纖維化指標與急性缺血性腦卒中患者血管內(nèi)治療后癥狀性顱內(nèi)出血風險的相關(guān)性

陸悌明 任 玲 張少軻

東南大學附屬中大醫(yī)院江北院區(qū)，江蘇 南京 210000

缺血性腦卒中是最為常見的腦卒中類型，約占急性腦卒中的80%［1］，其治療的關(guān)鍵為保護缺血區(qū)域的神經(jīng)元。血管內(nèi)治療（endovascular treatment，EVT）包括動脈內(nèi)溶栓、血栓抽吸、支架置入、支架取栓以及顱內(nèi)血管成形術(shù)等，可促進缺血區(qū)域快速再通，以恢復(fù)受影響區(qū)域的營養(yǎng)和氧氣供應(yīng)。急性缺血性腦卒中（acute ischemic stroke，AIS）患者早期實現(xiàn)血管再通與良好結(jié)果相關(guān)［2］。非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）作為慢性肝病的主要原因之一，影響世界上1/4的成年人，NAFLD背景下的晚期纖維化與心血管疾病及肝臟相關(guān)疾病的病死率增高有相關(guān)性［3］，值得關(guān)注的是，NAFLD與AIS 具有較多的共同危險因素，提示肝功能障礙與AIS 可能存在相關(guān)的病理生理學機制［4］。肝纖維化是肝硬化的組織學前兆，在炎癥過程的前后伴隨肝臟細胞外基質(zhì)的聚集，纖維化指數(shù)（fibrosis index based on the four factors，F(xiàn)IB-4）對晚期肝纖維化的診斷準確性最高，可用來表征肝纖維化［5］。相關(guān)研究指出，AIS患者具有較高水平的肝功能障礙，尤其是肝纖維化［6］。本研究納入358 例AIS 患者，用FIB-4 表征肝纖維化，探討其與AIS 患者術(shù)后癥狀性顱內(nèi)出血（symptomatic intracranial hemorrhage，sICH）風險的相關(guān)性，以期為臨床提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審批后，回顧性納入2018-03—2023-04 于東南大學附屬中大醫(yī)院接受EVT 治療的358 例AIS 患者為研究對象。入選標準：（1）符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》標準［7］；（2）接受血管內(nèi)治療；（3）年齡≥60歲。排除標準：（1）未能完成90 d隨訪者；（2）臨床資料不完整者。

1.2 方法

1.2.1 基線資料收集：患者入院24 h內(nèi)收集年齡、性別、體重指數(shù)（body mass index，BMI）、血壓、既往史等人口統(tǒng)計資料，閉塞部位、卒中程度、EVT 相關(guān)信息及術(shù)后sICH情況等臨床資料，其中卒中程度采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表［8］（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）評估，NIHSS≤8分為輕度，NIHSS 9～15分為中度，NIHSS≥16分為重度。

1.2.2 纖維化指標：患者入院時采用纖維化指數(shù)（FIB-4）評估患者晚期肝纖維化的風險，計算公式為=［年齡（歲）×天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（U/L）］/［血小板計數(shù)（×109個/L）×丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（U/L）］［9］。本研究以公認的臨界值FIB-4≥2.67 預(yù)測晚期肝纖維化，并以FIB-4＜1.30排除高概率的肝纖維化［10］。

1.2.3 手術(shù)方法：EVT主要包括動脈內(nèi)溶栓、血栓抽吸、支架置入、支架取栓以及顱內(nèi)血管成形術(shù)等，介入治療醫(yī)師根據(jù)患者血管造影情況選擇合適的治療方式。術(shù)中患者的血壓控制在180/105 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）以內(nèi)。改良腦梗死溶栓（modified thrombolysis in cerebral infarction，mTICI）分級≥2b為成功再灌注［11］。

1.2.4 臨床結(jié)局：包括術(shù)后sICH和90 d 神經(jīng)功能預(yù)后。前者為主要終點事件，即AIS 患者經(jīng)EVT 治療后36 h 內(nèi)發(fā)生顱內(nèi)出血，電子計算機斷層掃描（CT）或磁共振成像（MRI）顯示為血腫，同時伴神經(jīng)功能惡化（表現(xiàn)為NIHSS 評分增加≥4 分）［12］；后者為次要終點事件，于EVT 治療90 d 后采用改良Rankin 量表（modified Rankin scale，mRS）［13］評估，根據(jù)評分分為預(yù)后良好（mRS 0～2 分）、預(yù)后不良（mRS 3～6 分），其中mRS 6分代表患者死亡。

1.3 統(tǒng)計學方法采用SPSS 23.0 統(tǒng)計軟件對相關(guān)數(shù)據(jù)進行處理，采用Shapiro-Wilk 檢驗計量資料的正態(tài)性，符合正態(tài)分布的采用±s 表示，組間比較采用t 檢驗，多組間比較采用單因素方差分析；不符合正態(tài)分布的用中位數(shù)（四分位數(shù)）表示，組間比較采用U 檢驗，多組間比較采用K-W 檢驗；計數(shù)資料采用n（%）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher 確切概率法；多因素分析采用多因素Logistic 回歸，檢驗水準為α=0.05單側(cè)。

2 結(jié)果

2.1 不同F(xiàn)IB-4評分患者的基線資料及臨床結(jié)局對比共納入AIS患者358例，其中男201例（56.15%），女157 例（43.85%），年齡（66.58±6.23）歲，F(xiàn)IB-4 為1.51（1.02，2.25）；根據(jù)FIB-4 臨界值1.30 與2.67 將患者分 為FIB-4＜1.30（n=138）組、FIB-4 1.30～2.67（n=149）組以及FIB-4＞2.67（n=71）組，3 組性別、年齡、BMI、收縮壓、糖尿病、高血壓、高脂血癥、大血管閉塞、術(shù)后sICH、90 d神經(jīng)功能預(yù)后及基線NIHSS評分對比，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表1、圖1。

表1 不同F(xiàn)IB-4評分患者的基線資料及臨床結(jié)局對比Table 1 Comparison of baseline data and clinical outcomes of patients with different FIB-4 scores

2.2 術(shù)后sICH及90 d神經(jīng)功能預(yù)后的單因素分析358 例AIS 患 者行EVT 后 未發(fā)生sICH 者327 例（91.34%），發(fā)生sICH 者31 例（8.66%），單因素分析顯示，術(shù)后未發(fā)生與發(fā)生sICH 患者的高脂血癥、FIB-4 評分、FIB-4＜1.30 及FIB-4＞2.67 對比差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表2。358 例AIS 患者行EVT后90 d 神經(jīng)功能預(yù)后良好者176 例（49.16%），預(yù)后不良者182 例（50.84%），單因素分析顯示，90 d 神經(jīng)功能預(yù)后良好與不良患者的年齡、糖尿病、基線NIHSS 評分、FIB-4 評分、FIB-4＜1.30 及FIB-4＞2.67 對比差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 術(shù)后sICH及90d神經(jīng)功能預(yù)后的單因素分析Table 2 Univariate analysis of postoperative sICH and 90-day neurological function prognosis

2.3 術(shù)后sICH及90 d神經(jīng)功能預(yù)后的多因素Logistic回歸分析將表2中有統(tǒng)計學意義的指標進行賦值作為自變量（表3），分別以術(shù)后是否發(fā)生sICH與90 d神經(jīng)功能預(yù)后是否良好作為因變量，進行多因素Logistic回歸分析。術(shù)后sICH的多因素Logistic回歸分析顯示，高脂血癥的OR=4.552，P=0.046，95%CI：1.030～20.108，F(xiàn)IB-4＞2.67 的OR=0.078，P=0.001，95% CI：0.017～0.364，即高脂血癥與FIB-4＞2.67 為AIS患者EVT術(shù)后sICH的影響因素。見表4。90 d神經(jīng)功能預(yù)后的多因素Logistic回歸分析顯示，年齡的OR=1.220，P＜0.001，95% CI：1.155～1.288，糖尿病的OR=0.763，P=0.037，95% CI：0.418～1.391，基線NIHSS評 分 的OR=1.121，P＜0.001，95% CI：1.061～1.185，F(xiàn)IB-4＞2.67 的OR=0.603，P=0.107，95% CI：0.325～1.117，即年齡、糖尿病、基線NIHSS 評分為AIS 患者EVT術(shù)后90 d神經(jīng)功能預(yù)后的影響因素。見表5。

表3 各參數(shù)的賦值Table 3 Assignment of each parameter

表4 術(shù)后sICH的多因素Logistic回歸分析Table 4 Multivariate Logistic regression analysis of postoperative sICH

表5 90 d神經(jīng)功能預(yù)后的多因素Logistic回歸分析Table 5 Multivariate Logistic regression analysis of neurological function prognosis at 90-day

3 討論

世界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù)顯示，全球每年約有1 500萬人患腦卒中［14］，且病死者高達1/3，成為第二大常見死亡死因，同時也是致殘的主要原因。研究指出肝病是腦卒中患者長期住院和死亡的預(yù)測因子［15］，此外，其與出血并發(fā)癥風險增加有獨立相關(guān)性［16］。NAFLD 是一種與遺傳、胰島素功能障礙相關(guān)的代謝性肝損傷，根據(jù)疾病嚴重程度可分為非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）和良性非進展性疾病的非酒精性單純性脂肪肝，其中NASH可逐漸發(fā)展至肝纖維化、肝硬化以及肝細胞癌［17］。因此，肝纖維化作為一種慢性疾病，也是肝硬化的組織學前兆，即患者在發(fā)生炎癥的前后會出現(xiàn)肝臟中細胞外基質(zhì)的積聚。FIB-4 指數(shù)是一種公認的檢測肝纖維化的非侵入性測試，可通過測量患者年齡、血小板計數(shù)（blood platelet，PLT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate aminotransferase，AST）以及丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT）水平進行計算獲取［18］。近年來，AIS 患病率仍呈上升趨勢，針對此類患者臨床多采取EVT治療，但有研究顯示［19］，EVT術(shù)后容易引起sICH這一嚴重并發(fā)癥，對患者身心健康產(chǎn)生嚴重影響。陳梅梅等［20］研究指出，高血糖和高甘油三酯血癥是NAFLD 合并急性腦梗死患者共同的危險因素。作者推測NAFLD可能與AIS存在相關(guān)的病理學聯(lián)系。因此，本研究通過評估AIS 患者FIB-4與臨床結(jié)果之間的關(guān)系，以期為臨床提供理論依據(jù)和支持。

FIB-4 指數(shù)綜合了PLT、AST、ALT 等血液水平，不僅反映肝臟的系統(tǒng)性作用，而且描述患者的肝功能情況，正如Parikh 等［21］在一項非酒精性脂肪性肝病伴晚期纖維化與卒中關(guān)系的橫斷面研究中強調(diào)，肝功能障礙可在多種機制作用下引起患者的腦損傷，如凝血病或小血管疾病等。本研究顯示，高脂血癥與FIB-4＞2.67 是AIS 患者EVT 術(shù)后sICH 的影響因素。sICH 風險增加的一個假設(shè)原因是內(nèi)皮功能障礙，相關(guān)研究指出，纖維化降低內(nèi)皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）產(chǎn)生的一氧化氮，從而引起內(nèi)皮功能障礙和sICH 增加［22］。eNOS 衍生的一氧化氮能在AIS 中發(fā)揮神經(jīng)保護作用，如保護血腦屏障和調(diào)節(jié)腦微血管張力［23］。纖維變性患者中eNOS 衍生的一氧化氮水平降低可能會減少大腦中的一氧化氮，從而降低AIS 的神經(jīng)保護作用。相關(guān)研究指出，晚期肝病與凝血病有關(guān)，并增加出血性腦卒中的風險［24］。sICH 是靜脈注射組織型纖溶酶原激活物（tissue-type plasminogen activator，t-PA）后的危險并發(fā)癥之一，其發(fā)生率2%～7%，病死率可達50%［25］。另有研究指出，肝病會顯著增加患者血漿t-PA水平［26］。

本研究顯示，年齡、糖尿病、基線NIHSS 評分是AIS 患者EVT 術(shù)后90 d 神經(jīng)功能預(yù)后的影響因素，其中FIB-4＞2.67在單因素變量分析中顯示與90 d神經(jīng)功能預(yù)后存在顯著相關(guān)性，但在多因素變量分析中這種相關(guān)性并不顯著，說明肝纖維化并不是90 d神經(jīng)功能預(yù)后的獨立預(yù)測因素，與Toh 等［27］的研究結(jié)果具有一致性。弗萊明漢姆心臟研究所（Framingham Heart Study，F(xiàn)HS）指出，作為肝纖維化的最主要原因之一的NAFLD 與動脈粥樣硬化亞臨床標記物（如冠狀動脈的鈣沉積）具有顯著相關(guān)性，導(dǎo)致心血管事件增加［28］。另有研究指出，腦卒中與肝纖維化之間存在許多常見的共病［29］，如可作為腦卒中患者獨立危險因素的代謝綜合征，與本研究結(jié)果存在一致性。基線NIHSS評分可用作評估患者卒中的嚴重程度，分值越高說明卒中程度越嚴重。Mehrpour 等［30］在rt-PA 治療前卒中患者靜脈溶栓預(yù)后的預(yù)測因素研究中已將高NIHSS 評分、房顫史等描述為患者90 d 神經(jīng)功能預(yù)后不良的預(yù)測因子，證實了本研究發(fā)現(xiàn)。

FIB-4 指數(shù)與AIS 患者EVT 術(shù)后sICH 風險相關(guān)，可作為癥狀性顱內(nèi)出血的獨立預(yù)測因子，具有較高成本效益和預(yù)測準確性的參數(shù)，但不可作為90 d 神經(jīng)功能預(yù)后的獨立預(yù)測因子，相關(guān)數(shù)據(jù)有待前瞻性多中心研究進一步驗證。本次研究尚存在一定局限性，首先，本研究為觀察性質(zhì)的回顧性研究，所收集的患者相關(guān)資料不能達到得出明確結(jié)論的效果，有待前瞻性研究進一步探討肝損傷與腦卒中之間的關(guān)系；其次，患者入院進行FIB-4 評分時，檢測的PLT、AST、ALT 等血液水平是否受肝損傷之外的因素影響，有待進一步證實。