健康中老年人群血清骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物與FRAX骨折風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性分析

陳虹谷 趙國(guó)陽(yáng)* 馬安培 王奕哲

1. 江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院,江蘇 鎮(zhèn)江 212000

2. 江蘇大學(xué)醫(yī)學(xué)院,江蘇 鎮(zhèn)江 212000

骨質(zhì)疏松性骨折(osteoporotic fracture,OF)又稱脆性骨折,是指在日常活動(dòng)中受到輕微創(chuàng)傷后隨即發(fā)生或在日常的活動(dòng)中所發(fā)生的骨折。鑒于中國(guó)龐大的人口規(guī)模和日益嚴(yán)重的老齡化趨勢(shì),中國(guó)人的髖部骨折發(fā)生率在今后數(shù)十年內(nèi)還將繼續(xù)保持增長(zhǎng)態(tài)勢(shì)。中老年人群一旦發(fā)生了骨折尤其是髖部骨折,會(huì)引起一系列并發(fā)癥,不僅會(huì)給患者帶來身體及精神上的雙重打擊,也會(huì)給其家庭和社會(huì)帶來巨大的壓力[1]。

FRAX(fracture risk assessment tool)是由WHO推薦使用、用于評(píng)估未來10年主要部位骨質(zhì)疏松性骨折和髖部骨折的發(fā)生概率并將其用于判斷是否進(jìn)行治療的一種工具。目前,FRAX工具廣泛應(yīng)用于國(guó)內(nèi)外骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,但隨著研究的不斷深入,人們逐漸發(fā)現(xiàn)了FRAX的種種局限[2]。盡管FRAX模型在骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中綜合考慮了多個(gè)因素,但對(duì)于脆性骨折史、使用糖皮質(zhì)激素、吸煙以及飲酒等特定因素,可能存在劑量-效應(yīng)關(guān)系,這些關(guān)系在FRAX模型中尚未得到充分納入。另外有研究顯示,在骨質(zhì)疏松性骨折的患者中只有不到一半存在骨密度降低,甚至一部分骨折患者不僅骨密度在正常范圍內(nèi)并且不存在FRAX模型中考慮到的危險(xiǎn)因素[3]。骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物(bone turnover markers,BTMs)是一種來自于骨組織自身的代謝產(chǎn)物,它不僅可用于監(jiān)測(cè)骨質(zhì)疏松患者治療中的時(shí)效性和有效性,而且在一些研究中獨(dú)立于骨密度與骨折風(fēng)險(xiǎn)的增加相關(guān)[4-5]。但由于缺乏數(shù)據(jù),目前骨折風(fēng)險(xiǎn)計(jì)算算法中沒有包括骨轉(zhuǎn)化標(biāo)志物的測(cè)量[6]。對(duì)BTMs在骨折風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)中的應(yīng)用進(jìn)行深入的研究,或許將會(huì)促進(jìn)其被納入常規(guī)臨床實(shí)踐[7]。

本研究擬通過分析健康中老年人群體內(nèi)血清骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物水平與FRAX骨折概率的關(guān)系,探討血清骨轉(zhuǎn)化標(biāo)志物在骨折風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)中的價(jià)值,以期為臨床骨折風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)提供研究資料。

1 材料與方法

1.1 對(duì)象

2016年1月至2022年6月在鎮(zhèn)江地區(qū)招募50歲及以上骨密度、骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物完善,既往史明確的人群。排除患有嚴(yán)重肝腎疾病、甲狀腺功能減低、甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥、性腺功能減低、庫(kù)欣綜合征、結(jié)締組織病、多發(fā)性骨髓瘤和惡性腫瘤等明顯影響骨代謝疾病的人群以及長(zhǎng)期使用降鈣素、類固醇激素、雙膦酸鹽、鈣劑、維生素D等影響骨代謝藥物的人群,最后入選121人。研究方案經(jīng)江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(倫理審批號(hào):KY2022K0902)。

1.2 方法

1.2.1一般資料:統(tǒng)一收集研究對(duì)象的年齡、性別、既往用藥、疾病史,是否服用抗骨質(zhì)疏松藥物,是否存在既往脆性骨折史,現(xiàn)在是否吸煙,目前每日飲酒量,是否患類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎,既往是否使用糖皮質(zhì)激素,父母是否有髖部骨折史等。人體測(cè)量:由同一人員測(cè)量所有研究對(duì)象的體重和身高,并計(jì)算出體質(zhì)量指數(shù)(body mass index, BMI)。

1.2.2血清骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物測(cè)定:1型膠原C末端肽 (C-telopeptide of type 1 collagen, CTX)、總1型原膠原N端前肽 (total type 1 procollagen N peptide, tP1NP) 以及骨鈣素(osteocalcin, OC),使用ROCHE Cobas 600型號(hào)儀器,檢測(cè)時(shí)使用電化學(xué)發(fā)光法。所有研究對(duì)象均在清晨空腹?fàn)顟B(tài)下由統(tǒng)一培訓(xùn)人員采集血液樣本。

1.2.3骨密度檢測(cè):使用雙能X線骨密度儀(GE Lunar Madison WI)測(cè)定研究對(duì)象骨密度(bone mineral density,BMD),檢測(cè)并記錄研究對(duì)象的股骨頸(F-BMD)、髖部(H-BMD)以及腰椎骨密度(L-BMD)。

1.2.4FRAX骨折風(fēng)險(xiǎn)計(jì)算:登錄https://www.sheffield.ac.uk/FRAX網(wǎng)站,使用中國(guó)模式,輸入相關(guān)信息(包括股骨頸骨密度),計(jì)算出未來10年主要部位骨質(zhì)疏松性骨折和髖部骨折概率。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 受試者基本信息

本研究入選對(duì)象121人中,男性20人,女性101人,其中絕經(jīng)女性99名。女性組的股骨頸、髖部以及腰椎骨密度均比男性低,并且OC、tPINP顯著高于男性組。同時(shí)FRAX未來10年主要骨質(zhì)疏松骨折概率(FRAX-M)和髖部骨折概率(FRAX-H)也顯著高于男性組,但年齡、BMI和CTX在兩組間沒有顯著差異。詳見表1。

表1 受試者基本信息

2.2 不同F(xiàn)RAX概率組的各組受試者臨床指標(biāo)比較

FRAX主要骨質(zhì)疏松性骨折概率≥20 %或FRAX髖部骨折概率≥3 %人群為FRAX高骨折風(fēng)險(xiǎn)組,其他為FRAX低中骨折風(fēng)險(xiǎn)組,比較兩組人群各臨床指標(biāo)差異。結(jié)果顯示,年齡、性別、身高、體重、各部位骨密度、OC以及tP1NP在兩組中具有顯著差異。詳見表2。

表2 不同的骨折風(fēng)險(xiǎn)組之間各變量比較

2.3 FRAX骨折概率與血清骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物相關(guān)性分析

分別以FRAX-M和FRAX-H與血清骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物進(jìn)行Spearman相關(guān)分析。結(jié)果顯示,OC、tP1NP、CTX與FRAX-M呈正相關(guān),相關(guān)系數(shù)r分別是0.385 (P<0.001)、0.378 (P<0.001)和0.208 (P=0.022);OC、tP1NP與FRAX-H呈正相關(guān),相關(guān)系數(shù)r分別是0.308 (P=0.001)和0.287 (P=0.001)。詳見表3。

表3 FRAX骨折概率與血清骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物相關(guān)性分析

2.4 FRAX骨折概率多元線性回歸分析及分層分析

對(duì)FRAX-M和FRAX-H、tP1NP、OC、CTX的值分別取對(duì)數(shù)得到LN FRAX-M、LN FRAX-H、 LN tP1NP、LN OC、LN CTX。以年齡、性別、BMI、股骨頸BMD、LN tP1NP、LN OC、LN CTX為自變量,分別以LN FRAX-M、LN FRAX-H為因變量選擇步進(jìn)法進(jìn)行多元線性回歸分析,結(jié)果顯示:股骨頸 BMD、LN tP1NP留在回歸方程,說明LN tP1NP是 FRAX主要部位骨質(zhì)疏松性和髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)的重要相關(guān)因素并且不受骨密度影響(詳見表4)。分層分析探究逐步增加t1PNP、CTX和OC變量是否可以提高BMD、性別、年齡、BMI對(duì)FRAX骨折概率的預(yù)測(cè)水平,結(jié)果顯示:當(dāng)因變量為L(zhǎng)N FRAX-M時(shí),在原有模型基礎(chǔ)之上加入LN tP1NP后,模型預(yù)測(cè)能力增強(qiáng),具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。調(diào)整后R2=0.641,R2變化量=0.044,F變化量=14.798(P<0.001);當(dāng)因變量為L(zhǎng)N FRAX-H時(shí),在原有模型基礎(chǔ)之上加入LN tP1NP后,模型預(yù)測(cè)能力增強(qiáng),具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。調(diào)整后R2=0.749,R2變化量=0.026,F變化量=12.642(P=0.001)(詳見表5、表6)。

表4 FRAX骨折概率多元線性回歸Table 4 Multiple linear regression of FRAX fracture probability

表5 FRAX主要部位骨折概率分層回歸

表6 FRAX髖部骨折概率分層回歸

3 討論

隨著人口老齡化程度的加劇,增齡相關(guān)疾病的發(fā)病率也逐漸提高。骨質(zhì)疏松癥作為最常見的全身性慢性疾病之一,對(duì)中國(guó)中老年人的健康構(gòu)成嚴(yán)重威脅。一項(xiàng)薈萃分析顯示,中國(guó)中老年人骨質(zhì)疏松癥的患病率平均為23%,其中27%的女性和16%的男性分別受到影響[8]。然而,由于公眾對(duì)骨質(zhì)疏松癥的認(rèn)識(shí)普遍不足,骨密度檢測(cè)率較低,大部分骨質(zhì)疏松癥患者在低骨量的早期階段沒有及時(shí)采取預(yù)防措施,直到發(fā)生骨折后才會(huì)被確診,錯(cuò)過了早期預(yù)防和治療的有利時(shí)機(jī)。因此,早期篩查、診斷骨質(zhì)疏松并識(shí)別骨折風(fēng)險(xiǎn)十分重要。目前國(guó)際上關(guān)于骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物與骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性的橫斷面研究、隊(duì)列研究、病例對(duì)照研究的研究結(jié)果并不一致[9],也缺乏關(guān)于BTMS的研究來檢驗(yàn)BTMS與骨折風(fēng)險(xiǎn)算法中包含的其他風(fēng)險(xiǎn)因素的相互作用,以確定BTMS對(duì)這些算法的貢獻(xiàn)[6],因此目前沒有將BTM包括在諸如骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具(FRAX)等常用的骨折風(fēng)險(xiǎn)計(jì)算器中。

BTMs分為骨吸收和骨形成兩大類標(biāo)志物,可分別直接反映破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞的活動(dòng),也能一定程度上反映出骨代謝的轉(zhuǎn)換速率。在檢測(cè)到BMD變化之前,骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物就可以在相對(duì)較短的時(shí)間間隔內(nèi)識(shí)別骨重塑的變化,有多個(gè)研究指出骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物升高與骨折風(fēng)險(xiǎn)的增加可能存在一定的相關(guān)性。這可能是因?yàn)槠湟?當(dāng)人體內(nèi)骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物升高時(shí),骨密度減少的傾向性更大[10];其二,體內(nèi)持續(xù)超過正常值上限的骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物水平可能會(huì)直接影響骨強(qiáng)度,并且該機(jī)制可能獨(dú)立于骨密度[11-13]。國(guó)際骨質(zhì)疏松基金會(huì)(IOF)和國(guó)際臨床化學(xué)和實(shí)驗(yàn)室醫(yī)學(xué)聯(lián)合會(huì)(IFCC)早在2011年就建議將P1NP和β-CTX作為骨折風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)和OP治療的監(jiān)測(cè)指標(biāo),且將其納入權(quán)威指南[14-15]。目前IFCC和IOF正在努力擴(kuò)大BTMs對(duì)OF影響的研究,這可能會(huì)促進(jìn)臨床將骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物用于骨折風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)[16]。

本研究中女性血清OC、tP1NP水平都顯著高于男性,這可能是因?yàn)楸狙芯考{入的中老年女性絕大部分為已絕經(jīng)女性。根據(jù)雌激素缺乏學(xué)說[17-18],BTM值在女性圍絕經(jīng)期就開始增加,并在女性絕經(jīng)后迅速上升[19]。這也與既往一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)10年的隊(duì)列研究結(jié)論符合[20]。骨折高風(fēng)險(xiǎn)組的受試者相較骨折低中風(fēng)險(xiǎn)組有著更高的血清OC和tP1NP水平,提示骨折高風(fēng)險(xiǎn)的中老年人有著更高的骨轉(zhuǎn)化速率,而中老年人群中較高的骨轉(zhuǎn)化速率通常伴隨著骨吸收和形成之間的不平衡[6],進(jìn)一步導(dǎo)致了骨量改變以及骨折風(fēng)險(xiǎn)增加。

P1NP是由骨膠原細(xì)胞在代謝途徑中生成的多肽分解而來,反映了1型骨膠原的合成速度,更直接地反映了成骨細(xì)胞的活性,代表了新骨形成的狀態(tài),P1NP升高表明骨轉(zhuǎn)換速率加快[21]。Aixian Tian等[22]研究顯示P1NP與骨折呈顯著正相關(guān),在調(diào)整協(xié)變量后的研究的亞組分析中,在女性群體中存在顯著的相關(guān)性。隨著年齡的增加和絕經(jīng)的發(fā)生,人體內(nèi)P1NP的小幅度變化發(fā)生在骨密度改變之前,甚至可以用其來預(yù)測(cè)骨密度變化的趨勢(shì)。本研究顯示,在多元線性回歸模型中,在矯正BMD和性別等因素后tP1NP不論是和FRAX全身主要骨折概率還是和FRAX髖部骨折概率都有著顯著的相關(guān)性,這也與之前的一些研究[23]在一定程度上符合。并且分層回歸顯示,加入tP1NP后,回歸模型的預(yù)測(cè)骨折風(fēng)險(xiǎn)的能力較前顯著增加。因此,在骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估時(shí)結(jié)合P1NP可能會(huì)獲得更為準(zhǔn)確的骨折概率。

CTX是1型膠原蛋白的羧基端降解產(chǎn)物,是反映骨吸收活性的敏感指標(biāo),對(duì)監(jiān)測(cè)治療和防止骨折發(fā)生有重要作用[16]。本研究中CTX與FRAX未來10年骨折概率并無明顯的相關(guān)性,這與之前的一項(xiàng)包含了1 044名75～90歲女性的大型隊(duì)列研究[24]的結(jié)論不同,該研究表明在75、80、85歲三個(gè)年齡段的女性中,高水平的CTX一直與骨折風(fēng)險(xiǎn)相關(guān),盡管隨著年齡增加HR會(huì)有一些衰減,但CTX似乎是一個(gè)可靠的骨折預(yù)測(cè)指標(biāo),并且相比于骨形成標(biāo)志物,CTX在高齡患者中與骨折風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性更一致。這種差異可能是因?yàn)楸狙芯恳?0歲以上的健康中老年人群為對(duì)象,而且與P1NP相比,CTX在不同年齡、性別、生理成熟度的健康人群中個(gè)體差異較大[25],因此沒有出現(xiàn)陽(yáng)性結(jié)果。這也提示CTX在不同年齡段和生理狀態(tài)下,其作為骨折預(yù)測(cè)標(biāo)志物的效力可能會(huì)有所不同。在評(píng)估其在骨折風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)中的應(yīng)用時(shí),需要更多的深入研究,以充分理解其影響因素及其與不同人群中骨折風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系。

當(dāng)然,本研究也存在一些局限性。首先本研究為回顧性研究,無法得到血清骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物水平與脆性骨折發(fā)生的存在因果關(guān)系的結(jié)論;其次本研究為單中心研究,樣本量相對(duì)不足,未來仍需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本來研究骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物在骨折預(yù)測(cè)中的價(jià)值。

總之,本研究結(jié)果表明,在健康中老年人群中血清骨轉(zhuǎn)化標(biāo)志物tP1NP和FRAX未來10年骨折概率相關(guān),tP1NP可能是健康中老年人群脆性骨折發(fā)生的重要因素。今后在使用FRAX等骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具時(shí)可能需要考慮結(jié)合tP1NP等骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物來提高骨折預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性。