酒精性肝病

高沿航

作者單位：130061 長春 吉林大學第一醫院感染病中心

酒精是全球范圍內可預防性疾病發病和死亡的主要原因之一,也是肝臟疾病的最常見原因。酒精性肝病(ALD)涵蓋不同的疾病表型,從脂肪變到炎癥(脂肪性肝炎)、纖維化,并最終在一部分患者中發展為肝硬化及其相關并發癥。ALD發病機制較為復雜,包括遺傳和環境因素的相互作用,但確切機制尚存諸多未知。酒精性肝炎(AH)是ALD較為嚴重的臨床表現,其特征是突發黃疸及肝臟疾病臨床失代償;通常,AH發生在有潛在ALD及主動飲酒者中。目前,尚無能夠干預ALD的發病機制并阻止疾病的進展的靶向治療方法被批準上市,因此,戒酒是改善該患者群體預后的最有效措施,戒酒仍然是ALD所有疾病階段的一線治療方法。對于藥物治療無效的終末期ALD患者,肝移植是改善預后的唯一途徑,酒精性肝硬化失代償期患者應考慮肝移植。在過去的近十年間,AH已成為對藥物治療無反應的早期肝移植一個新的適應證,在嚴格選定的患者中具有良好的臨床結局。隨著ALD在中國流行趨勢的不斷上升,伴隨而來的社會、家庭、醫保等諸多負擔日益凸顯,引人關注。回眸2023,本文擬對近一年內ALD在流行病學、危險因素、自然史、發病機制、診斷、治療、預后評估及慢病管理等方面的主要進展做一總結,并突出戒酒管理對作為ALD病因因素和預后主要驅動因素干預的重要性。

一、流行病學

全球約有5.3%的死亡可歸因于飲酒;此外,ALD疾病負擔占全球所有疾病及損傷的5.1%。過度飲酒(AUD)在全球范圍內對男性的影響大于女性,在低、中、發達國家因殘疾造成的生命損失年數顯著增加。關于酒精性脂肪變、酒精性肝炎和酒精性肝硬化全球估計的精確數據一直具有挑戰性。在美國,根據NHANES數據,酒精性脂肪變估計為4.3%,這一數據在14年里保持穩定。然而,酒精性肝纖維化在同一時期有所增加。在AUD患者中,酒精性肝炎的患病率估計為10%～35%。在全球范圍內,酒精性肝硬化的患病率估計為2360萬代償性肝硬化患者及246萬失代償性肝硬化患者。ALD對全球死亡率和肝臟相關死亡的疾病負擔貢獻巨大。2016年,在15歲及以上年齡組中,與AUD相關的肝病約占肝病死亡人數的50%。近幾年,COVID-19大流行與全球酒精消耗量的顯著增加有關,并可能增加ALD的疾病負擔[1]。

中國慢性肝病人群占據全球的近1/3,是世界上肝病患者最多的國家之一,其中,包括640萬酒精性肝硬化病例。近20年,亞洲地區ALD總體患病率為4.81%,中國為5.15%[2],未來20年又會發生什么呢?通過建立馬爾可夫模型,模擬中國從2022年至2040年ALD的自然歷史,預測未來近20年間不同模式下酒精消耗量變化(現狀、過量飲酒每年分別減少2%、4%和8%)對中國ALD負擔的潛在影響。如保持目前飲酒狀態,2022年至2040年肝硬化累計新發病例預計為361萬例,由酒精性肝硬化和肝細胞癌導致累計死亡196萬例。如每年減少2%的過度飲酒,預計可避免30萬與ALD相關的死亡,每年減少4%預計可預防約136萬肝硬化新發病例和50萬ALD相關死亡,每年減少8%將防止約200萬新發肝硬化病例和82萬例死亡。從個體、群體及政策多層面加強酒精限制干預措施對于減少ALD對中國人群的影響至關重要[3]。

二、危險因素

ALD作為主要的公共衛生負擔之一,確定高危人群將有助于有效地確定實施公共衛生干預措施的目標。利用英國生物銀行312 599名主動飲酒的成年人數據研究顯示,飲酒模式、遺傳易感性(多基因風險評分,PRS)和糖尿病與ALD發生風險之間呈現顯著相互作用。狂飲和重度狂飲顯著增加酒精性肝硬化的風險,較高的遺傳易感性會進一步放大該風險。此外,重度狂飲和高PRS之間存在明顯的相互作用。糖尿病在所有飲酒模式和PRS類別中都持續升高酒精性肝硬化發生風險,并與狂飲模式和遺傳風險表現出顯著的相互作用。酗酒、遺傳和糖尿病對ALD發生具有協同效應,有可能確定高風險個體進行有針對性的干預和監測[4]。

另外,利用多基因評分預測模型發現,隨著飲酒量的增加,死于酒精相關癌癥、心血管疾病及全因的風險隨之增高。在中國,較高的酒精攝入量增加了男性總體死亡和主要疾病患病的風險,沒有遺傳證據表明適度飲酒對包括心血管疾病在內的全因和特定原因死亡具有保護作用[5,6]。

三、發病機制

ALD作為人類最早認識的一種肝損傷在過去數十年間針對其發病機制開展了深入探索,從酒精及其代謝產物對肝細胞的直接損傷作用到氧化應激,再到近十年間開展的腸-肝-腦軸與免疫系統的互作,盡管尚存諸多未知,但隨著內在機制不斷被揭示,為未來治療進步帶來無限生機。酒精會直接破壞腸道和血腦屏障,尤其是腸道菌群組成和功能的改變,特別是膽汁酸穩態的改變,與肝損傷的發生息息相關,而這些改變可以在戒酒后得到改善。免疫系統的激活可由腸道屏障功能障礙和細菌、病原體相關分子模式(如脂多糖)、細胞因子和損傷相關分子模式的易位觸發,這些因素反過來又促進肝和腦的炎癥以及肝纖維化的進展;其他相關機制包括氧化應激、細胞凋亡、自噬以及肝細胞釋放細胞外囊泡和miRNA等。

AH是ALD疾病譜中最受關注的表型之一,重癥AH與高短期病死率相關。AH的存在與循環和肝中性粒細胞數量增加有關。從AH患者的血液中分離中性粒細胞,可觀察到中性粒細胞胞外誘捕網(NETs)的產生顯著增加。在AH患者和酒精喂養小鼠中可觀察到一種獨特的低密度中性粒細胞(LDN)群體,這在健康對照組中不存在。AH患者外周血LDN和高密度中性粒細胞(HDN)的轉錄組分析顯示,LDN表現出功能耗竭的表型,而HDN則被激活。與對照HDN相比,AH組HDN表現出更多的靜息活性氧(ROS)產生,并且在脂多糖刺激下產生更多的ROS,而AH組 LDN對脂多糖沒有應答。在體外酒精誘導NETs釋放后,由HDN生成LDN,并且這種LDN亞群的功能下降,包括吞噬能力下降。此外,LDN的歸巢能力降低,功能失調的中性粒細胞可停留在循環系統和肝臟中。AH中中性粒細胞的異質性包括HDN和LDN分別表現出過度激活或耗竭的轉錄組譜,有助于理解在AH患者中觀察到作用相反的中性粒細胞表型,可指導針對中性粒細胞的治療策略[7,8]。

目前,對于AH患者線粒體呼吸鏈(MRC)活動功能障礙的程度知之甚少,AH患者肝臟MRC活性及其對這種危及生命的肝臟疾病的嚴重程度和預后的潛在影響尚不清晰。檢測98例AH患者(非重癥17例,重癥81例)和12例組織學正常的肝臟(NL)中MRC的活動性發現,與NL受試者相比,AH患者肝臟中5種MRC復合體的活性明顯降低,重癥AH患者的活性明顯低于非重癥AH患者;所有MRC復合體的活性與AH的嚴重程度呈負相關。復合體I和III的活性與皮質類固醇反應率呈顯著正相關,與死亡率呈顯著負相關;除MELD評分和皮質類固醇反應率外,復合物I活性與3個月死亡率顯著相關,復合體III活性與6個月死亡率相關。AH患者肝臟中MRC活性明顯降低,特別是MRC復合物I和III活性的損害似乎對AH患者的臨床結局有顯著影響[9]。過度飲酒可引起肝臟線粒體功能和動力學異常產生毒性作用,如脂肪酸氧化和氧化磷酸化受損,驅動氧化應激,已被確定為人類脂肪性肝炎的一個重要特征。另外,肝臟線粒體可以靈活地適應環境代謝條件,以防止甘油三酯和脂肪毒素在肝臟中的積累。隨著對代謝性疾病相關(脂毒性)和酒精相關肝臟疾病共病的認識日益提高,有助于更好地了解二者在疾病進展中的相互作用和相互增強的特征[10]。

酒精干擾肝臟脂質合成和轉運,脂質功能障礙在ALD發病機制中的作用值得關注。對315例ALD患者的配對肝臟和血漿樣本以及51例健康對照者的血漿進行了基于質譜的脂質組學分析,將脂質水平與組織學纖維化、炎癥和脂肪變性聯系起來。在肝臟中檢測到198種脂質,在血液循環中檢測到236種脂質。大多數鞘脂(鞘磷脂和神經酰胺)和磷脂膽堿在肝臟和血漿中均下調,其中豐度越低與纖維化階段越高相關。鞘磷脂與纖維化呈最明顯的負相關,反映在肝臟和血漿中與肝臟炎癥呈負相關,但這似乎是“純ALD”的特征,因為伴有代謝綜合征以及ALD/非酒精性脂肪肝重疊的患者鞘磷脂水平較高。芬蘭和英國生物銀行的孟德爾隨機化研究表明,ALD是導致鞘磷脂水平低的原因,而過度飲酒與鞘磷脂水平低的遺傳易感性無關。酒精性肝纖維化的特點是肝臟和血液中選擇性和進行性脂質消耗,特別是鞘磷脂,這也與肝臟相關事件的進展有關[11]。

除AH患者中肝纖維化形成機制受到廣泛討論外,肝細胞特征喪失與AH的肝功能受損有關,從肝細胞的可塑性角度切入AH發病機制研究值得關注思考。在AH疾病狀態下,肝細胞去分化產生具有肝膽(HB)表型的細胞,表達膽道和肝細胞標記物,并表現出不成熟的特征。HB和膽管反應(DR)細胞在失代償性肝硬化和AH患者中增加,但只有HB細胞與肝功能不良和患者預后相關。HB細胞的轉錄組學分析顯示,膽道特異性和肝細胞代謝的基因表達輕度減少。CXC亞型趨化因子受體4(CXCR4)通路在HB細胞中高度富集,并與疾病嚴重程度和肝細胞去分化相關。體外研究發現,CXCR4與膽道表型和肝細胞特征的喪失有關。慢性肝損傷中,肝臟過表達CXCR4降低肝細胞特異性基因表達譜,促進肝損傷;CXCR4缺失或給予抑制劑,可改善肝細胞去分化,減少DR和纖維化進展。CXCR4是肝細胞到膽管重編程的新驅動因素,也是阻止AH肝細胞去分化的潛在治療靶點[12]。

肝細胞癌(HCC)是酒精相關性肝硬化患者最主要的并發癥之一,年發病風險高達2.5%。盡管目前已確定了部分宿主遺傳風險因素,但發生變異的大部分原因尚不清晰。PNPLA3中rs738409變異和TM6SF2中rss58542926變異與酒精性肝硬化患者HCC風險增加的相關性在全基因組意義上得到證實。TERT(端粒酶逆轉錄酶)中的一個新的位點rs2242652(A)與HCC風險降低相關,具有全基因組顯著性,校正性別、年齡、體重指數和2型糖尿病等因素后,這種保護性關聯仍然顯著。TERT中的rs2242652是酒精性肝硬化患者發生HCC的一個新的保護性因子[13]。

相較于近年非酒精性脂肪性肝病以及病毒性肝病新藥臨床試驗的蓬勃開展,ALD尤其是AH治療新藥的研發乏善可陳。治療的進步根源于機制研究的深入和開展,高質量的基礎研究必然推動著臨床實踐的發展,期待有更多的基礎研究能夠實現臨床轉化,ALD治療領域的繁榮能早日來到。

四、 診斷

通過無創手段盡可能準確判斷酒精和非酒精性脂肪性肝病進展期肝纖維化并從初級衛生機構轉診至上級醫院進一步診療是阻止疾病向終末期進展的重要途徑和管理策略。如何提高轉診的有效性、避免過度使用優質醫療資源是值得深入思考。

前瞻性地納入普通人群和有ALD或NAFLD發生風險的人群,篩選陽性參與者(TE ≥ 8 kPa)進行肝活檢;同時測量全體研究對象的增強肝纖維化檢測(ELF)、纖維化-4指數(FIB-4)和NAFLD纖維化評分(NFS)。與FIB-4和NFS相比,ELF測試單獨或聯合FIB-4用于普通人群和高危人群的肝纖維化篩查減少了無效轉診的數量,能夠更有效地判斷肝纖維化的真實程度[14]。

識別肝癌高危個體是提高監測效率、實現早診早治的關鍵環節。進展期慢性肝病患者發生肝細胞癌(HCC)的風險可能受到遺傳因素的影響。一些單核苷酸多態性(SNP)已被報道為HCC的易感位點,特別是rs738409 (PNPLA3)、rs58542926 (TM6SF2)、rs187429064 (TM6SF2)、rs72613567 (HSD17B13)、rs429358 (APOE) 和rs641738 (MBOAT7),上述6個基因均參與脂質代謝。對前瞻性CirVir和CIRRAL隊列中酒精和/或HCV(實現完全病毒學應答)的肝硬化患者評估上述6個SNP以及一個涉及Wnt-β-catenin通路的變異(WNT3A-WNT9A rs708113)。使用Fine-Gray模型結合7-SNP遺傳風險評分(GRS)評估它們對HCC發生的預測價值。在1145例患者中,86例(7.5%)在43.7個月后發生HCC。PNPLA3和WNT3A-WNT9A變異與HCC的發生獨立相關。多變量模型確定年齡、男性、糖尿病、血小板計數、γ-谷氨酰轉移酶水平、白蛋白血癥和GRS為獨立危險因素。5年HCC預測的臨床模型效能與aMAP評分相似,在這兩個分數中加入GRS后,二者的預測能力均有提升。肝硬化患者可以通過影響脂質代謝和Wnt-β-catenin通路的變異來劃分HCC風險等級,臨床預測評分聯合遺傳信息可提高對HCC發生風險的預測能力[15]。

五、 并發癥與共病

ALD慢病管理主要涉及三個方面：過度飲酒、肝臟疾病以及并發癥和共病;基于酒精對全身多組織多器官的影響以及器官之間的交叉對話,使得針對ALD患者的臨床實踐頗具復雜性和挑戰性。

在AH患者中急性腎損傷(AKI)的患病率以及對疾病結局的影響尚不明確。利用迄今最大規模的AH隊列評估血清中AKI生物標志物以及強的松龍和己酮茶堿的調節作用。有198/1051(19%)參與者存在D0-AKI,另有119/571(21%)的AH患者在治療中發生急性AKI。D0-AKI患者的90天病死率高于無AKI患者, 治療中發生AIK患者的90天病死率高于無AKI患者。強的松龍治療降低了AKI的發生率,但未降低死亡率。D0膽紅素和IL-8聯合、miR-6826-5p和miR-6811-3p可預測AKI的發生。AH患者中,AKI與90天病死率相關,強的松龍治療與AKI發生率降低相關;IL-8和幾種miRNA是預測AKI的潛在生物標志物。在AH患者中,應采取積極措施防治AKI以降低病死率[16]。

ALD患者除了肝臟受損以外,尚存諸多肝外疾病發生風險。通過對37項研究、涉及50 302人及隨訪155 820患者年的系統綜述顯示,糖尿病、心血管疾病(CVD)和肥胖在ALD患者中非常普遍(分別為5.4%、10.4%和20.8%)。酒精性脂肪肝的非肝臟死亡率為43.4/1000患者年,而AH的非肝臟死亡率為22.5/1000患者年。與健康對照組相比,ALD組相關疾病具有更高的死亡風險：CVD死亡的RR為2.4(1.6～3.8),非肝癌死亡的RR為2.2(1.6～2.9),感染死亡的RR為8.2(4.7～14.3)[17]。ALD患者通常具有CVD的危險因素,特別是在ALD診斷后,臨床醫生在治療ALD患者同時應對其CVD危險因素開展積極監測,降低非肝臟原因病死率[18]。

六、 治療

ALD的治療主要涵蓋三個主要方面：(1)治療病因——過度飲酒;(2)治療肝臟疾病本身;(3)治療相關并發癥及共病。目前,大量的機制研究集中于第二個方面,基于基礎研究的進步也提出了諸多潛在新的治療靶點和策略;同時,對過度飲酒的管理也日益受到關注。

藥物治療過度飲酒(MAUD)在肝硬化患者中的作用尚不明確,同時,這些藥物對肝硬化患者的有效性和安全性的證據尚不充分。根據PRISMA指南對肝硬化患者的MAUD療效進行系統回顧和薈萃分析,主要結局是戒酒(AA),安全性是次要結局。對4095篇文獻中共納入794例患者、具有4種不同AUD治療方法的8項研究包括巴氯芬(n=6)、美他多辛(n=1)、阿坎酸(n=1)和糞便微生物群移植(n=1)。4項為隊列研究,4項為隨機臨床試驗(RCT)。MAUD與酒精消耗率降低相關,盡管異質性較高,但與安慰劑或標準治療相比,AA增加了32%。在安全性方面,在接受MAUD治療的165例嚴重不良事件中,只有5例(3%)可能與研究藥物有關。肝硬化患者的MAUD能有效促進AA,且具有良好的安全性。戒酒始終是ALD的一線治療,未來還需要進一步擴大研究規模,尤其是在晚期肝病患者中進一步開展有效性和安全性的研究[19]。

對于藥物治療無效的SAH患者,早期肝移植(LT)是唯一有效的治療方法,如能執行嚴格和明確的方案,它與顯著的生存獲益及移植后可接受的恢復飲酒率相關。然而,SAH患者接受肝移植的情況仍存在較大可變性,需要更多前瞻性多中心研究重點關注移植前選擇標準及更妥善的干預措施以及對肝移植后過度飲酒的管理[20]。ALD患者肝移植候選者的選擇受到酒精復發(AR)風險的影響,提高預測AR的能力是此類患者的管理將十分有幫助。對2015年至2021年在美國單一移植中心接受肝移植的ALD患者進行回顧性分析,評估與移植后AR相關的社會心理因素,并比較高危酒精中毒風險(HRAR)、移植后持續飲酒(SALT)和斯坦福移植綜合社會心理評估(SIPAT)評分在預測復發方面的表現。在219例ALD肝移植受者中,23例(11%)在37.5個月的中位隨訪期間發生AR。共病性精神疾病以及在醫護人員建議戒酒后繼續飲酒被發現與LT后AR顯著相關。30分的SIPAT在區分有或沒有肝移植后AR的ALD 肝移植受體上是最優的。在識別肝移植后AR方面,SIPAT優于HRAR和SALT評分。肝移植后的AR與精神疾病合并癥以及不聽從醫護人員建議戒酒有關。盡管SIPAT在預測AR方面優于HRAR和SALT評分,但它們的預測能力仍然不佳,目前預測肝移植后AR的工具不應用于排除肝移植候選性[21]。

腸-肝軸被認為是ALD的關鍵驅動因素,利福昔明-α可改善肝硬化患者的腸屏障功能并減少全身炎癥。一項研究者發起、隨機、雙盲、安慰劑對照的單中心2期試驗,評價了利福昔明-α在ALD患者中的療效和安全性。根據Kleiner纖維化評分,主要終點是組織學從基線至18個月治療后至少降低一個纖維化分期,同時評估從基線至18個月至少進展一個纖維化分期的患者數量。136例ALD患者被隨機分配到利福昔明-α組(n=68)或安慰劑組(n=68)。在符合方案分析集中,54例利福昔明-α組患者中有14例(26%)和54例安慰劑組患者中有15例(28%)在18個月后纖維化分期降低。在改良后的意向治療分析集中,67例利福昔明-α組患者中有15例(22%),66例安慰劑組患者中有15例(23%)在18個月時纖維化分期降低。在符合方案分析集中,利福昔明-α組13例(24%)患者和安慰劑組23例(43%)患者的纖維化分期增加。在改良后的意向治療分析集中,利福昔明-α組13例(19%)患者和安慰劑組23例(35%)患者的纖維化分期增加。不良事件發生人數[利福昔明-α組68例患者中48例(71%);安慰劑組68例中有53例(78%)]和嚴重不良事件[利福昔明-α組14例(21%);安慰劑組12例(18%)],兩組間相似,未發現與治療相關的嚴重不良事件[22]。未來,還需開展深入的靶向腸-肝軸的基礎及應用研究,為實現肝病腸治提供理論及實踐證據。

感染是SAH促發多器官功能不全的重要誘因,預防性抗生素治療是嚴肅的主題,對SAH住院患者預防性使用的受益目前尚不清晰。一項多中心、隨機、雙盲臨床試驗比較了阿莫西林-克拉維酸與安慰劑對SAH住院并接受潑尼松龍治療的患者病死率的影響。SAH患者被隨機分配(1∶1分配),接受強的松龍聯合阿莫西林-克拉維酸治療(n=145)或強的松龍聯合安慰劑治療(n=147)。主要結局為60 d的全因死亡率;次要結局是90 d和180 d的全因死亡率,感染發生率、肝腎綜合征發生率和60 d MELD評分低于17分的受試者比例,7 d時Lille評分<0.45的患者比例。所有患者均隨訪180 d。60 d全因死亡率在阿莫西林-克拉維酸組和安慰劑組中差異無統計學意義。阿莫西林-克拉維酸組60 d感染率顯著低于對照組,其余3個次要結局均無顯著差異。最常見的嚴重不良事件與肝功能衰竭、感染和胃腸道疾病有關。在住院的SAH患者中,阿莫西林-克拉維酸聯合強的松龍與單用強的松龍相比,不能提高2個月生存率,不支持預防性使用抗生素提高SAH住院患者的生存率[23]。根據指南建議,對于Lille評分所反映的對治療沒有應答的SAH患者,應停止使用皮質類固醇,但應繼續密切監測感染,并對已存在的感染進行抗生素治療,因為,即使在停止使用皮質類固醇治療后,感染的風險特別是肺部感染的風險仍然很高。此外,臨床醫生應評估所有SAH患者的感染情況,如果基線感染治療后有活動性持續AH的特征,可以考慮將抗生素治療與隨后的皮質類固醇治療重疊[24]。

七、 預后

失代償期肝硬化患者病死率高。目前的預后評分包括終末期肝病(MELD)模型在內尚有未被滿足的臨床需求,亟需新的生物標志物出現,以提高預測的準確性,甚至預測并發癥的發展。系統回顧和薈萃分析新的尿液和血液生物標志物及其預測失代償肝硬化患者90 d病死率的能力,以及28 d和1年死亡率、急性慢性肝功能衰竭、急性腎損傷和其他并發癥的發生;使用均值比(RoM)作為評估預測結果強度的關聯度量。共納入103篇文獻中報道的29種不同的生物標志物,共31 362例患者,大多數研究是住院患者的前瞻性隊列研究(Child-Pugh-Turcotte評分中位數為9分,MELD評分為18分),90 d總死亡率為0.27。預測90 d死亡率的RoM最高的是白細胞介素6 (IL-6),其次是尿中性粒細胞明膠酶相關脂鈣蛋白(uNGAL)及和肽素,上述這些標志物的RoMs均高于MELD (1.44, 95%CI1.42至1.46)。與單用MELD相比,IL-6、uNGAL及和肽素等新型生物標志物可提升失代償期肝硬化患者預后預測能力[25]。

在代償性酒精相關性肝硬化患者中,缺乏可靠的預后生物標志物。角蛋白18和肝細胞來源的大細胞外囊泡(lEV)濃度可反映疾病活動性,但它們預測肝臟相關事件的能力尚不清楚。有研究檢測500例Child-Pugh A級酒精性肝硬化患者血漿角蛋白-18和肝細胞lEV濃度,分析其單獨或與終末期肝病模型(MELD)和FibroTest評分聯合預測2年肝臟相關事件的能力。結果顯示,角蛋白-18和肝細胞lEV濃度隨酒精攝入而升高。在入組時沒有主動飲酒的患者中(n=419),角蛋白-18濃度預測2年后肝臟相關事件,獨立于FibroTest和MELD。角蛋白-18濃度>285 U/L和FibroTest>0.74的患者在2年時肝臟相關事件的累積發生率為24%。當角蛋白-18濃度>285 U/L與MELD>10聯合使用時,得到了類似的結果。在入組時積極飲酒的患者(n=81)中,肝細胞EV預測2年后肝臟相關事件,獨立于FibroTest和MELD。肝細胞lEV濃度>50 U/L和FibroTest>0.74的患者2年時肝臟相關事件的累積發生率為62%。肝細胞lEV濃度>50 U/L與MELD>10聯合使用,其鑒別能力較低。當使用根據Baveno VII標準定義的肝硬化失代償作為終點時,獲得了類似的結果。在Child-Pugh A級酒精性肝硬化患者中,將肝細胞來源生物標志物與FibroTest或MELD評分相結合可識別肝臟相關事件高風險患者,可用于臨床試驗中的風險分層和患者選擇[26]。

戒酒作為ALD的一線治療,對整體疾病自然史的影響深遠,尤其對于已處于酒精性肝硬化階段合并臨床顯著門脈高壓的患者。對接受基線肝靜脈壓梯度(HVPG)測量并被診斷為具有臨床意義的門靜脈高壓(HVPG≥10 mmHg)的酒精性肝硬化患者進行酒精戒斷、肝功能失代償和病死率的評估。共320例酒精性肝硬化患者,男性75.6%,87.5%為失代償期,中位HVPG為20 mmHg,隨訪中位36個月。總體而言,241例(75.3%)患者保持戒酒,79例(24.7%)患者有主動飲酒。戒酒與肝功能失代償風險、肝臟相關和全因死亡率顯著降低相關。重要的是,戒酒顯著降低HVPG 10～19 mmHg 和HVPG≥20 mmHg兩組的肝臟失代償累積發生率。戒酒患者與主動飲酒者的3年失代償概率分別為：HVPG 10～19 mmHg組32.4%比60.0%, HVPG≥20 mmHg組57.5%比82.6%。戒酒能夠改善酒精性肝硬化門靜脈高壓癥所有階段的預后,包括已經發展為高危門脈高壓癥的患者[27]。采取綜合措施讓ALD患者實現戒酒對于整體疾病管理至關重要。

八、結語

酒精濫用導致ALD對個體健康有著毀滅性的打擊,深刻影響著整體社會健康,成為沉重的疾病與社會經濟負擔。隨著酒精消耗量將在未來一段時間內顯著增加,不同的國際組織呼吁各國政府應采取有效行動,實施公共衛生政策以減輕和預防酒精帶來的相關危害。戒酒是唯一被證明可以提高ALD患者生存率的治療選擇,因此,對過度飲酒人群進行早期篩查、早期發現ALD至關重要。最終,從多維度采用綜合措施減輕ALD負擔。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。