78例男性乳腺癌患者的臨床病理特征和預后分析

陳道寶 楊紅健*

男性乳腺癌（male breast cancer，MBC）是罕見的，MBC 占所有乳腺癌患者的比例在歐美國家約為1.0%，在我國約為1.4%［1］，近年來發病率逐年上升。最新數據顯示，美國2020 年新發MBC 約2,620 例，約520 例男性死于乳腺癌［2］。我國人口基數大，人們普遍對該病缺乏認識，導致我國MBC 診療工作面臨嚴峻挑戰。直到目前，較少有關注MBC 的前瞻性研究，乳腺癌治療相關的臨床試驗通常將男性排除在外。治療建議主要是根據臨床試驗的結果，且只招募女性患者。研究數據顯示，MBC 與女性乳腺癌并不完全相同［3］。中國MBC 的報道較少，多來自單中心。本研究中，作者對本院經治的MBC 患者進行了一項長期、縱向的隨訪研究，觀察和分析患者的臨床病理特征，并分析可能影響該疾病預后的因素。

1 資料與方法

1.1 患者來源 本研究對2006 年1 月1 日至2020 年12 月31 日在浙江省腫瘤醫院就診的78 例MBC 患者進行了回顧性隨訪調查。

1.2 臨床病理特征及治療 分析的臨床病理特征及治療方法包括年齡、腫瘤大小、組織學分級、組織學類型、激素受體狀態、HER-2、Ki-67、新輔助化療、手術、輔助化療、輔助放療、輔助內分泌治療、淋巴結狀態、TNM 分期。腫瘤分期采用美國癌癥聯合委員會（AJCC，第7 版）TNM 分類系統。組織病理學診斷符合世界衛生組織腫瘤分類（IARC 2012 版）的標準。

1.3 隨訪 所有患者術后前2 年每3 個月隨訪1 次，前3～5 年每6 個月隨訪1 次，術后5 年后每年隨訪1 次。隨訪6 ～116 個月，中位隨訪60 個月?？偵嫫冢∣S）定義為從診斷到死亡的時間，或根據最后已知的存活數據進行審查。患者隨訪于2018 年1 月1 日完成。

1.4 統計分析 采用SPSS 19.0 統計軟件。計數資料采用χ2檢驗或Fisher 精確概率分析。患者生存期采用Kaplan-Meier 法分析，生存率采用Log-rank 檢驗比較，預后采用單因素分析。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者的臨床病理特征 患者診斷時平均年齡為60.3 歲，范圍為24～84 歲。40 例（51.3%）患者確診年齡＞60 歲，38 例（48.7%）患者確診年齡＜60 歲。浸潤性乳腺癌72 例（IDC，92.3%），導管原位癌2 例（DCIS，2.6%）。特殊類型乳腺癌4 例：粘液性乳腺癌2 例（MBC，2.6%），乳腺髓樣癌1 例（MCB，1.3%），分泌性乳腺癌1 例（SBC，1.3%）。組織學I 級、II 級和III 級的比例分別為13.2%、51.3%和35.5%。T1、T2、T3、T4 腫瘤體積百分比分別為28.9%、46.1%、18.4%、6.6%。56.4%的患者有淋巴結轉移。根據TNM 分期，I 期18 例（23.7%），II 期39 例（51.3%），III 期17 例（22.4%），IV 期2 例（2.6%）。在所有患者中，激素受體陽性率高達91%，而HER-2 陽性率僅為12.8%。78例患者中有47 例進行Ki-67 檢測，Ki-67 低表達患者比例為74.5%。

2.2 患者的治療 78 例患者中，75 例接受手術治療，67 例（89.3%）接受改良根治性手術，5 例（6.7%）接受根治性手術，3 例（3.9%）接受乳腺切除術并行前哨淋巴結活檢。5 例患者接受新輔助化療，53 例患者接受輔助化療，2 例（3.3%）接受挽救性化療。主要化療方案為CAF、CEF、CMF、ET、TAC 及EC-T。44 例淋巴結轉移患者中，37 例（84.1%）行輔助放療。71 例激素受體陽性患者中，67 例（91.5%）接受內分泌治療。內分泌治療藥物為他莫昔芬或托瑞米芬。10 例HER-2陽性患者中，6 例（60%）接受了赫賽汀單靶向治療。

2.3 總生存期的單因素分析 中位隨訪時間為60個月（6～116 個月）。24 例患者死亡，5 年生存率為69.2%。單因素分析結果顯示腫瘤大小（P=0.023）、淋巴結狀態（P=0.027）和TNM 分期（P＜0.001）是影響OS 的重要因素。雖然差異無統計學意義，但診斷時的年齡、腫瘤的組織學分級對預測患者生存也有一定的指導意義。年齡越小、組織學分級越低的患者OS 越好（P=0.054 和P=0.073）。激素受體（P=0.766）、HER-2 狀態（P=0.756）、Ki-67 表達水平（P=0.498）和組織學類型（P=0.399）對OS 無顯著影響。此外，淋巴結轉移和激素受體陽性患者經輔助放療（P=0.760）和內分泌治療（P=0.797）均未獲得總生存期改善。見表1。

表1 總生存期的單因素分析

2.4 不同TNM分期的Kaplan-Meier生存曲線 TNM分期Kaplan-Meier 生存分析見圖1。TNM 0-I 期、II 期、III 期、IV 期MBC 患者中位生存時間分別為98 個月、81個月、50 個月、6 個月。總中位生存期為77 個月。TNM不同分期累積生存率差異有統計學意義（P＜0.001）。

圖1 TNM分期的Kaplan-Meier生存曲線

3 討論

MBC 常見的癥狀為單側乳暈下腫塊（約占85%），少數以乳頭溢液為首發癥狀［4］。MBC的危險因素包括年齡增長、血清雌二醇增加、男性乳房發育、肝病、睪丸異常、肥胖、克氏綜合征或47、XXY 核型等［5］。MBC發病率隨著年齡的增長而增加，發病高峰年齡為60～70歲，平均年齡比女性晚10 年［6］。這與本研究的結果是一致的。

總體而言，MBC患者的激素受體（hormone receptor，HR）水平高于女性，HER-2 表達水平低于女性，與年齡較大、絕經后的女性相似［3，7］。在國際MBC 項目中，腫瘤樣本的中心病理檢查顯示，ER 和PR 陽性率分別為99%和82%，只有9%的腫瘤HER2 陽性，不到1%三陰性［3，8］。大多數MBC 分子分型為luminal A 型或luminal B 型［9］。本研究顯示，高達91%的MBC 患者HR 陽性，HER-2 的陽性檢出率是12.3%，只有2.6%的患者為三陰性，與既往的研究結果相似。MBC 淋巴結轉移比例更高，尤其是浸潤性導管癌，通常分期偏晚［3］。在本研究中，56.4%的患者發生了淋巴結轉移，92.3%的患者為浸潤性導管癌，1/4 的患者為III 期和IV期疾病，這與上述結果基本一致。

由于局部治療的隨機試驗較少關注MBC，治療方法大多基于女性乳腺癌。女性乳腺癌患者經常會接受保乳治療和全乳放療，但大多數男性患者接受乳房切除術，腋窩行淋巴結清掃或進行前哨淋巴結活檢［3］。前哨淋巴結活檢是臨床腋窩陰性女性的標準手術，對于MBC 也是可行的［10］。在本研究中，所有患者均接受了全乳切除術（5 例根治性乳房切除術，67 例行腋窩淋巴結清掃，3 例行前哨淋巴結活檢），無一人接受保乳手術，結果與既往研究一致［3］。輔助放療方案也依據女性乳腺癌治療指南制定。

對于有高復發和死亡風險的MBC 患者，應提供輔助或新輔助化療和HER2 靶向治療。一項美國國家癌癥研究所的研究招募了31 例伴有淋巴結轉移的II 期MBC患者。所有患者均行乳房切除術和12 個周期CMF 方案治療，隨訪20 余年，生存結果優于歷史對照［11］。臨床醫生在評估化療的潛在風險和益處時，應充分考慮MBC 患者的診斷年齡和預期壽命［7］。本研究中，60 例（76.9%）患者接受了化療，53 例接受了輔助化療，5 例接受了新輔助化療，2 例接受姑息性化療。雖然尚無隨機試驗評估男性乳房切除術后放療的作用，但基于人群的觀察研究顯示，對淋巴結陽性乳腺癌男性患者有益處［12］。本研究結果顯示，84.1%的淋巴結轉移患者術后接受了放療，但放療組與非放療組的總生存期無顯著差異。這可能與研究的樣本量有關。因為大多數MBC是HR 陽性，內分泌治療是乳腺癌全程管理的一個重要組成部分。HR 陽性乳腺癌男性的標準內分泌治療是使用TAM 治療5～10 年，根據復發風險和副作用，治療時間的決定需要個體化。2020 年美國臨床腫瘤學會（americansociety of clinical oncology，ASCO）也發布了針對MBC 的管理指南，推薦早期HR 陽性的MBC 輔助內分泌治療使用TAM，初期應接受5 年TAM 治療，對于復發風險較高的患者，應再給予5 年TAM 治療［13］。晚期MBC 他莫西芬仍然是治療的首選。在用藥期間疾病進展的患者，應考慮更換方案［14］。本研究對71 例激素受體陽性男性患者中的65 例進行了5 年的他莫昔芬內分泌治療。結果顯示內分泌治療給患者帶來了生存獲益的趨勢，但無統計學差異，這可能與病例數較少有關。總體上，MBC 患者的生存率比女性更低。這可以用男性比女性更嚴重的疾病階段和更老的診斷年齡以及更短的預期壽命來解釋［15］。確診為老年、晚期和三陰性乳腺癌男性患者的生存率低于年輕男性、早期患者和三陰性以外的亞型患者［16］。腫瘤的大小和腋窩淋巴結的轉移是MBC 的重要預后預測因子［7］。本研究表明，MBC的腫瘤大小、淋巴結狀態和TNM 分期是總生存的重要預測因子。發病年齡越小、組織學分級越低的患者總生存期越好，但無統計學差異。

目前，治療MBC 的證據還不夠充分，存在較多不足。雖然大多數臨床試驗以前僅限于女性乳腺癌患者，但現在多數試驗均招募了男性。期待在不久的將來獲得更多關于MBC 治療的明確證據和治療指南。