急性缺血性卒中入院后血尿酸水平對老年血管性癡呆的預測價值

郝正瑋 宋麗華 張秀清 孟憲靜

唐山市人民醫院，河北 唐山 063000

血管性癡呆（vascular dementia，VD）是繼阿爾茨海默病之后第二大常見的認知障礙性疾病［1-3］。急性缺血性腦卒中（acute ischemic stroke，AIS）是VD的危險因素，在大面積腦梗死患者發病1 a 內，癡呆發病率約為普通人群的50 倍［4-5］。一項薈萃分析顯示卒中后數月至1 a內約10%的患者再發展為癡呆，超過30%的患者在卒中復發后發展為癡呆［6-8］。最近的研究表明，較高濃度的血尿酸（serum uric acid，SUA）與AIS 的發病有關，且影響患者的預后不良［9-11］。高尿酸血癥時血液中UA水平異常升高，體內黃嘌呤氧化酶活性和UA的合成使缺血狀況加重，SUA升高可作為組織缺血潛在的標志物。目前，SUA 濃度升高與腦血管風險增加之間的關聯較為明確，但對AIS 后VD 的發生是否有一定的影響及預測價值還不清楚。本研究通過收集AIS患者，檢測AIS后不同時間點SUA水平變化，分析SUA對AIS后發生VD的預測價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料本研究為前瞻性分析，納入2019-01—2022-08 在唐山市人民醫院接受治療的AIS 患者208 例，完成隨訪195 例，于AIS 后3 個月后評估是否合并血管性癡呆，將患者分為non-VD 組（n=160）和VD組（n=35）。納入標準：（1）入院后診斷為AIS［12］；（2）24 h內新發AIS；（3）年齡＞60歲。排除標準：（1）入院前合并中樞神經系統病變認知性癡呆如阿爾茨海默病、帕金森病等；（2）有嚴重視、聽功能障礙，不能配合檢查者；（3）嚴重失語癥；（4）嚴重腦外傷史或有神經外科手術史；（5）合并腦占位性病變如腫瘤、慢性硬膜下血腫等；（6）腎功能不全。本研究經醫院倫理委員會批準（批準文號：20171204），患者知情同意。

1.2 資料收集收集本研究患者的臨床資料，包括一般資料，如年齡、性別、體重指數（body mass index，BMI）、吸煙、飲酒、文化程度，血管危險因素，如高血壓、糖尿病、血脂異常和冠心病，既往史，如心肌梗死、心房顫動，腦梗死部位、梗死灶大小及入院時NIHSS評分。頭顱CT評估腦梗死灶直徑，直徑≤1.5 cm 為腔隙性梗死，直徑1.5～3 cm 為中梗死病灶，直徑≥3 cm 為大梗死灶。SUA 檢測：收集靜脈血2 mL，不抗凝，以3 000 r/min 的速度分離血清，采用全自動生化分析儀檢測入院時、入院24 h、入院7 d和入院14 d時SUA水平。

1.3 認知功能檢查VD 發生在AIS 后的3 個月內，存在認知障礙、記憶缺陷。經頭顱CT或磁共振檢查證實腦血管病變的存在。根據文化程度的不同，經簡易精神狀態檢查量表評定VD，中學及以上學歷≤24分、小學文化程度≤20分，文盲≤17分，且哈金斯基缺血指數量表評分≥7分。

1.4 統計學方法應用SPSS 21.0軟件行統計分析，計量資料以均數±標準差（±s）表示，經正態性檢驗，符合正態分布資料組間比較采用t檢驗，計數資料以例數（%）表示，組間比較采用χ2檢驗，不同時間點SUA 水平的比較采用重復測量方差分析，相關性采用Pearson相關性分析，Logistic多因素回歸分析影響AIS 合并VD 的危險因素，受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線評估SUA 預測AIS合并VD 的臨床價值，以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 單因素分析影響AIS 并發VD 的因素單因素分析顯示，2組間腦卒中史、心房顫動、病死灶大小和入院時NIHSS 評分差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 VD影響因素的單因素分析Table 1 Univariate analysis of factors influencing VD

2.2 2 組患者入院后SUA 水平變化non-VD 組入院后SUA水平逐漸增加，至入院24 h達高峰，之后逐漸降低。VD 組入院后SUA 水平逐漸增加，至入院7 d達高峰，之后逐漸降低。VD組入院24 h（496.2±21.3）μmol/L、入院7 d（534.1±24.0）μmol/L 和入院14 d（452.3±18.2）μmol/L 時SUA 水平高于non-VD組［（458.4±26.8）μ mol/L、（423.1±20.7）μ mol/L、（385.1±14.7）μmol/L］，組間比較差異有統計學意義（P＜0.05），見圖1。

圖1 2組患者入院后SUA水平變化Figure 1 Changes in SUA levels in the two groups after admission

2.3 Logistic 多因素回歸分析影響AIS 并發VD 的危險因素多因素回歸分析顯示，腦卒中史、心房顫動、大梗死病灶和入院后SUA 水平增加為影響AIS并發VD的危險因素，見表2。

表2 Logistic多因素回歸分析影響AIS并發VD的危險因素Table 2 Logistic multivariate regression analysis of risk factors affecting AIS complicated VD

2.4 不同時間段SUA水平預測AIS并發VD的臨床價值分析入院時UA水平預測AIS并發VD的曲線下面積為0.763，截斷值＞392.7 μmol/L，靈敏度和特異度分別為0.635、0.584。入院24 h UA水平預測AIS并發VD的曲線下面積為0.786，截斷值＞405.7 μmol/L，靈敏度和特異度分別為0.702、0.684。入院7 d UA水平預測AIS并發VD的曲線下面積為0.935，截斷值＞420.4 μ mol/L，靈 敏 度 和 特 異 度 分 別 為0.863、0.842。入院7 d UA 水平預測AIS 并發VD 的臨床價值高于入院時和入院24 h（Z=4.526、4.084，P=0.009、0.016），見圖2。

圖2 ROC曲線評估不同時間段SUA水平預測AIS并發VD的臨床價值Figure 2 The ROC curve evaluates the clinical value of SUA levels in predicting VD in AIS at different time periods

3 討論

VD 是卒中后由于大腦血管受損導致的癡呆癥狀，是卒中發作后常見的臨床并發癥。VD是患者認知和身體康復的主要障礙，增加了死亡和致殘的風險，并加重家庭的經濟負擔［13-15］。確定早期卒中后VD 的重要危險因素有助于臨床醫生對高危患者制定預防方案。SUA 是嘌呤代謝的最終分解產物，對人體具有多種抗氧化作用［16-18］。Zhu 等［19］報道氧化應激水平升高導致SUA 水平升高，并將SUA 的抗氧化作用轉化為促氧化作用，導致體內過度氧化應激。有研究顯示，SUA 水平升高是心腦血管疾病的危險因素，尤其是合并高血壓和糖尿病的患者［20-22］。SUA 水平升高與腦卒中患者的過度氧化應激有關，氧化應激活性的增強在一定程度上會導致認知障

礙［23-24］。

然而，AIS 后SUA 水平是否變化、變化趨勢如何、每個時間點SUA值對AIS合并VD的預測價值怎樣，目前仍不清楚。Schretlen 等［25］研究表明，SUA濃度升高的老年人在處理速度、語言記憶和工作記憶方面得分低于SUA 四分位數患者的2.7～5.9 倍。本研究中共納入AIS 患者208 例，AIS 發病后3 個月內出 現VD 的 患 者35 例，AIS 后 合 并AD 的 發 生 率 為17.9%。泰國的一項研究顯示，卒中后6 個月VD 發生率約為27%，且與患者的年齡較大、教育水平低、卒中病史以及存在中度至重度白質病變有關［26］。本研究中AD 的發生率低于泰國這一項研究，可能由于本研究中小學及以下文化程度、有卒中史患者的比例較低、評估VD 的時間不同引起的。本研究中入院時non-VD 組和VD 組間SUA 水平無統計學差異，至入院后24 h 2 組SUA 水平均呈增加趨勢，且VD 組SUA 水平高于non-VD 組，VD 組SUA 水平至入院7 d 達最高峰。經多因素回歸分析顯示，腦卒中史、心房顫動、大梗死病灶為影響AIS 并發VD 的危險因素，與以往多項研究結果一致［27-29］。本研究中入院24 h SUA 水平與入院時SUA 水平呈正相關，入院7 d SUA 水平與入院24 h SUA 水平呈正相關，選擇分析入院時SUA水平對AIS并發VD的影響，結果顯示入院時SUA 水平增加為影響AIS 并發VD 的獨立危險因素。

目前，SUA 可能在阿爾茨海默病和帕金森病癡呆中發揮神經保護作用，低尿酸血癥是疾病進展更快的危險因素，也是營養不良的可能標志物，相反，高血清尿酸可能對血管性癡呆的病程產生負面影響，所以尿酸在不同癡呆類型中的生理病理作用及其臨床預后意義仍值得進一步探討［30-32］。Latourte等［33］研究表明，老年癡呆癥，尤其是血管性或混合性癡呆癥的風險可能會隨著老年人SUA 水平增加而增加。本研究中AIS 并發VD 患者自入院后SUA 水平一直處于逐漸增加趨勢，至入院第7 天時SUA 水平達最高峰，此時SUA 水平＞420.4 μmol/L 對AIS 并發VD 的預測價值最高。高尿酸血癥在腦血管疾病臨床過程中的直接作用與氧自由基的產生有關，缺血時活性氧，特別是超氧陰離子的產生增加，并伴組織中抗氧化劑的濃度降低，本研究中AIS 后SUA 水平增加可以理解為神經元損傷后氧化應激的反饋現象。

本研究的優勢在于觀察了AIS 后SUA 水平變化情況，并分析不同時間點SUA水平對AIS合并VD的預測價值。本研究收集的樣本較少，且為單中心研究，可能對結果造成一定偏倚，因此在后續的研究中仍需收集更大的樣本量驗證本研究結果應用于臨床的可行性，進一步探討高SUA 水平誘導VD 發生的作用機制，抗SUA 治療是否可有效降低VD 的發生率。SUA 水平增加是AIS 合并VD 獨立危險因素，入院第7 天SUA 水平對AIS 合并VD 具有較高的預測價值。