肝硬化患者復代償的臨床研究進展

鄧優 王琦 趙紅 謝雯

肝硬化是全球重要的疾病和主要死亡原因之一。代償期肝硬化,隨著疾病的進展,可能發展為失代償期肝硬化,伴隨腹水、食管靜脈曲張破裂出血、肝性腦病等嚴重并發癥,患者預后顯著惡化[1, 2]。既往研究認為,肝硬化從代償期向失代償期的過渡是單向且不可逆的,然而,隨著乙型肝炎及丙型肝炎抗病毒治療的深入,部分失代償期肝硬化患者的肝功能得到改善,失代償事件不再出現,病程可能恢復至代償期[3-5]。肝硬化自然病程從單向不可逆模型轉變為一個動態雙向轉變的肝病模型獲得學界一致認同。

一、肝硬化復代償定義的發展

肝硬化復代償的概念及定義在近年來經歷了發展。2017年,中國發布的《肝硬化腹水及相關并發癥的診療指南》[3]及2019年的《慢性乙型肝炎防治指南》[4]均提出了肝硬化復代償(再代償)的初步定義,認為這是失代償期肝硬化患者通過病因治療達到病情穩定或逆轉至長期無肝硬化狀態,表征為肝功能顯著改善和失代償事件消散。隨后,2022年的Baveno-VII 門脈高壓共識進一步明確了這一定義。根據該共識,肝硬化復代償被認為是在肝硬化的潛在病因成功治療后,患者肝功能顯著改善,疾病進展的功能性和結構性因素(如肝炎、肝纖維化和門脈高壓)減少[5]。定義肝硬化復代償的條件包括：持續治愈、抑制或消除肝硬化的潛在病因;腹水(不使用利尿劑)、肝性腦病(不預防用藥)及食管胃底靜脈曲張出血等臨床失代償事件的消失,持續至少12個月;肝功能指標(如白蛋白、國際標準化比率、總膽紅素等指標)的改善。

二、肝硬化復代償的機制研究

肝硬化復代償機制復雜,需要以下六個方面為主的多方面病理生理的全方位改善,具體改善的機制及評價標準需要更多基礎及臨床研究揭示其內在聯系。

(一)降低門脈壓力 門脈高壓及其伴隨的血流動力學變化不僅是肝硬化的后果,也是影響病程和預后的關鍵因素,在復代償階段,改善這些血流動力學參數至關重要[6]。研究顯示,門脈高壓患者通過藥物或非藥物治療使得肝靜脈壓力梯度(hepatic venous pressure gradient,HVPG)相對于基線降低至少20%或降至12 mmHg以下,能顯著降低出血及死亡風險[7],糾正門脈高壓對改善患者病程和預后有顯著積極影響[8]。

(二)阻斷炎癥進程 在失代償期肝硬化患者中,腸道通透性的增加、內毒素血癥的發生、細菌易位以及隨之引發的全身性炎癥反應都有所加劇[9],這種全身性炎癥的改善與減少進一步的失代償和死亡風險密切相關[10]。

(三)緩解肝纖維化 肝纖維化導致肝內血管阻力增加,進而加重門脈高壓。肝星狀細胞在肝纖維化過程中發揮核心作用。通過使用過氧化物酶體增殖物激活受體激動劑和法尼酸X受體拮抗劑,可以抑制肝星狀細胞活化,從而延緩纖維化進展。非酒精性脂肪肝炎(nonalcoholic steatohepatitis,NASH)引發的肝硬化患者中,纖維化的消退與肝臟并發癥減少密切相關[11],并顯著降低了并發癥發生風險(HR=0.16,P=0.010)。

(四)改善肌肉減少癥及衰弱 失代償期肝硬化患者常見肌肉減少癥和衰弱。肌肉減少癥通常定義為肌肉質量損失,而衰弱則是肌肉功能損失的表型。這些情況與肝硬化患者的死亡率、生活質量差和肝移植后預后不良密切相關[12]。通過足夠的熱量和蛋白質攝入,至少中等強度的定期運動,結合有氧運動和阻力訓練,進而扭轉或預防肌肉減少癥和衰弱,增加復代償機會[13]。

(五)代謝途徑改善 代謝改變是失代償期肝硬化復雜路徑的特征之一,失代償期患者的能量消耗增加,高能量消耗可能導致脂肪和肌肉分解,釋放出刺激免疫的脂質和氨基酸,并成為高氨血癥的來源,可能加重器官損傷[14]。打破代謝途徑的惡性循環,有助于改善患者的治療結果,增加復代償。

(六)減少各種感染 肝硬化患者的抵抗力下降,更易感染。細菌感染顯著增加失代償(HR=2.93,P=0.047)及死亡風險(HR=6.93,P<0.001),死亡風險通常發生在失代償后[15]。改善肝硬化相關的免疫功能障礙和感染,對實現復代償至關重要。

三、肝硬化復代償概念的深入思考

(一)病因特定術語的應用 “肝硬化復代償”這一概念主要適用于病因明確且有特定治療方案的情況。其在病毒性肝炎肝硬化和酒精性肝病之外的肝硬化類型中應用受限。對于多重病因或罕見病因(如自身免疫性肝炎、原發性硬化性膽管炎等)的肝病患者,如何定義成功的病因治療尚不明確。特別是對于非酒精性脂肪性肝病(Non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)引起的肝硬化,因其復雜的代謝表現定義其復代償的病因治療面臨挑戰[16]。NAFLD是常見的肝病類型,并可能成為全球肝硬化及其并發癥的主要原因,這一局限可能影響該術語的廣泛應用。

(二)肝功能改善的標準界定 Baveno VII共識將肝功能的持續改善作為肝硬化復代償的關鍵要求。然而,它并未具體規定達到復代償所需的肝功能參數的確切標準。我們課題組針對HBV相關肝硬化患者提出的改善標準是MELD評分降至10分以下或肝功能參數改善至Child-Pugh A期是合適的閾值[17],有待更多研究予以界定。

(三)肝硬化復代償的非二元判斷 肝硬化復代償的狀態是否絕對是非此即彼的現象?在肝硬化的緩解過程中,包括病因治療、肝功能改善和失代償事件的消失,每個階段都有其獨特的預后意義[18]。這表明肝硬化的病情演變是連續且累積的,復代償狀態可能存在不同階段和過渡,這也是未來研究需要探討的領域。

(四)肝硬化復代償與代償期的區別 雖然復代償和代償期肝硬化患者在臨床表現上難以明顯區分,但兩者的長期預后是否相似尚待評估。復代償患者可能重新進入失代償階段或面臨死亡風險[19],這在臨床管理中極為重要。同時需要明確當前用于代償期患者的非侵入性檢測方法及閾值是否同樣適用于復代償期患者。

(五)肝硬化復代償的倫理考量 在某些國家,肝臟移植候選名單的確定依據特定疾病評分體系。將患者標識為“肝硬化復代償”可能導致他們被從移植名單中剔除。考慮到對復代償的長期結果了解有限,以及復代償患者可能面臨的原發性肝癌等并發癥風險,持續監測仍然至關重要。臨床醫生在診斷和標記“肝硬化復代償”時應展現出極高的謹慎,以確保患者的長期健康和治療選擇不受不當分類的影響。

(六)病理學改善的標準缺乏 盡管肝組織學檢查是診斷肝硬化的金標準,但其在評估肝硬化逆轉方面面臨挑戰。根據Bedossa的觀點,肝組織中的纖維化組織可降解,隨后肝細胞取代這些組織,促使肝小葉結構恢復正常,是肝硬化逆轉的標志[20]。Ishak纖維化分期至少下降1級或許可以作為評估肝硬化逆轉的重要標準[21]。由于失代償患者經皮肝活檢風險增加,大部分相關研究集中在慢性肝病和代償期肝硬化患者上,評估肝硬化逆轉的組織學評分系統和非侵入性標記物都尚待進一步驗證和普及。

四、不同病因肝硬化復代償的研究現狀

治療、消除或控制肝硬化的主要病因是實現肝硬化復代償的關鍵。這一策略在病毒性及酒精性肝病治療中尤其適用。盡管對NAFLD的復代償因病因定義上的限制存在適用性的疑問,但鑒于其高發病率和逆轉的潛力,本文將繼續探討。

(一)病毒性肝炎肝硬化患者的復代償 在病毒性肝炎肝硬化治療的進程中,乙型肝炎和丙型肝炎的管理已因抗病毒療法的突破而得到根本改善。對于乙型肝炎,核苷/核苷酸類似物(NUC)治療不僅提高了乙型肝炎肝硬化失代償患者的肝功能和非移植生存率,甚至使部分患者避免了肝移植。尤其是接受恩替卡韋或拉米夫定治療的患者,響應良好者在失代償期仍顯示出肝功能的顯著改善,并維持了較高的長期生存率[22-23]。我們課題組所做的多中心恩替卡韋治療的前瞻性研究隊列中觀察到,60.4%的患者在120周內臨床事件持續消退,而在中位隨訪時間144周的34例患者中,有91.2%保持了穩定的代償狀態[17]。另外,比較以腹水或出血為首發的失代償事件,發現前者在抗病毒治療后有更高的再代償率(170/298, 57.0% 比 85/383, 22.2%)[19]。

同樣,DAA治療的引入標志了治愈慢性HCV感染的新紀元,特別是對于無既往肝病或處于代償期的患者,治療效果尤為顯著。即使在那些曾經失代償的患者中,大多數人在接受基于索磷布韋治療后也能實現持續病毒學應答,從而顯著改善肝功能和生存率[24-25]。值得關注的是,對于肝移植候選者,DAA治療后的顯著臨床改善使得一些肝移植候選者能夠從等待名單中移除[26-28],這揭示了治療對于改善長期預后的潛力。綜合來看,抗病毒治療為病毒性肝炎肝硬化患者提供了改善預后和實現復代償的有效途徑,盡管如此,這些患者的長期預后和再失代償的風險仍需進一步研究。

(二)酒精性肝硬化患者的復代償 在酒精性肝硬化的治療中,持續的戒酒與患者的預后改善密切相關。Aravinthan等[29]的研究首次專門評估了ALD患者復代償的可能性,發現在戒酒后,16.5%的患者未再出現腹水和肝性腦病,并且MELD評分降至15以下,實現了肝臟的復代償。Pose等[30]的研究指出,在待移植名單的ALD患者中,有8.6%因顯著臨床改善而被除名,這些患者在被除名時多數展現了肝臟復代償跡象,包括腹水和肝性腦病的消失。此外,超過3年的中位隨訪期顯示,被除名患者中有2/3存活,并有近90%維持復代償狀態。然而,一項持續54個月的研究表明,即使在戒酒的患者中,那些有失代償歷史的患者并未顯著降低發生HCC的風險[31],綜合來看,盡管戒酒后ALD患者在肝臟復代償方面取得了進展,但在管理某些并發癥,特別是原發性肝癌的風險上,仍存在挑戰。

(三)NAFLD肝硬化患者的復代償 當前的研究揭示了NAFLD的自然史具有雙向性和可逆性,其組織學特征如脂肪變性、炎癥和纖維化,均有可能隨著時間得到改善。在一項覆蓋1001例失代償性肝硬化患者的研究中,包括因NAFLD和其他原因引起的肝硬化患者,即使在發展到失代償性肝硬化階段的NAFLD患者中,也觀察到了臨床上的改善[32]。在Sanyal及其團隊進行的兩項關于總計1135例NASH相關性腦卒中患者的臨床試驗中,有16%的患者經歷了肝硬化的逆轉,與此同時伴隨肝臟相關并發癥的減少[11]。在另一項涵蓋935例患者的研究中,共有77例患者因再代償而被移除等待肝移植患者的名單,其中包括3例(4%)NASH患者[29]。然而,由于NASH并非研究的主要關注點,這些結論需謹慎解讀。肝硬化再代償的主要機制包括膠原降解、肝細胞再生、血管重建和全身炎癥的改善。對于NAFLD,雖然通過生活方式干預如減輕體質量可以改善脂肪變性、炎癥和纖維化,但持續保持體質量下降對多數患者來說是一項挑戰,且體質量反彈現象普遍存在[32]。在對疾病只能部分控制的情況下,是否可能實現再代償,成為值得討論的重要話題。未來研究有望進一步闡明肝硬化再代償的機制,特別是在以NAFLD為病因因素的情況下。

五、研究展望

肝硬化患者的復代償,從基礎研究到臨床隊列研究,有大量的工作需要深入進行。目前迫切需要解決的問題之一是如何在早期預測復代償實現的可能性,從而對預測不能復代償患者有更積極的治療手段,比如肝移植、干細胞治療等。此外,不同病因肝硬化患者的復代償評價標準是否因病因而異,有待更多臨床研究數據給出答案。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。