新型驅蚊蟲成分及制劑的研究概況

楊晴晴 范開元 郭 錦 李靈芝

武警后勤學院衛生勤務系，天津 300309

蚊蟲可傳播瘧疾、出血熱、寨卡、乙腦等疾病，是世界上最具致命性的昆蟲媒介之一。世界衛生組織（World Health Organization，WHO）的統計數據表明，由蚊子傳播的瘧疾每年將影響數百萬人[1]。而全球氣候逐漸變暖和人類地理分布的深度拓寬，也給人類應對各種蚊蟲傳播疾病帶來嚴峻挑戰。據預測，生活在瘧疾傳播潛在風險區域內的人口比例將增加45%～60%[2]。如何更有效地驅除、殺滅蚊蟲已成為全球性研究課題。20世紀40年代開發的避蚊胺（N，N-二乙基間基苯甲酰胺），是一種廣譜驅蚊蟲劑，趨避效果顯著而持久[3]。此外，溴氰菊酯、六氯環已烷（六六六）、雙對氯苯基三氯乙烷等長期以來也在全球驅蚊市場上占據主要地位。但上述趨避產品也存在明顯的不足，如：可能會導致蚊蟲抗藥性、造成環境污染、帶來人類健康風險[4-5]。因此，開發新型驅蚊蟲活性成分正在被世界各國廣泛關注。本文綜述石墨烯衍生物、環境友好型植物精油、部分合成化學品在驅蚊蟲方面的應用研究。

1 石墨烯衍生物驅蚊蟲研究

石墨烯作為一種具有巨大潛力的2D納米材料，近十年來廣泛應用于藥物傳遞和生物醫學領域，尤其被開發應用于各種可穿戴技術，用以提供更先進的功能，如傳感功能、溫度調節功能，化學、機械或輻射防護功能。2019年美國布朗大學的一項研究表明，石墨烯衍生物氧化石墨烯（graphene oxide，GO）和還原性氧化石墨烯（reduced graphene oxide，rGO）具有驅蚊功效，為發展新型驅蚊藥物載體和成分拓寬了視角[6]。GO用于載藥的研究已有大量報道，正在成為植物保護和驅蚊蟲研究的新熱點。

1.1 石墨烯衍生物的驅蚊作用

Castilho等[6]的研究通過觀察埃及伊蚊在人體皮膚的停留、叮咬行為，發現干燥狀態的石墨烯或GO納米片薄膜可以顯著減少皮膚受蚊蟲叮咬的頻率。值得注意的是，當測試人員用GO薄膜覆蓋貼緊皮膚后，蚊子不僅無法叮咬被保護的皮膚，而且對于裸露在外的皮膚也不會進行叮咬。這是由于致密的納米材料阻擋了各種化學分子對身體的滲透，具備高效的分子屏障功能，因而無法通過多種化學感受途徑探測到人體所在位置，進而停留和叮咬[7-8]。這項研究能促使新型防蚊衣的研發，減少驅蚊產品的使用次數，降低熱帶地區居住人士罹患由蚊蟲傳播疾病（登革熱、日本腦炎）的風險[9]。

研究還將水或人類汗液作為分子引誘劑置于GO的外層表面，破壞納米分子的屏障作用，進一步觀察其驅蚊效果。通過機械穿刺現象的數學模型證實，此時石墨烯薄膜會依靠其耐穿刺性能來產生機械屏障效應避免蚊子的叮咬。但在過量水分、汗液環境下，GO薄膜會吸收水分轉變為柔軟的水凝膠，從而喪失蚊蟲防護性。

1.2 石墨烯衍生物作為驅蚊藥物載體

GO具有比表面積大、靶向性強、釋放可控、生物相容性好等卓越特性，對其進行功能性化學修飾，可進一步提高其比表面積及增加活性位點，故而作為一種新型藥物載體在生物醫學領域廣泛應用[10]。溴氰菊酯是一種典型的擬菊酯殺蟲劑，對蚊蟲的毒性最高，但具有人體接觸性毒性。Song[11]等研究開發了羧甲基殼聚糖修飾的GO作為溴氰菊酯載體，獲得了低毒、高效、長效的殺蟲效果。他們還報道了聚乙二醇修飾的GO作為水不溶性驅蚊蟲成分（如苯甲酸苯甲酯）的納米載體，大大提升水溶性，達到了可持續性殺蟲目的[12]。

2 植物精油驅蚊蟲研究

精油（essential oils，EOs）是具有多種官能團的揮發性碳氫混合物。作為安全、有效、經濟、環境友好的蚊蟲防治手段，日益受到人們的關注。現在EOs工業以每年5%的速度增長，能夠為生產有效的植物性殺蟲劑提供原材料，預計到2025年，中國將獲得全球驅蚊蟲市場的7%份額[13]。目前具有開發為新型驅蚊、滅蚊劑潛力的EOs主要有貓薄荷揮發油、百里香揮發油、丁香揮發油、香茅EOs等。而且發現中藥植物EOs的驅避活性與單萜、倍半萜成分的存在有關，包括α-苯烯、β-石竹烯、苯丙素、檸檬烯、香茅酚和百里香酚等[14]。可從開發新配方、添加協同劑以及生產組合驅蚊劑等方面著手，進一步提高EOs提取物驅避劑的有效性。

2.1 唇形科植物揮發油驅蚊研究

貓薄荷（Nepeta cataria L.）是唇形科、荊芥屬多年生直立草本。在蚊蟲趨避實驗中，貓薄荷揮發油有較長的有效保護時間，且隨著濃度的升高而延長，當濃度達到40%時，有效保護時間高于國家A級驅蚊劑標準（6 h）[15]。其揮發油主要成分為萜烯類，其中一種活性成分假荊芥內酯的驅蚊活性為驅蚊劑DEET的十倍，而且對皮膚無刺激性、無過敏性、無毒。

百里香（Thymus vulgaris L.）是一種多年生唇形科植物，為地中海地區所特有。文獻報道其發揮驅蚊作用的主要成分有：百里香酚、香芹酚、香荊芥酚等[16]。Pavela[17]研究發現百里香酚對3、4齡蚊子幼蟲的LD50分別為32.9和14.2 mg/L。由于揮發油使用時容易降解和揮發，使其適用性受到限制。Maiaa等[18-19]開發了可生物降解的百里香酚殺幼蟲制劑，主要是以玉米淀粉為壁材，采用熱塑性擠壓法制備成控釋體系，殺蟲起效濃度較未包裹的百里香酚降低了3倍，并顯著延長了殘留效應，在10 d內可使幼蟲病死率保持在100%。

2.2 桑科、蕓香科等揮發油活性成分驅蚊研究

Rossi等[20]鑒定了桑科中兩種大麻變異株的雌雄同株、雌花、雄花，證實其主要成分為單萜和倍半萜烴，具有驅蚊和抗炎作用，且LC50＜80 ppm，并初步探索制備了其EOs的納米乳劑。雄花是大麻植物工業生產中的廢物，故對大麻EOs的應用研究具有工業廢物利用的環保優勢和商業優勢。Jian等[21]考察了兩種蕓香科植物：柑橘、葡萄柚EOs對白紋伊蚊幼蟲的驅避活性，分析發現其主要成分檸檬烯的殺幼蟲活性強大，LC50=39.7 ppm，且制備了檸檬烯納米乳液劑與溶液劑對比，前者殺幼蟲活性持續時間長。因而，蕓香科植物EOs是開發新型殺幼蟲劑的潛在資源之一，納米乳化是改善天然EOs理化性質和殺幼蟲效果的有效方法。

2.3 EOs驅蚊蟲相關作用機制

雖然EOs的殺蚊蟲功效已被大量實驗和數據所證實，但關于其對蚊蟲的作用機制的報道較少。在Scotti等[22]的研究證實萜烯和苯丙素使蚊蟲蛋白質/酶失活的基礎上，主要發展出了3種驅蚊蟲作用機制：①通過抑制乙酰膽堿酯酶活性調節殺幼蟲活性，如：姜科植物EOs、樟科植物EOs（芳樟醇）等[23]；②另一個可能的靶點是干擾蚊蟲的γ-氨基丁酸氯離子門控通道，如，百里香酚、木香EOs等[24]；③苯乙醇胺（章魚胺）也是驅蚊蟲活性的一個靶點，與EOs對蚊蟲的急性和亞急性致死效應相關[25]。

3 合成化合物驅蚊蟲研究

有研究發現，避蚊胺驅蚊有效，但會造成皮膚刺激，且作用維持時間短，價格相對昂貴，最重要的是蚊子會產生抗藥性。隨著蚊蟲耐藥性問題日益嚴重，加快化學殺蟲劑更新換代，實現對蚊蟲的大范圍有效控制也越來越受到重視[26]。

3.1 基于蚊子嗅覺阻斷的化合物研究

Sougoufara等[27]研究發現目標蚊群對再次接觸氣味的認知躲避行為是產生抗藥性的重要決定因素。Raji等[28]研究發現埃及伊蚊探測能力與氣味受體密切相關，阻斷該通路可能是驅蚊劑設計的重要策略，同時該通路的阻斷也可增強現有驅蚊劑如：避蚊胺或異丙啶的效力。美國科學家從50多萬種化合物中篩選出兩個化合物，分別為丙酮酸乙酯和環戊酮，試驗證實丙酮酸乙酯能很好地“蒙蔽”蚊子的嗅覺神經元，從而減少皮膚受饑餓蚊子的叮咬。環戊酮的味道很受蚊子喜愛，能用于誘捕蚊子[29]。基于上述研究成果，研究人員正與公司聯合開發一款具有芳香氣味的驅蚊貼。

3.2 基于其他驅蚊機制的化合物研究

2020年Venugopala等[30]合成了毒性低、環境安全的新型2-芳基-2，3-二氫醌唑啉4-酮衍生物，與乙酰膽堿酯酶靶點高度結合，表現為強殺蟲活性。2021年Selvaraj等[31]合成了11種新型蒽醌類衍生物（化合物1a-1k），作用靶點是蚊蟲的氣味蛋白受體。其中化合物1c活性較高，與標準氯菊酯的LD50（25.49 mg/ml）相比，其對致倦庫蚊的LD50降為20.92 mg/ml。Ueno等[32]新合成了15種四氫喹啉類似物（tetrahydroquinoline analogues，THQ），與蚊子蛻皮素受體特異性結合，可開發為新型蚊蟲控制劑。且定量構效關系實驗表明，THQ的酰基部分含雜芳基時與白紋伊蚊的蛻皮酮受體結合最強，對白紋伊蚊的殺幼蟲活性最強。

4 總結與展望

本文主要總結了石墨烯衍生物、環境友好型植物EOs以及部分合成化學品在驅蚊蟲方面的研究概況。其中，石墨烯衍生物通過多種機制發揮驅蚊作用，也可作為驅蚊載體提升藥物水溶性，實現長效殺蟲效果。但目前在開發新型防蚊衣和藥物載體方面仍存在成本過高和人體安全性的問題，難以大批量生產及投入使用[33]。因而石墨烯及其衍生物的提純技術仍需進一步研究提升，人體毒性仍需進一步探索。再者，各類植物EOs如唇形科的貓薄荷、百里香EOs，桑科的大麻EOs，蕓香科的柑橘、葡萄柚EOs，桃金娘科的桉樹EOs等具有良好的驅蚊效果和環境安全性，但存在揮發性強、容易降解、驅蚊效果不穩定等問題，目前采用的納米封裝、微乳化藥劑技術有助于提高EOs穩定性、驅蚊效果和消費者可接受性，促進其商業化推廣使用[34]。另外，EOs組成復雜，有效成分及其驅蚊機制難以明確，原料藥質量嚴重影響驅蚊效果，是目前制約EOs類驅蚊制劑發展的主要因素[24]。在化學驅蚊蟲劑方面，蚊蟲耐藥性加快了化學殺蟲劑更新換代。基于蚊子嗅覺阻斷、乙酰膽堿酯酶靶點、氣味蛋白受體靶點等新合成的化合物表現出強殺蟲活性，是新一代驅蚊蟲劑的良好候選物。