難治性肺炎病因組成及預(yù)后分析

鄔盛昌 倪飛華*

廣義肺炎指影像學(xué)肺野中出現(xiàn)異常密度影。病因包括感染因素、理化因素、腫瘤因素等。感染性疾病是目前全因死亡最主要的病因之一［1］。多項(xiàng)研究顯示初始治療失敗肺炎患者死亡率達(dá)6%～27%［2-4］。本研究聚焦于廣義難治性肺炎的病因組成，將并發(fā)癥以外的初始治療失敗的肺炎定義為難治性肺炎，為臨床醫(yī)生提供更清晰的診治思路及方向，提高了相關(guān)診治成功率。

1 資料與方法

1.1 入選和排除標(biāo)準(zhǔn) （1）入選標(biāo)準(zhǔn)：①難治性肺炎定義：A.進(jìn)展性肺炎：入院72 h 內(nèi)進(jìn)展為呼吸衰竭需要機(jī)械通氣支持或膿毒性休克需要血管活性藥物治療。B.對治療無反應(yīng)：初始治療72 h，患者不能達(dá)到臨床穩(wěn)定標(biāo)準(zhǔn)（包括體溫≤37.8 ℃，心率≤100 次/min，呼吸頻率24 次/min，收縮壓≥90 mmHg，吸空氣條件下氧飽和度≥90%）。②病因診斷達(dá)到診斷金標(biāo)準(zhǔn)。③＞18歲，性別不限。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①無完整臨床資料；②因局部或全身并發(fā)癥導(dǎo)致初始治療失敗的肺炎。

1.2 病因診斷 分別由2 位醫(yī)生根據(jù)下列原則獨(dú)立進(jìn)行病因診斷。（1）感染性疾病診斷：①細(xì)菌、真菌、非典型病原菌診斷：實(shí)驗(yàn)室可作為診斷金標(biāo)準(zhǔn)的檢測指標(biāo)（如無菌體液/組織培養(yǎng)陽性、隱球菌莢膜抗原陽性、軍團(tuán)菌尿抗原、xpert 陽性、結(jié)核菌培養(yǎng)）以及宏基因二代測序（metagenomic Next-Generation Sequencing，mNGS）檢測結(jié)果，排除定植污染可能，同時(shí)結(jié)合臨床，判定病原菌感染診斷是否成立。②病毒檢測：RNA 病毒以鼻/咽拭子的抗原/核酸、抗體檢測為依據(jù)，DNA 病毒以mNGS 及抗體檢測為依據(jù)，并結(jié)合臨床進(jìn)行診斷。③厭氧菌診斷：無菌標(biāo)本培養(yǎng)出或者mNGS 檢測出厭氧菌且排除污染可能（如僅檢測出三種以內(nèi)且序列數(shù)極高），并結(jié)合臨床進(jìn)行診斷。（2）非感染性疾病診斷：遵循疾病各自診斷金標(biāo)準(zhǔn)。①惡性疾病、機(jī)化性肺炎需病理確診。②放射性肺炎、免疫治療相關(guān)性肺炎，需有相關(guān)病史，病原學(xué)檢測排除感染，相應(yīng)治療有效。③其他如特發(fā)性間質(zhì)性肺炎等疾?。盒璺细髯栽\斷標(biāo)準(zhǔn)且排除感染。

1.3 臨床觀察指標(biāo) 年齡、性別、吸煙史、基礎(chǔ)疾病、激素/免疫抑制使用史、病原學(xué)結(jié)果、疾病最終診斷及預(yù)后等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 26.0 統(tǒng)計(jì)軟件。不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料描述時(shí)采用中位數(shù)表示；計(jì)數(shù)資料以n或%表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，多因素分析使用Logistic 回歸模型分析。P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 108 例患者中，男71 例，女37 例；年齡20～92 歲，中位年齡60.5 歲；94 例患者好轉(zhuǎn)，14 例患者死亡。臨床特征見表1。

表1 患者基本臨床特征

2.2 難治性肺炎病因 108 例病因中92 例為感染性，包括23 例細(xì)菌（其中肺炎克雷伯桿菌最常見）；20 例真菌（7 例曲霉菌，7 例耶氏肺孢子菌，2 例隱球菌）；15 例分枝桿菌（7 例非結(jié)核分枝桿菌，8 例結(jié)核分支桿菌）；13 例非典型病原菌（10 例鸚鵡熱衣原體，3 例嗜肺軍團(tuán)菌）；6 例混合感染；2 例病毒；13 例抗感染治療有效，但未能明確病原菌。16 例非感染性疾病，4 例惡性腫瘤，3 例機(jī)化性肺炎，3 例放射性肺炎，2 例特發(fā)性間質(zhì)性肺炎，2 例免疫治療相關(guān)性肺炎，1 例彌漫性肺泡出血，1 例特發(fā)性嗜酸性粒細(xì)胞性肺炎。

2.3 mNGS 對難治性肺炎診斷率分析 肺泡灌洗液單用mNGS 進(jìn)行診斷，敏感度78.3%，特異度75.0%。而mNGS 聯(lián)合傳統(tǒng)實(shí)驗(yàn)室微生物檢測時(shí)，敏感度85.9%，特異度50.0%。單用mNGS 與聯(lián)合組相比，敏感度比較P值為0.179，特異度比較P值為0.144。見表2。20 例mNGS 出現(xiàn)假陰性患者中，3 例結(jié)核，1 例非結(jié)核，1 例為銅綠，5 例真菌，其中2 例曲霉菌、1 例隱球菌、1例根霉、1 例念珠菌。此外，10 例聯(lián)合傳統(tǒng)檢測方法仍未能明確病原菌診斷。

表2 不同檢測方法對于難治性肺炎診斷率分析

2.4 難治性肺炎預(yù)后分析 對死亡患者進(jìn)行分析，11例為感染性，其中5 例細(xì)菌，3 例真菌，2 例混合感染，1 例甲流。3 例為非感染性疾病，包括2 例放射性肺炎，1 例特發(fā)性間質(zhì)性肺炎。以60 歲為界值，將年齡作為二分類變量。然后對性別，是否長期使用激素/免疫抑制，糖尿病、實(shí)體腫瘤、血液系統(tǒng)疾病、風(fēng)濕性疾病，感染性疾病以及各類型病因作相關(guān)變量。使用χ2檢驗(yàn)，按照α=0.05，選擇出對預(yù)后有影響且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素為高齡（P=0.008）、長期使用激素/免疫抑制劑（P=0.011）、糖尿?。≒=0.003）、實(shí)體腫瘤（P=0.015）、放射性肺炎（P=0.005）。將上述因素進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示使用激素/免疫抑制劑、糖尿病、實(shí)體腫瘤為影響難治性肺炎預(yù)后的影響因素。

3 討論

肺炎是常見呼吸道疾病，發(fā)病率16～23 人/（1,000人·年）［5-6］。住院的肺炎患者中早期治療失敗率為2.4%～31.0%，后期失敗率為3.9%～11.0%［7］。目前許多研究對于治療失敗肺炎是聚焦于炎癥指標(biāo)、生物標(biāo)志物［8-10］及評分等［11-12］。而本研究主要分析其病因組成，從而幫助臨床醫(yī)生在診療過程中更具有方向性。

本研究中死亡14 例，總體死亡率13.0%，與既往研究結(jié)果相仿［4］。本研究提示老年男性更需警惕出現(xiàn)難治性肺炎風(fēng)險(xiǎn)。雖然既往研究顯示肺炎患者中免疫抑制狀態(tài)與否對臨床結(jié)局影響并無差異［13］，但本研究結(jié)果顯示15 例使用激素/免疫抑制藥物患者中5 例出現(xiàn)死亡，其對預(yù)后影響具有明顯差異。因此，當(dāng)難治性肺炎合并使用免疫抑制時(shí)，需高度警惕預(yù)后較差可能。本研究22 例患者存在糖尿病，其中7 例死亡。多因素Logistic 回歸顯示糖尿病為影響患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。多項(xiàng)研究顯示合并糖尿病患者在ICU 的時(shí)長，14 d、30 d 死亡率［14］，ICU 及住院期間死亡率［15］等多方面表現(xiàn)均更差。本研究中26 例患者合并實(shí)體腫瘤，7 例出現(xiàn)死亡。多因素Logistic 回歸分析顯示其為影響預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。研究顯示合并腫瘤的肺炎患者癥狀多不明顯［16］，但死亡率更高［17］。

本研究顯示難治性肺炎病因中92 例為感染性。細(xì)菌是最主要的病原菌占21.3%，其中肺炎克雷伯桿菌最常見。真菌是第二位病因占18.5%，最常見的是曲霉菌及耶氏肺孢子菌；在免疫缺陷患者中，需更重視耶氏肺孢子菌。第三位分枝桿菌占13.9%，包括8 例結(jié)核分枝桿菌及7 例非結(jié)核分枝桿菌；既往因檢測方式不足，常會(huì)低估非結(jié)核分支桿菌感染風(fēng)險(xiǎn)，本研究顯示兩者感染比例近似。第四位病原菌為非典型病原體占12%，其中10 例鸚鵡熱衣原體，這也是本研究中單菌種最多的病原菌，3 例為軍團(tuán)菌感染。因傳統(tǒng)檢驗(yàn)方式對非典型病原體診斷較困難，故感染率長期被低估。但隨著mNGS檢測的普及，該類病原菌逐漸得到了較好地診斷。這類病原菌若未及時(shí)覆蓋相應(yīng)治療極易誘發(fā)重癥，但如果及時(shí)診斷、及時(shí)治療，往往治療效果較好，預(yù)后較好［18-19］。此外，研究顯示老年男性更易軍團(tuán)菌感染［20］。本研究13 例非典型病原菌患者最終均好轉(zhuǎn)，提示若診斷及時(shí)預(yù)后較好。本研究中病毒占3.8%，2 例為單純感染，2 例為混合感染。考慮到傳統(tǒng)方式對于病毒檢測可能出現(xiàn)較高假陰性，而mNGS 仍以檢測DNA 病原菌為主，對于多數(shù)RNA 病毒診斷存在遺漏，故本研究中的病毒感染率有可能被低估。研究顯示社區(qū)獲得性肺炎中病毒感染率31.1%～59.2%［21-23］。因此，對于病毒檢測建議聯(lián)合多種診斷方式。本研究中混合感染占5.6%，其中3 例長期使用激素/免疫抑制藥物，2 例出現(xiàn)死亡。免疫抑制患者的混合感染風(fēng)險(xiǎn)更高且預(yù)后較差［24］。難治性肺炎病因中非感染性占14.8%（16/108），惡性腫瘤最常見。16 例患者3 例出現(xiàn)死亡；2 例放射性肺炎、1例特發(fā)性間質(zhì)性肺炎，均為間質(zhì)性肺疾病。其中放射性肺炎在單因素分析中對預(yù)后具有顯著影響。因此提示病因?yàn)榉派湫苑窝讜r(shí)，需高度警惕重癥甚至死亡風(fēng)險(xiǎn)。本研究中死亡14 例（13.0%），11 例為感染性，最常見細(xì)菌感染占45.5%（5/14）。在非感染性病因中，間質(zhì)性疾病需高度重視，3 例死亡均表現(xiàn)為間質(zhì)性改變。

mNGS 在多種病原學(xué)診斷中已體現(xiàn)重要價(jià)值［25-26］，更精準(zhǔn)的助力目標(biāo)病原學(xué)診斷［27］。本研究中顯示在難治性肺炎病因診斷中，單用mNGS其診斷敏感度78.3%，特異性75.0%。而當(dāng)聯(lián)合傳統(tǒng)實(shí)驗(yàn)室檢測時(shí)，敏感度可達(dá)85.9%，但同時(shí)增加假陽性，診斷特異度會(huì)下降至50%。所以結(jié)合臨床將mNGS 及實(shí)驗(yàn)室檢測綜合分析十分重要。而對mNGS 假陰性的感染病原進(jìn)行分析，結(jié)核與曲霉菌是最需重視的。因此，當(dāng)臨床懷疑上述感染時(shí)，建議聯(lián)合其他實(shí)驗(yàn)室檢測，減少假陰性風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，難治性肺炎患者病因由85.2%的感染性與14.8%非感染性組成，兩者對預(yù)后影響并無明顯差異，但其中放射性肺炎對預(yù)后影響尤需重視。此外，宿主因素可能對預(yù)后存在重要影響。