益氣化瘀湯聯合羥苯磺酸鈣治療糖尿病腎病氣虛血瘀證的療效及對VEGF，IGF-1表達水平的影響研究

潘紅梅， 張忠勇， 馬金榮， 李國華， 郭維毅， 左陽

（河北省滄州中西醫結合醫院腎病科，河北滄州 061001）

糖尿病腎病（diabetic nephropathy，DN）在糖尿病并發癥中較為常見，主要表現為腎小球濾過率下降、基底膜增厚、蛋白尿。該病早期通過妥善治療，尚可使病情逆轉。而患者一旦處于顯性DN期，則腎損害將難以逆轉，并逐漸走向腎功能衰竭，從而危及患者生命，并給其家庭和社會帶來沉重的負擔[1]。既往常給予DN 患者降壓、降糖、調節脂代謝等基礎治療，但對腎損害的控制效果欠佳。羥苯磺酸鈣為一種微循環調節藥，可改善毛細血管通透性，抑制紅細胞高凝聚，減輕微循環障礙，阻止基底膜增厚。目前，該藥被用于DN輔助治療中，并證實對蛋白尿等癥狀具有改善作用[2]。近年來的研究發現，中醫藥在改善DN 患者癥狀、抑制腎損害方面較西醫更具優勢[3]。中醫認為，氣虛血瘀與DN 的發生密切相關[4]。故從益氣活血祛瘀入手對DN開展治療，有望使患者病情得到更好、更快的控制。益氣化瘀湯是針對DN氣虛血瘀證患者腎絡氣血異常的特點所擬定的經驗方，臨床實踐已證實其具有顯著的療效。基于此，本研究采用隨機對照方法，進一步觀察益氣化瘀湯聯合羥苯磺酸鈣治療DN氣虛血瘀證的臨床療效及其對血清血管內皮生長因子（VEGF）、胰島素樣生長因子1（IGF-1）表達水平的影響，現將研究結果報道如下。

1 對象與方法

1. 1 研究對象及分組 以2020 年7 月至2022 年7 月在河北省滄州中西醫結合醫院腎病科就診的90 例DN氣虛血瘀證患者為研究對象，根據就診先后順序，采用隨機數字表法將患者隨機分為觀察組和對照組，每組各45 例。本研究符合醫學倫理學要求并通過河北省滄州中西醫結合醫院醫學倫理委員會的審核批準，批準號：2020-KY-068。

1. 2 診斷標準 （1）西醫診斷標準：參照中華醫學會糖尿病學分會制定的《中國成人糖尿病腎臟病臨床診斷的專家共識》[5]中有關DN 的診斷標準。（2）中醫辨證標準：參照中華中醫藥學會糖尿病分會制定的《糖尿病腎臟疾病中醫診療標準》[6]中有關DN 氣虛血瘀證的辨證標準。①主癥：口渴喜飲，氣短懶言，神疲乏力，刺痛、痛有定處；②次癥：自汗，消谷善饑，肢體麻木，五心煩熱，大便干燥；③舌脈：舌淡或有瘀點，脈細澀或沉弱無力。具備①中2項及②中1項，再結合③，即可確診。

1.3 納入標準 ①符合上述西醫有關DN 的診斷標準，且中醫辨證為氣虛血瘀證；②年齡為20~75 歲，性別不限；③血壓穩定，收縮壓/舒張壓控制在130/80 mm Hg 以下；④自愿參加本研究并簽署相關知情同意書的患者。

1.4 排除標準 ①其他原發病引起的腎損害的患者；②6個月內發生過心腦血管意外等急危重癥的患者；③患有惡性腫瘤、嚴重感染以及心功能、肝功能損傷的患者；④已知對本研究所用藥物過敏的患者；⑤正在參加其他臨床試驗的患者；⑥依從性差，未按規定方案進行治療，或自行加用其他治療措施，從而影響療效和安全性判定的患者。

1.5 治療方法 所有患者均接受基礎降糖治療，包括調整生活方式、使用降糖藥等，使空腹血糖、餐后2 h 血糖分別控制在7.0 mmol/L、10.0 mmol/L 以內；同時，給予控制血壓、調節脂代謝紊亂。在上述治療基礎上，對照組給予羥苯磺酸鈣膠囊治療。用法：羥苯磺酸鈣膠囊（北京京豐制藥集團有限公司生產，批準文號：國藥準字H20200429；規格：0.5 g/粒），口服，每次0.5 g，每天3次，連續用藥3個月。觀察組在對照組的基礎上聯合益氣化瘀湯治療，方藥組成：黃芪30 g，山藥15 g，茯苓15 g，炒芡實15 g，旱蓮草15 g，金櫻子15 g，焦山楂15 g，女貞子15 g，丹參12 g，益母草12 g，牛膝12 g，蜜草3 g，水蛭6 g。由河北省滄州中西醫結合醫院煎藥室統一代煎。每日1 劑，常規煎取300 mL后將藥液分裝為2袋，每袋150 mL，每次1袋，于早晚各服1次，于餐后0.5 h服用，連續服用3個月。

1.6 觀察指標

1.6.1 中醫證候積分 參照中華中醫藥學會糖尿病分會制定的《糖尿病腎臟疾病中醫診療標準》[6]制定中醫證候分級量化評分表，根據癥狀的嚴重程度分為無癥狀、輕度、中度、重度4級，主癥分別賦值0、2、4、6 分，次癥分別賦值0、1、2、3 分。主癥、次癥得分相加為中醫證候積分。觀察2 組患者治療前、治療1 個月和3 個月后中醫證候積分的變化情況。

1. 6. 2 腎功能指標測定 分別于治療前、治療3 個月后采集2組患者清晨空腹肘靜脈血5 mL，離心后取血清，采用MS-880型生化分析儀測定血肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）水平，并計算腎小球濾過率（GFR）：GFR = 186×（Scr）－1.154×（年齡）-0.203×（男性為1，女性為0.742）。觀察2組患者治療前后血清Scr、BUN、GFR水平的變化情況。

1.6.3 血清VEGF、IGF-1 檢測 分別于治療前、治療3個月后采集2組患者清晨空腹肘靜脈血5 mL，離心后取血清，采用酶聯免疫吸附法（ELISA）檢測患者血清VEGF、IGF-1 水平，試劑盒分別購自北京伊萊瑞生物科技有限公司（批號：YA-10103）和廣州奧瑞達生物科技有限公司（批號：ARD10168）。觀察2 組患者治療前后血清VEGF、IGF-1 水平的變化情況。

1.6.4 安全性評價 觀察2 組患者治療過程中的不良反應發生情況，以評價2 組治療方案的安全性。

1.7 療效判定標準 參照中華中醫藥學會糖尿病分會制定的《糖尿病腎臟疾病中醫診療標準》[6]，根據治療前后中醫證候積分的變化情況評價療效。采用尼莫地平法計算療效指數（中醫證候積分下降率）：中醫證候積分下降率=（治療前積分-治療后積分）/治療前積分×100%。具體療效評價標準：①顯效：中醫證候積分下降率≥70%；②有效：30%≤中醫證候積分下降率＜70%；③無效：中醫證候積分下降率＜30%。總有效率=（顯效例數+有效例數）/總病例數×100%。

1.8 統計方法 運用SPSS 22.0統計軟件進行數據的統計分析。計量資料用均數± 標準差（）描述，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，組內治療前后比較采用配對t檢驗，重復測量數據采用重復測量方差分析；計數資料用率或構成比描述，組間比較采用χ2檢驗。均采用雙側檢驗，以P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2 組患者脫落情況及基線資料比較 研究過程中，2組患者均能完成全部療程的治療，均無脫落剔除病例。表1 結果顯示：2 組患者的性別、年齡、糖尿病病程、Mogensen 分期等基線資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），表明2 組患者的基線特征基本一致，組間具有可比性。

表1 2組糖尿病腎病（DN）氣虛血瘀證患者基線資料比較Table 1 Comparison of baseline data between the two groups of diabetic nephropathy（DN）patients with qi deficiency and blood stasis syndrome（）

表1 2組糖尿病腎病（DN）氣虛血瘀證患者基線資料比較Table 1 Comparison of baseline data between the two groups of diabetic nephropathy（DN）patients with qi deficiency and blood stasis syndrome（）

組別觀察組對照組χ2/t/Z值P值例數/例45 45 Mogensen分期/[例（%）]性別/[例（%）]男性26（57.78）24（53.33）女性19（42.22）24（53.33）0.180 0.671年齡/歲53.16±7.02 54.48±8.36 0.811 0.419糖尿病病程/年6.27±1.94 6.51±2.03 0.573 0.568 1期12（26.67）9（20.00）2期11（24.44）13（28.89）3期18（40.00）17（37.78）4期4（8.89）6（13.33）0.601 0.548

2.2 2組患者臨床療效比較 表2結果顯示：治療3 個月后，觀察組的總有效率為91.11%（41/45），對照組為75.56%（34/45），組間比較（χ2檢驗），觀察組的療效明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

表2 2組糖尿病腎病（DN）氣虛血瘀證患者臨床療效比較Table 2 Comparison of clinical efficacy between the two groups of diabetic nephropathy（DN）patients with qi deficiency and blood stasis syndrome[例（%）]

2.3 2組患者治療前后中醫證候積分比較 表3結果顯示：2組的組間效應、時間效應和交互效應均存在統計學差異（F組間= 27.140，P組間= 0.000；F時間=24.400，P時間=0.000；F交互=8.934，P交互=0.000）。治療前，2 組患者的中醫證候積分比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療1 個月和3 個月后，2 組患者的中醫證候積分均較治療前明顯降低（P＜0.05），且治療3 個月后又均較治療1 個月后降低（P＜0.05）；組間比較，觀察組在治療1個月和3個月后對中醫證候積分的降低作用均明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.01）。

表3 2組糖尿病腎病（DN）氣虛血瘀證患者治療前后中醫證候積分比較Table 3 Comparison of TCM syndrome scores between the two groups of diabetic nephropathy（DN）patients with qi deficiency and blood stasis syndrome before and after treatment（，分）

表3 2組糖尿病腎病（DN）氣虛血瘀證患者治療前后中醫證候積分比較Table 3 Comparison of TCM syndrome scores between the two groups of diabetic nephropathy（DN）patients with qi deficiency and blood stasis syndrome before and after treatment（，分）

注：①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與治療1個月后比較；③P＜0.01，與對照組同期比較

組別觀察組對照組t值P值例數/例45 45治療前15.73±3.51 15.49±3.12 0.343 0.733治療1個月后9.07±2.25①③11.56±2.46①5.010 0.000治療3個月后6.31±1.85①②③9.04±2.13①②6.491 0.000 F值F 組間=27.140，F 時間=24.400，F 交互=8.934 P值P 組間=0.000，P 時間=0.000，P 交互=0.000

2.4 2組患者治療前后腎功能指標比較 表4結果顯示：治療前，2 組患者的Scr、GFR、BUN 等腎功能指標比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2組患者的Scr、BUN、GFR等腎功能指標均較治療前明顯改善（P＜0.05），且觀察組對各項腎功能指標的改善作用均明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.01）。

表4 2組糖尿病腎病（DN）氣虛血瘀證患者治療前后腎功能指標比較Table 4 Comparison of renal function parameters between the two groups of diabetic nephropathy（DN）patients with qi deficiency and blood stasis syndrome before and after treatment（）

表4 2組糖尿病腎病（DN）氣虛血瘀證患者治療前后腎功能指標比較Table 4 Comparison of renal function parameters between the two groups of diabetic nephropathy（DN）patients with qi deficiency and blood stasis syndrome before and after treatment（）

注：Scr：血肌酐；BUN：尿素氮；GFR：腎小球濾過率。①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.01，與對照組治療后比較

組別觀察組對照組t值P值治療后7.86±1.67①②9.57±1.93①4.495 0.000例數/例45 45 Scr/（μmol·L-1）治療前148.26±23.19 146.51±21.35 0.372 0.710治療后121.68±16.81①②134.21±19.04①3.309 0.001 GFR/（mL·min-1·1.73 m-2）治療前43.29±4.51 44.07±4.98 0.789 0.438治療后52.71±6.84①②48.32±5.24①3.418 0.001 BUN/（mmol·L-1）治療前11.70±3.58 11.42±3.20 0.391 0.697

2. 5 2 組患者治療前后血清VEGF、IGF-1 水平比較 表5 結果顯示：治療前，2 組患者的血清VEGF、IGF-1 水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2 組患者的血清VEGF、IGF-1 水平均較治療前明顯降低（P＜0.05），且觀察組對血清VEGF、IGF-1水平的降低作用均明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.01）。

表5 2組糖尿病腎病（DN）氣虛血瘀證患者治療前后血清VEGF、IGF-1水平比較Table 5 Comparison of serum vascular endothelial growth factor（VEGF）and insulin-like growth factor 1（IGF-1）levels between the two groups of diabetic nephropathy（DN）patients with qi deficiency and blood stasis syndrome before and after treatment（）

表5 2組糖尿病腎病（DN）氣虛血瘀證患者治療前后血清VEGF、IGF-1水平比較Table 5 Comparison of serum vascular endothelial growth factor（VEGF）and insulin-like growth factor 1（IGF-1）levels between the two groups of diabetic nephropathy（DN）patients with qi deficiency and blood stasis syndrome before and after treatment（）

注：VEGF：血管內皮生長因子；IGF-1：胰島素樣生長因子1。①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.01，與對照組治療后比較

治療后148.86±36.07①②172.52±42.74①2.838 0.006觀察組對照組t值P值45 45 96.24±19.34 94.76±18.06 0.375 0.708 51.79±9.32①②67.12±12.56①6.575 0.000 217.24±61.28 215.64±58.69 0.126 0.900組別例數/例VEGF/（pg·mL-1）治療前治療后IGF-1/（pg·mL-1）治療前

2.6 安全性評價 治療過程中，2 組患者均無明顯不良反應發生，具有較高的安全性。

3 討論

糖尿病腎病（DN）為糖尿病微循環病變的一種，有關其病因迄今尚未完全明確，大多認為與糖代謝紊亂、血液動力學異常及炎癥因子高表達等有關[7]。該病早期主要表現為蛋白尿，其形成與腎小球濾過膜受損有關，被認為是腎損害的重要征象，亦是腎病惡化的重要誘導因素。故糾正糖代謝紊亂、改善微循環、調節炎癥狀態、減少蛋白尿成為DN治療的主要原則。羥苯磺酸鈣可對血管舒縮劑所致的血管高通透性予以抑制，對Ⅳ型膠原的生成過程進行調節，常用于以微循環障礙為病理基礎的諸多疾病的治療中。在DN治療中應用該藥，可減低毛細血管滲透性，改善其脆性，從而防止尿蛋白大量滲出；可降低血漿黏度，抑制血小板因子的活性，從而防止血栓生成；具有抗氧化效應，可調節谷胱甘肽水平，減輕氧化應激；可作用于內皮細胞，誘導其產生一氧化氮，從而可減輕腎小球內皮損傷[8-9]。但研究發現，在降糖等基礎治療的基礎上應用羥苯磺酸鈣仍不足以控制DN患者腎功能惡化[10]。

近年來，中醫藥憑借多途徑、多靶點效應以及副作用小等優勢而逐漸受到臨床認可[11]。根據DN 的臨床表現，可將其歸屬于中醫學“消渴”“水腫”范疇，而目前大多學者將其歸屬于“消渴腎病”的范疇。有關其中醫病機，《血證論》曾載：“瘀血在里則口渴……內有瘀血，故氣不得通，不能載水津上升，是以為渴。”指出血瘀可引起消渴。現代中醫學者大多認為，DN患者早期脾腎氣血虧虛，氣血生化不足，升清降濁失權，則可出現氣短懶言、神疲乏力等癥狀。久病可耗傷正氣，病邪入絡，可致氣虛乏力、血行瘀滯；血液不能正常輸送營養、濡潤四肢百骸和排出代謝廢物，則可出現肢體麻木等癥狀。氣虛和血瘀相互膠結，則可于腎絡形成微小癥瘕，纏綿難愈[12]。本研究所使用的益氣化瘀湯是針對DN氣虛血瘀證患者腎絡氣血異常的特點所擬定，方中黃芪補中益氣，為君藥；牛膝祛瘀通經、滋肝補腎，山藥益氣補腎，茯苓健脾安神，炒芡實補腎澀精，旱蓮草養肝益腎，金櫻子固精止尿、活血化瘀，焦山楂化濁降脂、行氣散瘀，女貞子滋陰補腎，以上藥物為臣藥；丹參、益母草活血祛瘀、通經活絡，蜜草補脾益氣，水蛭破血逐瘀，以上藥物為佐使藥。全方諸藥合用，共奏益氣補腎、祛瘀通經之功效。本研究將其與羥苯磺酸鈣聯合用于DN治療中，結果顯示：治療3個月后，觀察組的總有效率為91.11%（41/45），對照組為75.56%（34/45），組間比較，觀察組的療效明顯優于對照組，且觀察組對中醫證候積分及血肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）、腎小球濾過率（GFR）等腎功能指標的改善作用均明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05 或P＜0.01）。提示該聯合療法可明顯減輕DN患者臨床癥狀，顯著改善患者腎功能。究其原因，益氣化瘀湯中諸藥配伍，可使正氣得復，瘀血得散，脈絡得通，則諸癥自除。且藥理研究表明，黃芪可改善腎小球濾過功能，降低尿蛋白含量，并能調節腎血流灌注量，抑制腎纖維化[13]；茯苓含有的總黃酮可增加氧化酶活性，增強腎臟抗氧化能力，并抑制腎臟炎性浸潤[14]；牛膝能抑制紅細胞聚集，降低血液黏度[15]；益母草含有的生物堿可調節腎血流量，抑制腎小管變性[16]；水蛭可降低血脂，下調纖維蛋白原含量，抑制血小板聚集，并保護腎組織免受缺血、炎癥損傷[17]。益氣化瘀湯和羥苯磺酸鈣合用，既可協同調節腎血流及機體氧化應激狀況，又可彌補羥苯磺酸鈣作用單一的缺陷，對DN 患者的病理環節實現多靶點改善作用，故聯合療法的療效更為理想。

血清血管內皮生長因子（VEGF）、胰島素樣生長因子1（IGF-1）參與DN 患者腎臟損傷過程。VEGF為一種二聚體糖蛋白，可對內皮細胞產生作用，使血管通透性改變，腎小球過濾作用受到破壞，繼而導致蛋白尿大量生成[18]。IGF-1為一種多肽蛋白物質，能一定程度反映DN 患者的病情程度。研究[19]顯示，長期血糖升高，可使血管系膜細胞因供氧減少而受到損傷，繼而導致IGF-1含量增高，系膜細胞因攝入糖分的量增大而誘發代償性增殖，從而促進腎小球硬化病變。本研究結果顯示：治療3個月后，2組患者的血清VEGF、IGF-1水平均較治療前明顯降低（P＜0.05），且觀察組對血清VEGF、IGF-1 水平的降低作用均明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.01）。提示益氣化瘀湯聯合羥苯磺酸鈣治療DN 氣虛血瘀證患者可能通過下調VEGF、IGF-1 水平而達到控制DN患者病情的目的。

綜上所述，益氣化瘀湯聯合羥苯磺酸鈣治療DN氣虛血瘀證患者療效確切，其療效明顯優于單純羥苯磺酸鈣治療，可有效調節血清VEGF、IGF-1水平，明顯改善患者腎功能，顯著減輕患者臨床癥狀，且具有較高的安全性，值得臨床進一步推廣應用。