基于蒙特卡洛模擬評價和優化碳青酶烯類抗菌藥物對銅綠假單胞菌感染的治療方案

徐陳琛,汪曉娟,李 亞,郭少波

銅綠假單胞菌(PA)是一種非發酵革蘭陰性桿菌,其常為機會致病菌,可感染防御機制低下或免疫缺陷患者,導致常見的感染為導管相關尿道感染、呼吸機相關性肺炎和血流感染[1-2]。2021年CHINET中國細菌耐藥監測結果顯示PA占所有分離菌株的7.96%,占革蘭陰性菌的10.2%[3]。對于PA引起的感染,碳青霉烯類藥物具有良好的治療效果,同時美羅培南的抗PA效果最強[4]。近十年來,雖然PA對亞胺培南和美羅培南的耐藥率有所下降,但耐藥率依舊超過20%,形勢依舊嚴峻,給臨床治療帶來了一定困難與挑戰。

蒙特卡洛模擬(MCS)利用抗菌藥物在人體內的藥動學參數,結合最低抑菌濃度(MIC),以各種藥動學/藥效學(PK/PD)參數為目標值,可以模擬出臨床若干“病例”的達標概率(PTA),為臨床方案的優化提供參考。因各地區病原菌的分布及耐藥性存在著明顯差異,所以對于相同的細菌治療方案也有差異。本文收集了2018—2021年PA感染患者,并以美羅培南、亞胺培南或比阿培南為治療方案,運用MCS方法,計算3種藥物不同給藥方案的PTA和累積反應分數(CFR),優化出最佳初始給藥方案,并將模擬結果與臨床實際使用情況進行驗證,為個體化治療PA感染提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性研究2018年1月—2021年12月阜陽市人民醫院PA感染的住院患者,收集記錄患者的一般情況、實驗室數據、藥物敏感試驗結果、治療方案等。

入選標準:年齡≥18歲,至少一次標本細菌培養發現PA生長且感染后選擇碳青霉烯類藥物治療者;有碳青霉烯類藥物敏感試驗結果和確切MIC值者;重復細菌培養為陽性者僅納入一次。排除標準:藥物敏感試驗用紙片法者;碳青霉烯類藥物使用少于3 d者;無感染癥狀者;重要臨床資料欠缺者。本研究經阜陽市人民醫院醫學倫理委員會批準(批準號:LC2023013),患者均知情同意。

1.2 PA鑒定與藥物敏感試驗

細菌培養和鑒定按照全國臨床檢驗操作規范對微生物標本進行操作。采用梅里埃公司生產的VITEK2 COMPACT儀器進行菌種鑒定及藥物敏感試驗。藥物敏感試驗結果標準遵照當年度美國臨床實驗室標準化研究所標準[5-6]執行。常用碳青霉烯類藥物對PA在不同標準下的敏感折點[7-8]見表1,并統計我院PA MIC值分布。

表1 碳青霉烯類藥物對銅綠假單胞菌在不同標準下的最低抑菌濃度(mg/L)

1.3 療效評價

根據《抗菌藥物臨床應用指導原則》(2015版)評價療效。有效:患者癥狀、體征、實驗室和病原學檢查結果恢復正常;無效:用藥72 h后病情無明顯恢復或加重者。

1.4 PK/PD模型及藥動學參數

表2 美羅培南、亞胺培南和比阿培南藥代動力學參數

1.5 MCS方法

應用水晶球軟件Oracle Crystal Ball(V11.1.2.4.4)分別對比阿培南、亞胺培南和美羅培南10種給藥方案治療PA感染進行MCS,設置5 000次運行次數,置信區間設置為95%。模擬計算時Vd和t1/2為對數正態分布,MIC為自定義分布,PB為均勻分布,碳青霉烯類藥物f%T>MIC≥40%為目標靶值,獲得PTA,根據菌株群體分布的MIC值,計算3種抗菌藥物不同給藥方案對目標靶值的CFR,CFR≥90%的給藥方案為抗感染治療的最佳選擇。

式中PTA是在特定MIC值中的靶估計概率,Fi為在群體菌株中各個MIC分布的百分率。

1.6 統計學方法

2 結果

2.1 基本情況

共納入符合條件患者71例,男55例(77.46%),年齡(59.97±18.6)歲,療程6.5(5～9)d,感染部位最多為肺部61例(85.92%),治療有效64例(90.14%)。見表3和表4。PA感染對美羅培南敏感試驗MIC值為0.25 mg/L最多28例(39.44%),MIC值≥8 mg/L為耐藥,則耐藥率為26.76%,見表5。

表3 71例銅綠假單胞菌感染住院患者基本信息

表4 71例銅綠假單胞菌感染住院患者不同用藥臨床治療有效性分析[例(%)]

表5 2018—2021年我院銅綠假單胞菌感染71例美羅培南治療MIC值分布

2.2 3種碳青霉烯類抗菌藥物對PA感染的MCS效果

按照醫院常用給藥方案對PA不同MIC值及分布分別通過MCS計算5 000次,可得到不同給藥方案下f%T>MIC≥40%的PTA。3種碳青霉類抗菌藥物不同給藥方案治療PA感染的PTA及CFR見圖1、表6和表7。

PTA為達標概率,MIC為最低抑菌濃度;q6 h、q8 h、q12 h分別代表每6、8、12小時1次。

表7 3種抗菌藥物不同給藥方案敏感性分析

2.3 不同碳青霉烯類抗菌藥物給藥方案對PA感染的PTA

MIC值為0.5 mg/L時除了比阿培南的PTA未獲得100%,其余給藥方案均能達到100%。當MIC值為4 mg/L時,有些給藥方案的PTA很低,如美羅培南0.5 g,每8小時1次(PTA為15.12%);亞胺培南1 g,每12小時1次(PTA為0.76%)。當MIC值為8 mg/L時無論哪種給藥方案其PTA均<90%。但每日劑量相同時,比阿培南0.3 g,每6小時1次給藥方案PTA優于0.6 g,每12小時1次給藥方案(圖1和表6)。

進行MCS后發現,3種碳青霉烯類抗菌藥物治療方案對PA感染的CFR均<90%。相同抗菌藥物加大給藥劑量和增加給藥頻次均可以增加對細菌的CFR,見表7。

2.5 敏感性分析

對3種抗菌藥物10種不同給藥方案治療效果的影響因素進行分析。亞胺培南1 g,每6小時1次給藥方案的MIC敏感性為-85.8%,Vd為-0.50%,t1/2為13.6%,其他給藥方案敏感性分析見表7。

3 討論

臨床上選擇抗菌藥物一般都會以藥物敏感試驗為主導方向,2019年CLSI定義的碳青霉烯類藥物對于PA耐藥的折點為≥8 mg/L,研究結果顯示PA對碳青霉烯類藥物的主要耐藥機制包括高產AmpC酶聯合孔蛋白缺失,D類碳青霉烯酶如牛食欲素A酶和主動外排泵系統高表達等[15-16]。統計顯示我院PA碳青霉烯類藥物的耐藥率26.76%略高于CHINET 2021年公布的對美羅培南的耐藥率(18.9%)和亞胺培南的耐藥率(23.0%)。分析原因可能為長期不規范使用碳青霉烯類抗菌藥物,如未行藥物敏感試驗而經驗性用藥,用法用量不規范,患者長期反復使用抗菌藥物從而導致耐藥性增加[17]。碳青霉烯類藥物作為治療多重耐藥革蘭陰性菌感染的重要手段,如出現高耐藥率將嚴重影響臨床療效和預后,給臨床治療帶來艱巨的挑戰,所以PA常作為醫院感染監測的重點。

研究表明,碳青霉烯類、青霉素類和頭孢菌素類藥物達到有效殺菌f%T>MIC為>20%～25%、20%～36%和35%～55%[18];而如果要達到最大殺菌效果,則上述指標依次為40%、50%和60%～70%[19]。本研究以f%T>MIC目標值40%進行MCS,從PTA看,單純的增加給藥劑量對PTA值的提高并不明顯,但是在相同一次給藥劑量下如果增加給藥次數或縮短給藥時間間隔則能大幅度提高PTA值,如在MIC值為2 mg/L時亞胺培南1 g、每12 小時1次給藥方案PTA值為46.5%,但1 g、每6小時1次給藥方案時為100%,提升很明顯。當MIC≤1 mg/L所有方案的PTA均>90%,相反若敏感菌MIC≥1 mg/L,則美羅培南和亞胺培南給藥方案需在1 g、每8小時1次以上,比阿培南需0.3 g、每6小時1次時PTA才能達到90%。當MIC=8 mg/L時,所有藥物的給藥方案PTA均<90%,只有亞胺培南1 g、每6小時1次和2 g、每8小時1次的給藥方案PTA>80%,說明3種抗菌藥物對于高MIC值即使提高給藥劑量或縮短給藥時間間隔其治療效果亦不理想。從CFR模擬來看,規律與PTA相似,增加給藥次數比單純增加用藥劑量提高更明顯,但無論是哪種給藥方案,其CFR值均<90%。

從以上得出MIC值是影響CFR和PTA的最主要因素,模擬得出其敏感率在73.52%～88.76%,遠高于Vd和t1/2,且與其呈負相關,即MIC值越大,CRF或PTA就越小,治療效果越差。在MCS中,當CFR為80%～90%時,該方案仍可成為次優給藥方案[20],滿足條件的給藥方案為美羅培南2 g、每8小時1次。這些結果提示我們在遇到耐碳青霉烯類銅綠假單胞菌(CRPA)時應該采取聯合治療或更換其他抗菌藥物,有研究表明在CRPA菌株中兩種不同類別的抗菌藥物聯合使用在體外試驗中顯示出協同和相加效應,也能獲得更佳治療效果[21-22]。

目前越來越多的醫生可以聯合本院相應細菌MIC值分布、藥物的PK/PD參數,在病原菌藥物敏感試驗結果出來前就可進行經驗性治療。但MCS也存在局限性,即MIC的分布只是本院數據,對于其他地區醫院參考價值可能不是很大,由于MIC分布的差異導致其方案的選擇與模擬效果也不相同。同時藥物敏感試驗的MIC值只是體外抑菌試驗所得數據,而抗菌藥物在人體內起效的情況也與體外不同。本研究71例中治療有效率為90.14%,證實了在實際臨床治療中由于個體差異或治療方案調整能獲得良好的治療效果。其次由于MCS模擬只能對單一用藥進行評價,而臨床治療中往往會使用多種藥物進行治療,藥物與藥物之間存在相互作用,并且存在聯合使用抗菌藥物的情況,這些都是MCS無法評價的情況[23]。最后,由于3種藥物的PK參數均來自于健康人體血液濃度,對于不同感染其組織血藥濃度有差異性,從表中可以看出多數患者是肺部感染,有研究表明美羅培南的肺上皮細胞襯液與血漿藥物濃度之比為0.51,但在腦脊液中僅為0.17[24],說明對于不同組織感染抗菌藥物血藥濃度有很大差異,需要制訂個體化治療方案。

綜上,雖然我院3種碳青霉烯類藥物的10種給藥方案的有效率較高,但僅限于低MIC值的PA感染。利用MCS整合藥物PK/PD和細菌MIC值結果,待MIC值確定后可參考MCS的相應方案,選擇高PTA和CFR的治療方案,制訂個體化治療方案。對于CRPA感染,3種抗菌藥物的單一治療方案都未能達到目標PTA,選擇對PA有效的抗菌藥物進行聯合治療更有意義,同時在實際臨床應用中還需考慮患者的肝腎功能、感染部位和實際藥物PK參數進行方案調整。若要提供更有價值的研究,需進一步收集更多的細菌藥物敏感試驗監測結果和細菌流行病學數據,同時精確收集健康人體和各種患者人群的PK參數,利用這些數據進行MCS提供更可靠的抗菌藥物治療方案。