肝纖維化逆轉：小進步尚待大突破

吳雯玥 孫亞朦 尤紅

肝纖維化是病毒、代謝、免疫等多種致病因素所致慢性肝臟損傷與修復失衡的結果,也是慢性肝病向肝硬化乃至肝細胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)演化的共同通路及重要轉折點[1]。近年來大量基礎研究及臨床證據表明,肝纖維化是一種動態可逆的過程,當肝纖維化的病因去除或控制后,肝纖維化進程可被延緩甚至逆轉。本文對過去一年里肝纖維化逆轉相關研究進展進行簡要回顧,旨在為肝纖維化逆轉研究提供新的思路和依據。

一、不斷涌現的NASH新藥助力肝纖維化逆轉

近年來,全球范圍內的非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)患病率逐年升高,已取代病毒性肝炎成為慢性肝病的首要病因[2]。針對這一嚴重威脅人類健康的公共衛生問題,NAFLD相關的新藥研發熱度居高不下。目前在研藥物大多靶向于調節糖脂代謝、減少氧化應激、抑制炎癥反應、抗纖維化及微生態調節等途徑[3]。隨著對發病機制研究的深入和臨床試驗的推進,非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis,NASH)藥物研發在過去一年喜憂參半,現將兩項有代表性的關鍵III期研究進行總結概括。

Resmetirom是一種靶向肝臟的甲狀腺激素受體-β選擇性激動劑,通過促進肝臟脂質代謝治療NASH。2023年初,其III期臨床試驗結果公布,該項研究采用隨機、雙盲、安慰劑對照設計,共納入 966 例 NASH肝纖維化患者,按照1∶1∶1隨機分為Resmetirom 80 mg組、100 mg 組和安慰劑組。用藥52周后,80 mg組與100 mg組肝纖維化改善≥1期且NAS未惡化患者比例分別為24%、26%,而安慰劑組為14%,差異具有統計學意義;80 mg組與100 mg組NASH 消退且肝纖維化未惡化患者比例分別為26%、30%,也顯著高于安慰劑組(10%);各組之間不良事件發生率接近[4]。鑒于Resmetirom在NASH肝纖維化患者中具有改善脂肪肝及抗纖維化作用,且安全性和耐受性良好,美國食品藥品監督管理局已受理Resmetirom治療NASH成年患者的新藥上市申請,并對其進行優先審評,Resmetirom 有望成為首個被批準用于NASH的治療藥物。

相比之下,作為曾經全球首個進入Ⅲ期臨床的NASH藥物,法尼醇X受體激動劑奧貝膽酸(Obeticholic acid,OCA)治療NASH纖維化的REGENERATEⅢ期臨床研究結果則令人遺憾。通過對近1000名受試者接受OCA治療4年以上的安全性和耐受性數分析,結果顯示OCA 25 mg組纖維化改善≥1期且NASH未惡化的受試者比例高于安慰劑組(22.4%：9.6%,P<0.0001),而10 mg組為14.1%,療效并不顯著(P=0.086)。安全性方面,瘙癢是OCA最常見的不良反應,也是導致停藥的主要原因,25 mg組瘙癢發生率高達54.8%,10 mg組為33.2%,而安慰劑組為24.2%。此外,OCA治療還會導致低密度脂蛋白膽固醇升高。三組之間全因死亡率差異無統計學意義[5]。最終,因OCA療效不顯著且不良反應明顯,FDA拒絕了其治療NASH纖維化的上市申請。

二、肝纖維化逆轉可帶來臨床獲益得到更多證據支持

肝纖維化組織學逆轉能否帶來臨床結局的改善過去一直缺乏證據支持,2023年有越來越多的證據表明,肝纖維化逆轉可以有效改善患者的遠期預后。

楊永平教授團隊對646例慢性乙型肝炎患者前后兩次肝穿刺結果分別進行Ishak纖維化評分和北京標準P-I-R分類后發現,抗病毒治療7年后,相較于Ishak評分升高或不變,Ishak評分下降≥1分的患者發生HCC的風險顯著降低。與此相似,治療后P-I-R分類中逆轉組(R)患者發生HCC的風險也明顯低于進展組(P)和不確定組(I)。此外,針對治療前后Ishak評分不變但P-I-R分類為R組的患者,HCC發生率也顯著低于I組和P組[6]。北京友誼醫院課題組開展的一項臨床研究,納入733例經肝活檢證實的乙型肝炎纖維化(Ishak≥3期)/肝硬化患者,根據P-I-R 分類分為P組、I組和R組,R組患者肝相關事件(包括：失代償、HCC、肝移植或死亡)累積發生率顯著低于P組(調整后風險比= 0.40, 95%置信區間： 0.16～0.99,P=0 .047)[7]。但P-I-R分類主要是依據乙型肝炎纖維化提出的,是否能用于其他病因所致肝纖維化仍需進一步驗證。

除乙型肝炎外,近期一項來自瑞典針對NAFLD患者的真實世界研究數據表明,相較于單純脂肪肝進展為肝纖維化、NASH進展為肝纖維化、以及肝纖維化進展為肝硬化的患者,病情穩定/逆轉的患者發生終末期肝病(包括失代償事件、HCC或肝移植)的風險分別下降了1.88、1.44和2.25倍,但NAFLD病情進展組與穩定/逆轉組的全因死亡率并無統計學差異[8]。

三、無創指標能否評價肝纖維化逆轉仍有待驗證

盡管肝穿刺活組織病理學檢查仍是目前評價肝纖維化逆轉的“金標準”,但由于肝活檢有創、費用較高且存在較大主觀性,限制了其普遍應用,更成為新藥研發中受試者篩選失敗率高、入組難度大的主要原因,探索可以準確評價肝纖維化逆轉的無創替代指標成為重要未被滿足的臨床需求。基于血清學及影像學的一系列無創指標,因其簡便、無創、可重復性強等優點,成為評估肝纖維化程度的有力工具,并可用于肝纖維化的動態監測。

基于OCA Ⅲ期臨床研究數據的分析發現,相較于纖維化進展組,OCA治療后纖維化逆轉患者中,血清丙氨酸氨基轉移酶(Alanine aminotransferase,ALT)、纖維化-4(Fibrosis-4, FIB-4)指數、FibroTest 評分、增強型肝纖維化(Enhanced liver fibrosis,ELF)評分以及肝臟硬度測量(Liver stiffness measurements,LSM)等無創指標均有一定程度的下降。進一步的單因素logistic回歸分析顯示,除外第1個月的ALT、第6個月的LSM以及第12個月的ELF評分,OCA治療18個月后肝纖維化逆轉與各個時間點的無創指標均存在著顯著但微弱的相關性(AUROCs≤0.62)[9]。2023年1月美國肝病學會發布的《非酒精性脂肪性肝病的臨床評估和管理實踐指南》指出,ALT下降≥17 U/L與NASH患者肝組織學改善有關。然而,預測不同類型的肝組織學改善(例如NASH緩解或纖維化改善)的ALT降低閾值有所不同,而且可能與特異的作用機制相關[10]。美國胃腸病學會2023年10月發布的臨床實踐更新《無創生物標志物在非酒精性脂肪性肝病評估和管理中的應用(專家評論)》建議,對LSM以及ELF評分進行連續縱向監測以評估NAFLD患者疾病進展或逆轉情況,但并未給出具體指導意見[11]。目前無創指標的動態變化預測肝纖維化逆轉的相關研究比較有限,仍需更多高質量證據支持。

四、門脈高壓逆轉與肝硬化再代償可進一步改善預后

研究表明,即使肝纖維化進展到出現門脈高壓甚至出現并發癥,也可被逆轉。一項前瞻性研究納入了238例合并輕中度食管靜脈曲張(Esophageal varices,EVs)的乙型肝炎肝硬化代償期患者,隨機分為核苷(酸)類似物(Nucleos(t)ide analogues,NUCs)治療組和卡維地洛12.5 mg + NUCs聯合治療組,經過2年隨訪觀察,結果顯示,盡管在輕度EVs患者中未觀察到加用卡維地洛的額外療效,但聯合治療方案可以有效逆轉中度EVs[12]。

部分肝硬化失代償期患者在經過病因治療后,肝功能逐漸好轉,甚至可以逆轉至代償期甚至無肝硬化的狀態,這一過程被稱為肝硬化的再代償。病因控制是肝硬化再代償的先決條件,Tonon等[13]的研究納入了622例以腹水為主要表現的多種病因肝硬化失代償期患者,根據病因控制程度分為治愈、部分控制和未控制3組,通過多因素分析發現,病因治愈是再發失代償事件及死亡的獨立保護因素。然而在此定義中,并未給出肝功能穩定改善的確切標準,無法直接用于臨床判斷。我國學者通過對320例乙型肝炎肝硬化失代償患者開展了120 周隨訪,提出MELD評分降至10以下和/或Child-Pugh A級(白蛋白>35 g/L,INR<1.50 和總膽紅素<34 μmol/L)可作為肝功能穩定改善的標準[14]。在此基礎上,來自香港中文大學的一項臨床研究,納入了4701例接受抗病毒治療的乙型肝炎肝硬化患者,并將其分為代償組,失代償組及再代償組。時間依存性多變量COX回歸分析顯示,失代償組5年無移植生存率顯著低于代償組與再代償組,而代償組與再代償組之間差異則無統計學意義(調整后風險比=1.16;95% 置信區間：0.72～1.86;P=0.536)[15]。

綜上,肝纖維化逆轉能夠有效改善患者臨床結局,但如何實現肝纖維化逆轉仍是目前研究的難點。隨著Resmetirom III期臨床試驗成功,NASH纖維化有望首先迎來希望的曙光。此外,開發更多簡便、安全的無創指標用于不同病因背景下肝纖維化的動態監測及逆轉預測也是未來的研究重點。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。