多域整合治療復雜原發性肺肉瘤樣癌1例

霍小森 鄒珩 董延妍 李媛 邊靈杰 李磊 王洪武

1 病例介紹

患者，男性，68歲，主因“間斷咳嗽喘息2年余，加重4月余”于2022年4月4日就診北京中醫藥大學東直門醫院呼吸病中心。患者2020年3月中旬無明顯誘因出現間斷咳嗽及喘息，活動后加重，未引起重視；2021年12月初，患者咳喘加重，伴少量黃黏痰，偶有痰中帶血絲，無發熱，無胸痛，可平臥位休息，就診天津某醫院，診斷為：左主支氣管占位性病變、左全肺不張、右側肺氣腫合并部分肺大皰。氣管鏡活檢左主支氣管腫物時，滲血明顯，及時止血并中止手術，病理僅提示為壞死組織和少許纖維組織。抗炎、化痰及平喘保守治療后，病情逐漸加重，且不能平臥，遂急診收入我呼吸病中心。既往史：慢性阻塞性肺疾病和肺動脈高壓（輕度）。個人史：吸煙史50年，60支/d，否認放射性物質及粉塵接觸史。體格檢查：心率103次/min，呼吸20次/min，血壓115/70 mmHg，精神差，喘息貌，口唇紫紺，雙側胸廓不對稱，左側塌陷，右側膨隆；聽診左肺未聞及呼吸音，右肺呼吸音粗；叩診左側實音，右側過清音。卡氏體能狀態（Karnofsky performance status,KPS）評分20分，氣促評分4分。輔助檢查：高流量吸氧6 L/min，血氣分析：pH 7.434，動脈血二氧化碳分壓35.7 mmHg，動脈血氧氣分壓105 mmHg，標準堿剩余-0.4%，氧飽和度98.6%，血漿碳酸氫鹽濃度23.9 mmol/L，標準碳酸氫鹽濃度24.4 mmol/L；血常規：白細胞11.78×109/L，血紅蛋白125 g/L，中性粒細胞百分率83.10%。臨床診斷：中央氣道狹窄（III區）[1]、中央氣道腫物、左肺腫物、左全肺不張、I型呼吸衰竭、肺氣腫、肺大皰和肺動脈高壓。

治療及轉歸：患者急診入院后，立即進行全身麻醉，快速經口插入硬質支氣管鏡，側孔連接高頻通氣并維持血氧飽和度，支氣管鏡經其后孔進行消瘤操作。支氣管鏡下見管內型[2]腫物阻塞中央氣道III區管腔約90%（圖1A）和完全阻塞左主支氣管VII及VIII區管腔（圖1B）。采用圈套器、氬氣刀和冷凍等結合方法消除腫瘤，顯露出隆突（圖1C）和左主支氣管管腔（圖1D）。充分灌洗并吸引支氣管內膿性分泌物，見左上葉支氣管開口被管內型和管壁型腫物完全阻塞（圖1E），左下葉各段管腔通暢（圖1F）。消瘤過程中，滲血約200 mL，被迫中止手術。術后病理（圖2A、2B）：肉瘤樣癌，具有鱗狀上皮細胞和橫紋肌肉瘤分化。免疫組化染色結果：抗細胞角蛋白1/3（anti-cytokeratin 1/3,AE1/3）（-）、波形蛋白（Vimentin,VIM）（+）、上皮細胞黏附分子（epithelial cell adhesion molecule,EMA）（-）、P53（少數+）、P63（+）、P40（+）、分化簇34（cluster designation 34,CD34）（脈管+）、CD56（部分+）、Sal-like蛋白4（Sal-like protein 4,SALL4）（-）、平滑肌激動蛋白（smooth muscle actin,SMA）（-）、肌細胞生成素（myogenin,MyoG）（-）、低分子細胞角蛋白（low molecule cytokeratin,CAM5.2）（-）、細胞角蛋白7（cytokeratin-7,CK7）（-）、CK5/6（部分+）、轉錄因子2免疫球蛋白（sex-determining region-Y homeobox-2,SOX2）（+）、嗜鉻粒蛋白A（chromogranin A,CgA）（-）、突觸核蛋白（synuclein,Syn）（-）、腎小球足突細胞膜黏蛋白（podoplanin,D2-4 0）（個別+）和甲狀腺轉錄因子1（transcription termination factor 1,TTF-1）（-）。未發現基因突變和程序性死亡配體1（programmed cell death ligand 1,PD-L1）表達。術后當天，患者出現左側氣胸，給予胸腔閉式引流處理。復查胸部增強計算機斷層掃描（computed tomography,CT）：左側胸腔積氣，左上葉腫物明顯強化及上葉不張，左下葉復張（圖3A、3B）。經抗炎、化痰及持續胸腔引流后，左側胸腔積氣完全排出，左上葉仍然不張，左下葉完全復張（圖3C）。2022年4月18日，在數字減影血管造影（digital subtraction angiography,DSA）下，Seldinger法穿刺右股動脈、置入5 F導管鞘，造影顯示左側支氣管動脈供血左上葉腫物，呈網狀顯影（圖3D），之后進行支氣管動脈灌注化療及栓塞治療。將順鉑30 mg溶于50 mL生理鹽水，緩慢推注20 min，然后350-560 μm明膠海綿栓塞供血動脈，直至左上葉腫物網狀顯影消失。2022年4月20日，全身麻醉后支氣管鏡下繼續消除左肺上葉各段管腔內腫物，順鉑10 mg溶于20 mL生理鹽水并注射于管壁腫物基底部。術后左肺上葉前段、舌段及下葉完全復張（圖3E）。復查動脈血氣數值在正常范圍，KPS評分70分，氣促評分2分。確定診斷：（1）左肺惡性腫瘤（原發性中央型左肺肉瘤樣癌cT4N0M0，IIIA期）；（2）中央氣道侵犯伴重度狹窄（VII和VIII區）；（3）左肺不張；（4）I型呼吸衰竭；（5）肺氣腫；（6）肺大皰；（7）肺動脈高壓。此后，患者2次出現左主支氣管、左上葉支氣管前段和舌段管內型腫物生長導致左上葉不張，分別于2022年7月5日和10月24日行上述血管介入和氣管鏡介入聯合治療，術后左上葉前段、舌段和左下葉均可復張。因新冠疫情影響，2023年3月24日患者第4次隨診，左上葉支氣管管腔腫物無法消除再通，左上葉未能復張。2023年9月20日患者第5次隨診，左主支氣管腫物也呈管內型和管壁型混合生長，未能消瘤再通管腔，致使左肺完全不張（圖3F）。電話隨訪，患者于2023年11月初因呼吸衰竭死亡，生存時間19個月。

圖1 患者氣管鏡下治療情況。A：中央氣道腫物（III區）；B：左主支氣管腫物（VII和VIII區）；C：中央氣道腫物消除后，隆突顯現；D：左主支氣管腫物消除；E：左上葉支氣管開口腫物；F：左下葉各段管腔通暢。Fig 1 Treatment conditions under tracheoscopy.A: Central airway tumor (Zone III);B: Tumor in left main bronchus (Zone VII and VIII);C: Tracheal carina appeared after central airway tumor was eliminated;D: Elimination of the tumor in left main bronchus;E: Tumor at the entrance of the left upper bronchus;F: Left inferior lobar bronchus is unobstructed .

圖2 腫瘤HE染色結果（A：×100；B：×200）Fig 2 HE staining results of tumor (A: ×100;B: ×200).HE:hematoxylin-eosin staining.

圖3 患者影像學資料。A：腫物強化；B：術后左側氣胸，左上葉不張；C：左下葉完全復張；D：左上葉腫物顯影；E：腫物位于尖后段；F：左全肺不張。Fig 3 Imaging data of the patient.A: Enhancement of tumors;B: Left pneumothorax and left upper lobe atelectasis after operation;C: Left lower lobe reexpansion;D: The tumor in left upper lobe was showed during DSA;E: Tumor in apicoposterior segmental bronchus;F: Left lung atelectasis.DSA: digital subtraction angiography.

2 討論

PSC是含有肉瘤樣成分的低分化非小細胞肺癌（nonsmall cell lung cancer,NSCLC），占原發肺部惡性腫瘤的0.3%-3%和NSCLC的1%[3]，由上皮癌組織通過上皮-間充質轉化（epithelial-mesenchymal transition,EMT）而逐漸形成，好發于老年男性，平均年齡（63.3±9.8）歲，與吸煙史有關[4]。目前，早期手術治療仍是最有效的治療方案[4,5]，但術后中位生存時間為20個月[6]，5年生存率為3.85%，劣于NSCLC中腺癌和鱗癌的預后[4]。對于腫瘤導致中央氣道重度狹窄的患者來說，應先開通氣道保證生命、改善生存質量，后期再根據病理及基因突變的情況，采用化療、靶向治療或免疫治療等維持治療[7,8]。低氧血癥增加了麻醉風險，維持術中血氧飽和度是順利手術的關鍵。硬質氣管鏡與高頻通氣結合能夠很好地維持血氧飽和度，并通過其后孔順利進行手術操作。該患者第1次就診時，中央氣道III、VII、VIII區和左上葉部分肺段內腫物屬于管內型。根據王洪武教授的經驗[9]，通過套取、凍取及氬氣刀等方法可完全取出管內型腫物，阻塞的肺不張可完全緩解；而管壁型腫物具有沿管壁長軸浸潤生長的特點，致使管壁全層、全周或近全周增厚，因此氣管/支氣管腔內呈現混合型腫物生長時，完全清除腫物的可能性較小。患者術后當天出現了氣胸，也說明了管壁型腫物破壞了正常的氣管管壁結構，消瘤操作易穿透管壁。對于腔內混合型腫物應部分消除，必要時要結合內支架置入[9]。根據PSC的惡性特點以及該患者的隨訪過程，我們認為2個月入院隨訪是適宜的，能夠及時消除氣道內腫物，保證正常肺組織復張。另外，PSC還具有富血型腫瘤特點，尤其是中央型腫瘤，術中出血較多，因此消瘤前的支氣管動脈栓塞是必要的。

目前，PSC對照研究少，各類報道結論[4,10-12]存在差異，放化療的治療價值尚無定論；同時結合患者術后KPS評估，我們未進行放療及全身靜脈化療。局部灌注化療藥物濃度可以達到全身靜脈給藥至局部濃度的數倍，增強藥物的細胞毒性作用。所以，我們采用了支氣管動脈灌注化療和氣管鏡下腫瘤局部注射治療的方式。盡管文獻[13-15]報道，PSC中有較高的基因突變率和PD-L1表達，但該患者基因檢測未發現突變和PD-L1表達，可能與其病理亞型有關。因此，有效的放化療方案、靶向治療及免疫治療仍需要進行更多的臨床研究。

對于生存期較短或無法預估生存期的晚期肺癌患者來說，王洪武教授[8]提出的晚期肺癌多域整合治療策略為提高腫瘤診療效能提供了思路。通過血管介入（海）和氣管鏡下介入（陸）的聯合應用不僅挽救了患者生命、提高生存質量，而且延長了生存時間并贏得了后續治療的寶貴時間。因此，多域整合治療策略具有高效和創新的特點，值得在臨床中推廣和借鑒。

Competing interests

The authors declare that they have no competing interests.