臨床肝臟病學所面臨的挑戰和發展趨勢

李淑香 段維佳 趙新顏 尤紅 賈繼東

作者單位：100050 首都醫科大學附屬北京友誼醫院肝病中心,國家消化系統疾病臨床醫學研究中心

隨著人口結構和肝臟疾病譜的變化,以及新技術的廣泛應用和醫療成本的不斷攀升,肝病學領域正面臨著許多機遇和挑戰[1]。本文將簡要介紹臨床肝病學所面臨的挑戰及其發展趨勢。

一、傳染性肝病尚未消除,非傳染性肝病已快速上升

過去幾十年來,我國肝臟疾病譜發生很大的變化。一方面,隨著新生兒乙型肝炎疫苗接種率不斷提高,慢性乙型肝炎的新發率已經很低,但已經獲得慢性感染者的人數依然很大。另一方面,酒精相關性肝病(ALD)及代謝相關脂肪性肝病(MAFLD)等非傳染性肝病的發生率不斷上升。

以乙型肝炎為例,隨著新生兒乙型肝炎疫苗接種率不斷提高,2022年全球一般人群HBsAg流行率降低至3.2%,在5歲以下兒童流行率降至0.7%[2]。我國一般人群中HBsAg流行率降低至約5.6%,5歲以下人群中的感染率約0.1%;據此估算共有慢性HBV感染者約7000多萬人[3]。

與此同時,隨著生活水平不斷提高,人們的飲食結構和生活方式發生了很大改變, ALD及MAFLD已快速增長為全球最常見的慢性肝病,已成為肝硬化和肝細胞癌的重要病因。2023年全球肝病負擔報告指出,酒精使用障礙 (AUD) 的全球患病率約5.1%,酒精相關肝硬化約占歐洲、北美洲和拉丁美洲肝硬化患者的60%[4];而我國ALD的患病率也上升至約4.5%[5]。一項meta分析[6]顯示,MAFLD的全球患病率約為32.4%,部分患者可進展為肝硬化甚至HCC[7]。而2020年的一項meta分析顯示[8],中國大陸總體MAFLD患病率為29.88%。據橫斷面流行病學調查估算,我國藥物性肝損傷的年發生率至少為23.8/10萬,明顯高于其他國家,且呈逐年上升趨勢[9]。另外,隨著認識水平和診斷技術的提高,近20年來在臨床中診斷出的自身免疫性、遺傳代謝性等少見疑難肝病也逐漸增多。一項meta分析顯示[10],我國估算的原發性膽汁性膽管炎的患病率約20.5/10萬,在亞太地區處于較高水平。

二、基礎研究進展較快,但臨床轉化率有待提高

隨著科學技術的不斷進步,肝臟相關基礎研究也取得了重要進展[11]。系統生物學包括高通量組學技術的出現,使我們能夠理清宿主基因、轉錄、蛋白質、代謝物和脂質之間復雜的相互作用,以及宿主與其微生物組之間的相互作用,使我們有機會從整體水平上了解各種疾病的病因和發生機制[12]。應運而生的細胞療法、基因療法及靶向蛋白質降解等新型治療方法,將不斷改變肝病的治療范式[11]。例如,利用成人肝臟干細胞或多能干細胞培養出類器官或球形體,可再現人類器官的結構和生理功能,從而有助于揭示肝臟疾病的發生機制并促進新藥研發[13]。

然而,基礎研究成果向臨床應用的轉化率仍然很低。根據我國科學技術部門數據統計,2008年至2017年,我國在本土地區申請的生物技術專利數超過16萬件,但每年重大科技成果平均轉化率僅為20%,其中醫學科技成果轉化率低于8%,遠低于美國和日本的轉化率(近70%)[14]。

三、新藥臨床研究不斷加快,真實世界研究方興未艾

肝病領域的相關診斷技術和新藥研發日新月異。從近十年在ClinicalTrials.gov上已經注冊的項目來看,臨床研究主要集中在病毒性肝炎方面,其中乙型肝炎和丙型肝炎的臨床研究數目分別為775和1166項。例如,最近發表的反義寡核苷酸新藥Bepirovirsen 2b期臨床試驗結果,給慢性乙型肝炎的臨床治愈帶來了曙光[15]。其次是肝細胞癌(HCC)和MAFLD,其臨床研究數目分別為501和287項[11]。其中免疫檢查點抑制劑(ICB)、血管生成抑制劑、轉化生長因子β途徑抑制劑等多種靶向藥物單用或聯合,已經或正在探索用于HCC的一線或二線治療,并大大改善了其臨床結局[15, 16]。

同時,各國對來自于真實世界的觀察性研究也日益受到重視。值得注意的是,觀察性研究更容易受到患者選擇、伴發疾病、合并用藥、患者依從性及失訪率等多種混雜因素的干擾[17]。因此,真實世界研究對方案設計、數據獲取、數據處理和統計學分析等方面的要求反而更高,對其結果的解讀也需要更多的方法學知識和審慎考量。

四、抓住機遇、迎接挑戰,面向未來

因此,應加強學科建設,不斷完善臨床肝臟病學的學科體系。建立由檢驗(包括生化學、病毒學、免疫學及遺傳學檢測)、影像及病理等學科組成的肝病診斷平臺,以及由藥物、內鏡、介入、肝移植及重癥監護等專業組成的肝病治療體系。不斷優化知識結構、完善臨床技能、規范診療行為,通過多學科協同,為肝病患者提供安全、有效的連續性診療服務。

加強醫防融合,降低常見肝臟疾病的健康危害。通過科普宣傳和社會動員,大幅度擴大慢性乙型肝炎和丙型肝炎的檢出率,簡化、優化抗病毒治療適應證[18, 19],提高治療率,從而降低肝硬化和HCC的發生率,提高HCC的早期診斷率和生存率[20],努力實現WHO提出的“2030年消除病毒性肝炎”全球戰略目標。貫徹落實《“健康中國2030”規劃綱要》,通過各種媒體增加大眾科普力度,大力倡導健康生活方式,引導公眾合理膳食、控煙限酒、增加運動,及時控制高血壓、高血脂、高血糖和高體重,從而降低MAFLD及ALD的發生。

加強能力建設,提高對少見、疑難及危重肝病的診斷和救治水平。積極開展繼續醫學教育,采用信息技術、人工智能技術,幫助臨床醫生提高對自身免疫性及遺傳代謝性等少見疑難肝病的診斷能力,以及對急性肝衰竭及終末期肝病的救治能力。構建全國性及區域性肝病專科協助網絡,逐步改變常見肝病患者無謂占用寶貴的高端醫療資源,而少見疑難或危重肝病患者就醫無門的局面。

加強臨床研究,推動肝病學可持續發展。針對診療過程中發現的未滿足的臨床需求,通過設計合理的真實世界研究,將真實世界數據轉化為有助于改善患者臨床結局的真實世界證據。融合循證醫學、價值醫學及衛生經濟學理念,為廣大患者提供安全有效、可及性好、可負擔性強的適宜診療技術,推動未來臨床肝臟病學的可持續發展。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。