中醫藥治療復發性口腔潰瘍用藥規律分析

袁 穎 袁偉琛 呂永琪 張杰翔 都桂娜

復發性口腔潰瘍(Recurrent oral ulcer, ROU)是臨床最常見的口腔黏膜疾病,可出現于口腔黏膜的任何部位,又稱為復發性阿弗他潰瘍、復發性口瘡、復發性阿弗他口炎等。其病因主要有感染、免疫系統異常、遺傳、營養不均衡等,以反復發作的口腔黏膜疼痛、舌乳頭萎縮及不規則發紅為主要臨床表現,常用的治療藥物有維生素、抗生素、皮質激素、免疫藥物及中醫藥治療[1,2]。其藥物治療雖取得了一定療效但仍有易復發、不良反應大等問題。中醫藥因其病因病機、辨證分型及治則治法多樣,尚未達成治療的統一標準,故本研究通過挖掘中醫藥治療ROU的用藥經驗及規律,以期為ROU其臨床治療提供借鑒和參考。

1 資料與方法

1.1 處方來源以“復發性口腔潰瘍、復發性口瘡、復發性阿弗他潰瘍、復發性阿弗他口炎、中醫經驗”為主題詞,“復發性口腔潰瘍or復發性口瘡or復發性阿弗他潰瘍or復發性阿弗他口炎and中醫經驗”為關鍵詞,檢索1995年1月1日—2023年1月31日中國知網(CNKI)數據庫中的中醫藥治療ROU的醫案。

1.2 納入標準①符合ROU的中西醫診斷,診斷標準見西醫《口腔黏膜病學》[3]與中醫《消化系統常見病復發性口腔潰瘍中醫診療指南(基層醫生版)》[4];②內服中藥湯劑,治療后患者癥狀消失;③患者的主訴、病史、癥狀及用藥信息完整。

1.3 排除標準①未涉及臨床醫案的研究;②中成藥及中醫外治法;③合并心血管病、肝腎系統及腫瘤系統等重大疾病。

1.4 數據清洗與處理共納入115篇文獻,得到192個中藥處方,將中藥處方錄入到Excel中建立數據庫,按照《中華人民共和國藥典》[5]及《中藥學》[6]進行數據清洗,統一中藥名稱,如“八月札”統一為“預知子”,“姜半夏、法半夏、清半夏”統一為“半夏”。后將數據批量導入古今醫案云平臺(V 2.3.5)。

1.5 統計分析通過平臺統計分析模塊進行中藥頻次、性味歸經、功效分析,用關聯規則進行中藥藥對分析,用聚類分析及復雜網絡分析對中醫藥治療ROU的組方及用藥規律進行分析。

2 結果

2.1 中藥頻次共納入192個中藥處方,涉及237味藥物,總頻次為2366次。按頻次高低,前十位分別為甘草、生地黃、黃連、茯苓、白術、黃芩、麥冬、牡丹皮、半夏、黨參。高頻藥物具體頻次見表1。

表1 中藥頻次分析(頻次≥40次)

2.2 中藥性味歸經對中藥進行性味歸經統計,發現藥性中前3位分別為寒(1048次,44.29%)、溫(595次,25.15%)、平(507次,21.43%),五味中前3位分別是甘(1524次,64.41%)、苦(1032次,43.61%)、辛(681次,28.78%),歸經中前3位分別為肺(1033次,43.66%)、脾(977次,41.29%)、胃(956次,40.41%)經。中藥性味歸經統計見表2、表3。

表2 中藥性味分析

表3 中藥歸經分析

2.3 中藥功效對中藥功效進行分類,清熱解毒、清熱燥濕、清熱涼血、祛痰止咳、調和諸藥、補脾益氣為主要中藥功效。前10類中藥功效具體可見表4。

表4 中藥功效分析

2.4 中藥關聯規則對處方進行藥物關聯分析,設置置信度≥0.5,支持度≥0.2,提升度≥0.95。見表5。共得到11對藥對,可以看出多為甘草與黃連、生地黃、白術、茯苓、黃芩等的藥物組合。

表5 中藥關聯規則分析

2.5 中藥系統聚類對處方進行中藥聚類分析,選擇頻率≥35次的中藥,即排名前20的中藥進行聚類分析,選用最長距離法,距離類型選擇歐式距離,總共聚為5類,第一類為甘草1味藥,第二類為生地黃、麥冬、知母3味藥,第三類為山藥、黃柏、砂仁、淡竹葉、牡丹皮、梔子6味藥,第四類為干姜、黃芩、黃連、半夏4味藥,第五類為當歸、黃芪、陳皮、黨參、白術、茯苓6味藥。見表6。圓形豎向聚類見圖1。

圖1 高頻藥物聚類分析圖

表6 高頻中藥聚類分析藥物組合表

2.6 中藥復雜網絡通過復雜網絡分析,選擇concentric布局,設置邊權重為35,得到ROU核心藥物網絡分析圖。見圖2。中藥核心處方為甘草、黃連、白術、茯苓、黃芩、生地黃、麥冬、黨參、半夏、干姜10味藥物。

圖2 核心藥物網絡分析圖

3 討論

ROU歸屬于中醫學“口瘡、口糜”等范疇。《保嬰易知錄》云:“滿口糜爛,色紅作痛,甚則腮舌俱腫,聯及咽喉,不能飲食”。《小兒衛生總微論方·唇口病論》曰:“風毒濕熱,隨其虛處所著,搏于血氣,則生瘡瘍……若發于唇里,連兩頰生瘡者,名曰口瘡”。 其病位在心、脾、胃、腎,還涉及肝與肺。其病因病機多為飲食不節或嗜食辛辣刺激肥甘厚膩、情志不暢、外感或寒濕熱邪及體質因素致上焦火熱、脾虛寒濕蘊熱、下焦虛火上炎而致心脾積熱、陰虛火旺或虛陽外浮[7,8]。其中醫病因病機及臨床證型尚未統一,有研究匯總17種證型分型進行聚類分析,得出口瘡主要證型為陰虛火旺、心脾積熱、脾胃濕熱證,脾胃虧虛及氣血虧虛證亦出現多次[9]。故本研究從其臨床常用藥物入手以研究其證型及論治。

由高頻藥物分析得知,前5位分別為甘草、生地黃、黃連、茯苓、白術。甘草,甘平入心、脾、肺、胃經,可以益氣補脾、祛痰止咳、清熱解毒,又用來緩急止痛、調和諸藥。按照炮制方法,又多分為炙甘草與生甘草兩種,兩者均可緩急止痛以解ROU口腔黏膜之疼痛。而生甘草祛痰止咳、清熱解毒之功偏盛,多用于ROU實熱證型者。炙甘草補益脾氣之力強,多用于脾虛癥狀明顯者。生地黃,味甘,苦而微寒,入心、肝、腎經,可滋陰清熱、涼血補血,尤其適用于熱盛傷陰又入血分的ROU。黃連苦寒泄熱,燥濕解毒,專治中上焦之火熱濕毒,尤宜于心脾積熱型ROU。茯苓健脾利水滲濕而養心安神,白術苦甘而溫入脾胃經專以益氣健脾燥濕,兩者均為補益脾氣之兩藥,又可去除濕邪,尤宜于脾虛濕盛者。從高頻藥物得知,ROU中醫證型仍以心脾積熱、脾胃濕熱為多,以實證為主,治療上仍以祛除實熱或濕熱之邪為主,兼以顧護脾胃,調養后天之本。

由中藥四氣得知,ROU常用中藥藥味為寒、溫和平性藥物,寒性藥物多清熱解毒、清熱燥濕、清熱涼血,溫性藥物多補氣養血,而平性藥物則多平補脾胃,此三者均對應ROU之中醫基本治法——清熱燥濕、解毒涼血、補脾益氣。由中藥藥味得知,甘、苦、辛味為多,甘味藥多為補益和中之品,亦有緩解疼痛之用,故治療ROU脾虛之本而緩解口腔黏膜潰破之痛十分合適。苦味能泄熱能堅陰,以清熱解毒、燥濕涼血之品常見,又可顧護陰液,于熱盛而耗傷陰津者尤佳。毛宇湘教授認為脾胃濕熱多兼有氣機阻滯,調暢氣機有利于祛除濕熱[10]。而辛味能散又能行,多為理氣藥與解表藥,ROU患者多以脾胃濕熱為多見,以辛味藥發散行氣、解表散熱,氣行則血行,氣行則津行,氣行則濕化,故于濕熱者非常適合。而歸經方面,一是歸肺經,口腔為肺之門戶,肺胃熱盛則首攻咽喉,發生口腔潰瘍或咽喉腫痛等癥狀,且肺胃熱盛極易傷陰,故選入肺經之藥以清肺胃之熱,養肺胃之陰。二是入脾經和胃經,脾開竅于口,脾胃虛弱則生濕且無力運化濕邪,加之日久郁熱或感受熱邪則易上攻于口,發生口腔潰瘍,故選入脾胃經之藥滋養脾胃之氣,清除脾胃之濕熱邪氣。由中藥功效得知,常用為清熱藥、化痰止咳平喘藥及補虛藥,前三位均為清熱解毒、燥濕涼血之品,亦提示ROU中醫證型以脾胃濕熱、心脾積熱為主,易熱盛肉腐而動血,以實證為主。

由中藥關聯規則得知,常用藥對多為甘草與黃連、生地黃、白術、茯苓、黃芩相配,提示以清熱燥濕、解毒涼血為治療ROU之大法,同時顧護脾胃,扶助脾胃之正氣。由中藥聚類分析得知,甘草最常用于清熱解毒、緩解疼痛,補氣健脾,適用于所有證型者,為臨床治療ROU最常用的藥物;生地黃、麥冬、知母藥物組合適用于陰虛火旺者;山藥、黃柏、砂仁、淡竹葉、牡丹皮、梔子藥物組合適用于脾胃虛弱、濕熱熾盛者;干姜、黃芩、黃連、半夏藥物組合為半夏瀉心湯之化裁方,為脾胃不和、寒熱錯雜者多用,以辛開苦降、平調寒熱;當歸、黃芪、陳皮、黨參、白術、茯苓藥物組合則適用于氣血兩虛證者,以補氣養血,取“正氣存內,邪不可干”之用。

由中藥復雜網絡分析得知,甘草、黃連、白術、茯苓、黃芩、生地黃、麥冬、黨參、半夏、干姜為治療ROU的核心處方,方中黨參、白術、茯苓以益氣健脾、調理脾胃,黃連、黃芩、生地黃、麥冬清熱燥濕、涼血養陰,半夏調氣和胃化痰,干姜溫中散寒,甘草調和諸藥。本方為甘草瀉心湯之加減方,取益氣和胃、清熱燥濕解毒之功。蔣開平運用甘草瀉心湯治療ROU取得了良好的療效[11],甘草瀉心湯已被證實有較好治療ROU的作用[12]。有研究顯示甘草瀉心湯可以通過調節免疫、調節微生物和微量元素等治療ROU,可有效減輕患者疼痛,降低復發率,療效確切[13,14]。

通過對ROU中醫藥治療規律的發掘,結果發現ROU虛實夾雜但以實證為主,脾胃濕熱與心脾積熱為臨床常見中醫證型,在治療上以清熱燥濕、解毒涼血為主要治法,要兼以顧護脾胃。多以益氣和胃、清熱燥濕解毒為法組方,代表方劑為甘草瀉心湯加減。