針刺配合中藥治療氣血虧虛型肺癌癌因性疲乏的療效觀察

王芹,王立玉,周迪,龔亞斌

(上海中醫藥大學附屬岳陽中西醫結合醫院,上海 200437)

癌因性疲乏(cancer-related fatigue, CRF)被定義為一種痛苦的、持續的、主觀的、有關軀體、情感或認知方面的疲乏感或疲憊感,與近期的活動量不符,與癌癥或癌癥的治療有關,并且妨礙患者的日常生活。CRF影響了近65%的癌癥患者,高達40%的患者在癌癥診斷時伴發疲勞,而80%～90%的患者在化療或放療期間伴有疲乏,內分泌治療、靶向治療、免疫治療等腫瘤治療方法均會不同程度地引起疲乏[1]。指南推薦的抗抑郁藥物(如帕羅西汀、乙酰膽堿酯酶抑制劑等促進睡眠藥物)存在有效率欠佳、不良反應多、無法普及應用等缺點。針刺刺激特定穴被認為是治療疼痛或各種疾病引起身體功能障礙的一種潛在方法。有研究分析354例CRF患者證型,發現氣血虧虛證有80例,約占22.6%,故對氣血虧虛型CRF患者進行研究有一定的病例及療效基礎[2]。基于此,本研究旨在觀察針刺配合和胃養血方治療氣血虧虛型肺癌CRF患者的臨床療效,以期為肺癌相關CRF的研究進一步提供臨床依據。

1 臨床資料

1.1 一般資料

59例肺癌CRF患者均為2020年5月22日至2021年1月12日上海中醫藥大學附屬岳陽中西醫結合醫院腫瘤一科就診患者,按照SAS9.4統計軟件產生隨機編碼,將入組患者按1:1隨機分為治療組(29例)和對照組(30例)。對照組有1例患者因暈針要求中止試驗,故最終58例患者完成治療及隨訪而納入統計。兩組患者性別、年齡、腫瘤淋巴結轉移(tumor node metastasis, TNM)分期、美國東部腫瘤協作組(eastern cooperative oncology group, ECOG)評分及治療方式比較,差異無統計學意義(P＞0.05),具有可比性,詳見表1。本研究經上海中醫藥大學附屬岳陽中西醫結合醫院倫理委員會批準(批準號2019-071)。

表1 兩組一般資料比較

1.2 診斷標準

西醫診斷標準按照第十次國際疾病分類修訂會議(ICD-10)提出的CRF診斷標準[3];中醫診斷標準參照《惡性腫瘤中醫診療指南》[4]擬定非小細胞肺癌的中醫證候要素標準。

1.3 納入標準

經病理或細胞學診斷為肺癌且中醫辨證為氣血虧虛型;符合CRF的診斷標準;預計生存期超過3個月;ECOG評分≤2分;年齡18～74周歲,性別不限;無手術適應證或不愿意進行手術治療者;停止放、化療超過1個月;同意參加本研究并簽署知情同意書。

1.4 排除標準

有臨床顯著的心血管疾病者,如心力衰竭[美國紐約心臟病學會(New York Heart Association, NYHA)分級為Ⅲ～Ⅳ級)]、未控的冠心病、心肌病、心律失常等;無法控制的高血壓患者(收縮壓≥160 mmHg或舒張壓≥100 mmHg,盡管進行了最佳藥物治療);活動性的嚴重臨床感染者(≥3度美國國立癌癥研究所不良事件常用術語標準的第4.03版);嚴重肝腎功能異常者(血肌酐≥1.5倍參考值上限;ALT或AST≥2.5倍參考值上限;膽紅素≥1.5倍參考值上限);合并中度以上貧血者(血紅蛋白＜90 g/L);疼痛數字評定量表(numerical rating scale, NRS)評分≥3分;伴有癥狀的、不易控制的神經、精神疾病或精神障礙患者或醫院綜合抑郁焦慮量表評分≥8分。

2 治療方法

2.1 治療組

2.1.1 針刺治療

參考高等醫藥院校教材第5版《針灸學》,取百會、內關(雙)、氣海和足三里(雙)?；颊呷⊙雠P位,常規消毒后,采用0.25 mm×40 mm毫針進行針刺,行平補平瀉法,得氣后留針30 min。所有操作均由中級以上職稱醫師完成,隔日1次,連續治療5次。

2.1.2 中藥治療

中藥氣血虧虛癥湯劑采用自擬和胃養血方治療。具體藥物組成為黨參9 g,炒白術9 g,茯苓15 g,姜半夏9 g,陳皮6 g,枳實9 g,砂仁6 g,雞內金15 g。每日1劑分2次口服,共治療10 d。

2.2 對照組

采用假針刺配合中藥治療。假針刺取腹部非經非穴Ⅰ、Ⅱ和下肢非經非穴Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ。腹部非經非穴Ⅰ、Ⅱ分別位于臍中下3寸、臍中下4寸,均為脾經、胃經之間;下肢非經非穴Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ分別位于小腿外側與懸鐘水平(胃經、膽經間)、小腿外側后緣陽陵泉穴下3寸(膽經、膀胱經間)、髕骨上緣上4寸(脾經、胃經之間)?；颊呷⊙雠P位,常規消毒后,采用0.25 mm×40 mm毫針進行淺表針刺,不做手法,留針30 min。隔日1次,連續治療5次。中藥治療的方劑、服用方法及療程同治療組。

2.3 合并用藥

若患者在治療過程中出現重度貧血、重度血小板下降時,允許按照成分輸血的原則,進行安全、合理的輸血,包括血漿、紅細胞、血小板等;若患者在治療過程中出現Ⅱ度以上骨髓抑制時,允許使用粒細胞集落刺激因子治療。研究期間禁止使用有提高免疫功能作用的西藥或中成藥,如香菇多糖、胎盤多肽、胸腺肽等。

3 治療效果

3.1 觀察指標

3.1.1 Piper疲乏修訂量表(revised Piper fatigue scale, PFS-R)[5]評分

兩組治療前后分別根據PFS-R進行評分。所得總分除以22即為患者的疲乏分值,分值越高表示CRF程度越重。

3.1.2 歐洲癌癥研究與治療組織生存質量核心量表(European Organisation for Research and Treatment of Cancer core quality of life questionnaire, EORTC QLQ-C30)[6]評分

兩組治療前后分別采用EORTC QLQ-C30評估患者生活質量。該問卷主要包括5個功能領域,即軀體功能、角色功能、認知功能、情緒功能和社會功能,以及1個總體生活質量狀況。分值越高表明生活質量越好。

3.2 療效標準

參照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[7]的相關標準,主癥按無、輕、中、重分別計0、2、4、6分;次癥按無、輕、中、重分別計0、1、2、3 分。療效指數＝[(治療前總積分-治療后總積分)/治療前總積分]×100%;總積分＝主癥積分＋次癥積分。

痊愈:中醫臨床癥狀、體征消失或基本消失,療效指數≥95%。

顯效:中醫臨床癥狀、體征明顯改善,療效指數≥70%且＜95%。

有效:中醫臨床癥狀、體征均有好轉,療效指數≥30%且＜70%。

無效:中醫臨床癥狀、體征均無明顯改善,甚或加重,療效指數＜30%。

3.3 統計學方法

所有統計分析運用SAS9.2統計軟件實現。符合正態分布的計量資料用均數±標準差進行統計描述,假設檢驗用獨立樣本t檢驗(正態分布)或Wilcoxon秩和檢驗(非正態分布);計數資料用頻數對數據分布情況進行統計描述,假設檢驗用卡方檢驗/精確或近似Fisher檢驗。所有統計分析檢驗均采用雙側假設檢驗,假設檢驗水準均取α＝0.05,即P≤0.05將被認為所作檢驗的差別有統計意義。

3.4 治療結果

3.4.1 兩組治療前后PFS-R各項評分比較

由表2可見,兩組治療前PFS-R各項評分(總分及行為維度、情感維度、感知維度、認知維度評分)比較,差異均無統計學意義(P＞0.05)。兩組治療后PFS-R各項評分均較同組治療前顯著降低(P＜0.05)。治療組治療前后PFS-R各項評分差值與對照組比較,差異均具有統計學意義(P＜0.05,P＜0.01)。

表2 兩組治療前后PFS-R各項評分比較(±s) 單位:分

表2 兩組治療前后PFS-R各項評分比較(±s) 單位:分

注:與同組治療前比較1)P＜0.05;與對照組比較2)P＜0.05,3)P＜0.01。

組別 例數 時間 總分 行為維度 情感維度 感知維度 認知維度治療組 29對照組 29治療前 6.20±0.28 6.37±0.24 6.52±0.27 6.33±0.26 5.75±0.26治療后 3.56±0.231) 3.63±0.241) 3.60±0.251) 3.62±0.261) 3.41±0.241)治療前后差值 2.64±0.272) 2.74±0.283) 2.92±0.292) 2.72±0.282) 2.33±0.292)治療前 5.93±0.27 5.88±0.31 6.12±0.29 6.28±0.27 5.49±0.25治療后 4.12±0.271) 4.23±0.271) 4.13±0.271) 4.30±0.311) 3.90±0.271)治療前后差值 1.80±0.10 1.65±0.17 1.99±0.19 1.98±0.18 1.58±0.18

3.4.2 兩組治療前后EORTC QLQ-C30各項評分比較

由表3可見,兩組治療前EORTC QLQ-C30各項評分比較,差異均無統計學意義(P＞0.05)。治療組治療后EORTC QLQ-C30中軀體功能、角色功能、認知功能及疲倦評分均較同組治療前顯著降低(P＜0.05)。對照組治療前后EORTC QLQ-C30各項評分比較,差異均無統計學意義(P＞0.05)。治療組治療后EORTC QLQ-C30中角色功能及疲倦評分均明顯低于對照組,差異均具有統計學意義(P＜0.05)。

表3 兩組治療前后EORTC QLQ-C30各項評分比較(±s) 單位:分

表3 兩組治療前后EORTC QLQ-C30各項評分比較(±s) 單位:分

注:與同組治療前比較1)P＜0.05;與對照組比較2)P＜0.05。

項目 治療組(29例) 對照組(29例)治療前 治療后 治療前 治療后軀體功能 1.59±0.09 1.41±0.071) 1.64±0.09 1.59±0.08角色功能 2.11±0.11 1.82±0.071)2) 2.16±0.12 2.13±0.11情緒功能 1.33±0.06 1.32±0.06 1.39±0.09 1.42±0.09認知功能 2.14±0.09 1.95±0.091) 2.21±0.12 2.19±0.11社會功能 2.23±0.09 2.20±0.10 2.13±0.10 2.11±0.13總健康 4.68±0.22 4.86±0.22 4.40±0.22 4.35±0.21疲倦 2.44±0.11 1.93±0.131)2) 2.62±0.11 2.31±0.10惡心與嘔吐 1.02±0.02 0.98±0.04 1.03±0.02 1.02±0.01疼痛 1.26±0.07 1.22±0.08 1.36±0.08 1.33±0.07氣促 1.41±0.12 1.28±0.11 1.34±0.12 1.32±0.12失眠 1.48±0.12 1.41±0.13 1.39±0.12 1.38±0.13食欲喪失 1.48±0.15 1.41±0.15 1.29±0.10 1.28±0.09便秘 1.34±0.12 1.17±0.09 1.21±0.09 1.34±0.12腹瀉 1.17±0.09 1.13±0.08 1.12±0.06 1.14±0.07經濟困難 2.31±0.11 2.13±0.13 2.19±0.10 2.18±0.11

3.4.3 兩組臨床療效比較

由表4可見,治療組總有效率為31.0%,對照組為17.2%,兩組比較差異無統計學意義(P＞0.05)。

表4 兩組臨床療效比較 單位:例

4 討論

癌因性疲乏(CRF)貫穿于腫瘤發生、發展、治療及預后等整個過程,一般由多種因素相互作用所致,涉及治療方式變化、情緒變化、營養條件的改變[8-10]。其確切病理生理機制尚不清楚,可能與貧血、骨髓抑制、疼痛、睡眠障礙、甲狀腺功能減退、腎上腺皮質功能不全、性腺功能減退、神經內分泌功能障礙和炎癥等有關[11-13]。相關臨床研究[1,14-17]證實,針刺是治療CRF的主要有效治療手段之一。故本研究設計時排除了重度貧血、中重度疼痛及抑郁癥患者,選擇針刺配合和胃養血方進行治療。另據報道,針刺治療CRF成功后持續維持治療無意義[18],故試驗方案中選擇評估10 d的短期強化療效。

本研究結果顯示,治療組治療前后PFS-R總分差值大于對照組,提示針刺配合和胃養血方治療能一定程度改善患者疲乏程度。進一步分析各維度評分后,發現治療組改善PFS-R中行為維度評分更明顯,說明針刺配合和胃養血方治療能在短期明顯改善患者的行動能力。在臨床研究中評估CRF患者的治療效果時,安慰劑反應是一個重要的考慮因素。據報道,CRF患者的安慰劑反應率為27%～60%[19]。故本研究根據國人對針刺的普遍接受程度及經驗,選擇非經非穴穴位進行治療,結果顯示患者治療后疲乏改善情況與既往研究[16]報道治療14 d時疲乏出現改善的情況相近?？傮w生活質量的改善也是治療CRF患者的一個重要因素,因為異常的疲勞會嚴重影響患者的生活質量和生存率[20],也可以是腫瘤患者生存的一個強有力的預測因素。在本研究所采用的EORTC QLQ-C30與疲勞量表有相似的趨勢。結果顯示,與治療前比較,治療組軀體功能狀態、角色功能、認知功能狀態、疲乏均有顯著改善;與對照組比較,治療組在疲勞、角色功能狀態評分方面有顯著改善。

孫思邈在《千金要方》中記載:“若針而不灸,灸而不針,皆非良醫。針灸而不藥,藥而不針灸,尤非良醫也?！蹦[瘤患者經多種方式治療后耗氣傷陰所致疲乏,有氣血不足病機,然究其病因眾多,癥狀難調。針刺治療效果與影響神經內分泌免疫網絡的神經節段有關,可根據癥狀或疾病選擇合適的穴位組合來提高療效[21]。針刺特定的組合穴位已被用于治療CRF[22],薈萃分析顯示,與常規護理相比,針灸對CRF有顯著改善。中醫學理論認為,針灸具有聯系臟腑溝通表里、運行氣血、調節陰陽、調整虛實的作用。百會位居巔頂部,其深處即為腦之所在,且百會為督脈經穴,督脈又歸屬與腦,根據“氣街”理論,百會有調節氣血、提升陽氣、疏通頭部氣機及平靜情緒等作用;內關可寧心安神、理氣止痛;氣海為人體先天元氣聚會之處,能調節氣機,增強體力和精力;足三里可生發胃氣、燥化脾濕。本研究結果提示針刺百會、內關、氣海和足三里四穴配合和胃養血方能顯著改善患者疲乏狀態,同時改善患者部分生活質量。

有報道[23]分析與疲勞相關生物行為風險因素,其中神經免疫對炎癥因子的影響可能會是癌癥產生連續疲勞的機制,炎癥過程涉及炎癥相關基因如白細胞介素-1β[24]、白細胞介素-6和腫瘤壞死因子-α中的單核苷酸多態性與CRF風險增加有關[25-28]。針刺聯合中藥改善CRF與炎癥因子及相關神經免疫的關系需要進一步研究。此外,本研究的缺陷在于納入患者病例數較少,未達到預設的病例數。病例數的局限導致納入的不同治療方式的患者相應較少。免疫相關性疲乏是免疫治療的主要不良反應,也是近期肺癌研究者關注的重點。后續研究可以納入更多免疫治療相關疲乏病例,進一步擴展該方案的適用性及有效性。而飲食營養缺乏是CRF的形成病因,本研究未對患者治療前后飲食量、種類及白蛋白含量進行分析,無法排除飲食對治療結果的影響。