國際上對此概念尚無統一標準。目前應用最廣泛的是日本肝病學會2014 年提出的標準：（1）即使更換了化療藥物或重新評估供血動脈，連續2 次及以上的TACE 治療后1～3 個月行CT/MRI檢查，肝內靶病灶與首次TACE 治療前相比仍有50%以上殘存活性，或連續與上一次治療前相比均出現肝內新發病灶；（2）出現血管侵犯或肝外轉移；（3）術后腫瘤指標持續升高（即使有短暫下降）［22］。上述標準經我國專家論證后認為不適合我國治療現狀。2022年，中國醫師協會介入醫師分會TACE抵抗協作組提出：經過連續3次及以上規范化、精細化TACE 治療后，末次術后1～3 個月內通過增強CT/MRI 檢查并基于mRECIST 標準進行評估，若肝內靶病灶與首次TACE 治療前相比仍處于疾病進展狀態，則為發生TACE 抵抗［23］。這一標準結合現有循證醫學證據、問卷調查結果及國內專家意見，能夠更好地指導我國TACE臨床實踐。

3 TACE療效評估及預后

對于TACE 治療后的評估，當前主流的評價標準包括mRECIST 標準、歐洲肝病學會標準和LI-RADS 標準，上述標準均重點關注治療后增強CT/MRI 動脈期仍然強化的組織以評估腫瘤所存活的組織體積，進而評估治療效果。其中，以mRECIST 標準的臨床應用最為廣泛［16］。目前也有新的反應評估和預測方法已應用于接受TACE與其他治療組合治療的患者，如放射組學、聚糖和糖基化等［24-25］。

TACE治療對HCC患者的生存益處已被多項研究證實。一項納入10 108例HCC患者的系統分析［26］顯示，接受TACE 治療的HCC 患者的中位生存期（median overall survival，mOS）為19.4個月，5年生存率為32.4%。但TACE本身也存在局限性，在接受單純TACE 治療的HCC 患者中，僅有50%能夠達到客觀緩解率（objective response rate，ORR），且重復TACE 可導致肝損傷，所引發的缺氧和缺血性損傷也可能刺激殘留腫瘤生長、侵襲和轉移［27］，進而影響預后。因此，單純TACE 治療較難獲得令人滿意的長期預后，往往需要與其他治療方案聯用以提高療效。

4 TACE聯合治療

4.1 TACE 聯合局部治療

4.1.1 TACE 聯合消融 近10 年來，TACE 聯合消融已廣泛用于治療中期HCC。一項納入10項研究、1 799例中期HCC 患者的薈萃分析［28］顯示，TACE 聯合消融相較于單純TACE 治療的1、3 和5 年OS 更高，無進展生存期（progression-free survival，PFS）更長，且安全性無明顯差異。另有薈萃分析［29］也證實，TACE 聯合微波消融（microwave ablation，MWA）在提高OS 方面相較于單純TACE 治療具有優勢，且對＞5 cm的HCC患者預后更好。在聯合消融方案的選擇上，一項隨機對照試驗（RCT）［30］發現，TACE 聯合MWA 治療相較于TACE 聯合射頻消融（radiofrequency ablation，RFA）對HCC 患者腫瘤CR 更具優勢，但該研究樣本量有限，未來需要多中心、大樣本、高質量的RCT 進一步探索這一問題。

4.1.2 TACE 聯合放射治療（radiotherapy，RT）與消融不同的是，RT 作為一種姑息性療法，較少用于HCC 的治療。然而，隨著3D 適形RT 和立體定向RT 等技術的進展，RT 作為對TACE 后的補充治療已被證實具有顯著治療獲益［31］。薈萃分析［32］顯示，接受TACE聯合RT的HCC患者，其總體生存率、緩解率較單純TACE組更佳，但聯合治療組胃腸道、肝膽并發癥發生率較高。一項關于合并大血管浸潤的HCC 患者的RCT 研究［33］顯示，一線TACE聯合RT 組患者相較于單用索拉非尼組患者的總生存期顯著延長（55.0 周 vs 43.0 周），無進展生存率更高（86.7% vs 34.3%）。因此，TACE 聯合RT 有望作為合并大血管浸潤的HCC患者的一線治療方案。此外，TACE聯合RT 也為部分因存在靶向藥治療禁忌或不能耐受者提供了另一種治療選擇。

4.1.3 TACE 聯合肝動脈灌注化療（hepatic arterial infusion chemotherapy，HAIC）HCC 伴門靜脈癌栓的患者預后極差，當癌栓侵犯門靜脈主干時，患者中位生存期僅為1.9～7.4個月［34］，且有效治療方式少，根據BCLC 分期系統，此類患者不再推薦TACE治療而轉為系統治療。但真實世界中，TACE在HCC伴門靜脈癌栓患者中仍被廣泛應用［18］，也有RCT［35］證實TACE在此類患者中應用的安全性和有效性。近年來，關于HAIC治療不可切除HCC的研究展現出積極結果，尤其在BCLC C期患者中。有研究［36］顯示，412 例晚期HCC 患者經HIAC 治療后，mOS 為14.5 個月。另有研究［37-38］證實，TACE 聯合HAIC 在HCC 伴門靜脈癌栓患者、巨大不可切除HCC患者中具有更好的治療獲益。對于高負荷的HCC，利用精細化TACE 超選擇栓塞腫瘤供血動脈，能夠在減輕腫瘤負荷的同時，最大程度地保留肝功能，并利用后續化療藥物的持續灌注，發揮對癌細胞的殺傷及抑制作用。

4.1.4 TACE 聯合125I粒子 在合并門靜脈癌栓或腫瘤負荷巨大的晚期HCC 患者中，放射性125I 粒子植入的應用也日益廣泛。作為一種局部近距離RT，125I 粒子通過低劑量的照射對腫瘤發揮長時間的控制作用，且對正常肝組織的損傷極小。一項關于治療晚期HCC 的薈萃分析［39］顯示，相較于單純TACE 治療，TACE 聯合125I 粒子治療組患者的OS 更長，且無任何新的毒性副作用，CR和ORR 顯著提高。對于合并門靜脈主干癌栓的HCC 患者，125I粒子支架聯合TACE 也可作為一種安全有效的治療方式［40］，門靜脈粒子支架的植入不僅可以保證門靜脈向肝血流的流入，同時其照射作用能抑制支架內癌栓進展而導致再狹窄，進而防止門靜脈高壓的形成。也有研究［41］對125I 粒子植入方式進行創新，研發出螺旋125I 粒子條，與TACE 聯合應用可提高合并門靜脈主干癌栓HCC患者的生存期。

4.2 TACE聯合系統治療

4.2.1 TACE 聯合小分子靶向治療 TACE 聯合小分子靶向治療方案的理論基礎即通過靶向促進血管生成位點的酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI），以減少TACE 后因缺氧誘導的血管生成，這種協同作用能夠提高TACE的治療效果［17］。此前，SPACE和TACE-2試驗［42-43］比較TACE 聯合索拉非尼與TACE 單藥治療HCC的效果，均未見聯合治療組的任何顯著獲益。但2022年TACTICS 試驗［44］公布結果顯示，TACE 聯合索拉菲尼組相較于單純TACE 組的mOS 和mPFS 均顯著延長。隨后LAUNCH試驗［45］也證實TACE聯合侖伐替尼相較于單用侖伐替尼可顯著改善晚期HCC 患者的生存期。雖然關于TACE聯合分子靶向藥物的有效性及安全性早有臨床報道，但仍局限于單中心、小樣本回顧性研究。2022年，韓國宏團隊開展的一項多中心真實世界研究［46］證實，侖伐替尼聯合DEB-TACE 具有良好的耐受性和安全性，在改善晚期HCC 患者OS、PFS 和ORR 方面相較于侖伐替尼單藥治療更具優勢。目前臨床用于晚期HCC 的靶向藥物較多，一線藥物包括索拉非尼、侖伐替尼、多納非尼等，但尚缺少關于TACE 聯合上述藥物以及口服靶向藥耐藥后更換何種治療方案的研究，有待制定統一標準。

4.2.2 TACE 聯合基于免疫的系統治療 腫瘤細胞、T淋巴細胞和抗原呈遞細胞表達的免疫檢查點分子是調節抗腫瘤免疫反應的關鍵因素。相關免疫檢查點分子主要包括程序性死亡受體1及其配體（PD-1/PD-L1）和細胞毒性T 淋巴細胞相關抗原4，構成了HCC 免疫治療的主要支柱［47］。研究［48］表明，PD-1 和PD-L1 的相互作用可引起T 淋巴細胞活化激酶廣泛去磷酸化，導致T 淋巴細胞活性喪失，而應用PD-1 或PD-L1 抑制劑可恢復T 淋巴細胞活性，從而增強機體抗腫瘤免疫反應。然而，CheckMate 459 和KEYNOTE-240 的Ⅲ期試驗［49］均未能證實免疫單藥治療晚期HCC優于分子靶向藥物。

IMbrave-150、ORIENT-32［50-51］等試驗均證實抗PD-1/PD-L1 聯合抗血管生成治療晚期HCC 患者的生存獲益，改寫了晚期HCC 治療模式，成為新的一線系統治療方案。在中晚期HCC 聯合治療的模式中，TACE 可發揮其將HCC 免疫抑制性的“冷腫瘤”轉化為“熱腫瘤”的作用［17］，在致局部腫瘤壞死的同時，釋放腫瘤抗原，減少免疫抑制因子的釋放，從而減弱對免疫功能的抑制，誘導免疫原性細胞死亡和腫瘤特異性免疫反應，為TACE 聯合免疫檢查點抑制劑和抗血管生成/靶向藥物的應用提供了理論依據。目前基于免疫的系統治療研究眾多，多項TACE 聯合靶向免疫系統治療研究已開展。2023 年，CHANCE001 研究［52］公布結果，與單純TACE 治療相比，TACE+PD-1/PD-L1 抑制劑+靶向藥物的三聯方案較大程度提高了中晚期HCC患者的生存期，中位OS和中位PFS分別為19.2 個月和9.5 個月，而且在安全性上兩者無明顯差異。另有真實世界研究［53］顯示，與單用靶免治療相比，三聯方案的療效優勢明顯。在臨床實踐中，TACE 可誘導腫瘤壞死，減輕腫瘤負荷，而后續周期性的靶向/抗血管生成藥物及免疫藥物的使用，不僅對腫瘤發揮持續的抑制殺傷作用，也可減少過多重復性TACE，最大程度地保護肝功能，進而使患者取得長期獲益，依從性也隨之增強。

5 小結與展望

隨著對HCC相關研究的不斷深入，治療手段也逐漸多元化。由于HCC 病理生理學的特殊異質性，TACE 仍發揮著其在中晚期HCC 治療的基石作用，以TACE 為主導的綜合治療已成為中晚期肝癌治療的主要策略。多項已完成或正在進行中的RCT 以及真實世界研究也為TACE 在臨床中擴大適用范圍提供了循證醫學證據。但在TACE 聯合治療為HCC 患者帶來更多獲益的同時也延伸出諸多問題，包括何種組合最優、組合治療的先后順序、進展后的治療、衛生經濟學等均亟待深入探究，統一意見。未來對TACE 技術的革新和理念的深入，可為TACE 這項相對成熟的技術不斷帶來新的生命力，而與局部、系統治療的緊密結合和精細劃分，也將為不同腫瘤負荷的HCC患者帶來更優越的治療效果，進一步改善遠期預后。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：胡澤鑫負責收集整理文獻，撰寫論文；黃金濤、仲斌演、沈健負責修改論文；朱曉黎負責指導寫作思路，指導撰寫論文并最后定稿。