AK-HER2與參照藥治療HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的療效、體內(nèi)代謝特征、安全性和免疫原性比較：一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲Ⅲ期等效性臨床試驗(yàn)

羅 揚(yáng)，孫 濤，邵志敏，崔久嵬，潘躍銀，張清媛，程 穎，李惠平，楊 燕，葉長(zhǎng)生0，于國(guó)華，王京芬，劉運(yùn)江，劉新蘭，周宇紅，柏玉舉，谷元廷 ，王曉稼，徐兵河，宋禮華

1.國(guó)家癌癥中心/國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)中心/中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科，北京100021；

2.遼寧省腫瘤醫(yī)院乳腺內(nèi)科，遼寧 沈陽(yáng) 110042；

3.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院乳腺外科，上海 200032；

4.吉林大學(xué)第一醫(yī)院腫瘤科，吉林 長(zhǎng)春 130021；

5.中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，安徽 合肥 230001；

6.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院乳腺內(nèi)科，黑龍江 哈爾濱 150081；

7.吉林省腫瘤醫(yī)院胸部腫瘤內(nèi)科，吉林 長(zhǎng)春 130021；

8.北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院乳腺腫瘤內(nèi)科，腫瘤發(fā)生及轉(zhuǎn)化研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100142；

9.蚌埠醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，安徽 蚌埠 233004；

10.南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院乳腺科，廣東 廣州 510515；

11.濰坊市人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，山東 濰坊 261041；

12.臨沂市腫瘤醫(yī)院乳腺科，山東 臨沂 276001；

13.河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院乳腺外科，河北 石家莊 050010；

14.寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，寧夏 銀川 750003；

15.復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，上海 200032；

16.遵義醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院腫瘤科，貴州 遵義 563006；

17.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院乳腺外科，河南 鄭州 450003；

18.中國(guó)科學(xué)院大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院（浙江省腫瘤醫(yī)院）乳腺腫瘤內(nèi)科，浙江 杭州 310022；

19.基因工程制藥安徽省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，腫瘤精準(zhǔn)治療技術(shù)及產(chǎn)品國(guó)家地方聯(lián)合工程研究中心，安徽 合肥 230088

世界衛(wèi)生組織國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)（International Agency for Research on Cancer，IARC）發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，2020年全球乳腺癌新發(fā)病例約230萬(wàn)和死亡病例68.5萬(wàn)［1］。2020年中國(guó)乳腺癌新發(fā)病例數(shù)高達(dá)41.6萬(wàn)，死亡病例數(shù)高達(dá)11.7萬(wàn)，乳腺癌已成為中國(guó)女性腫瘤相關(guān)死亡率最高的惡性腫瘤［2］。中國(guó)女性乳腺癌的發(fā)病率與死亡率特點(diǎn)［3］如下：① 發(fā)病年齡趨向年輕化。中國(guó)人群初診時(shí)年齡為40～50歲［4-6］；②不同地區(qū)乳腺癌生存率差異大。例如農(nóng)村與城市比較，乳腺癌患者的5年生存率差異超過(guò)20%（55.9%vs77.8%）［7］；③ 不同地區(qū)乳腺癌復(fù)發(fā)率不同。農(nóng)村患者復(fù)發(fā)率高于城市患者（41.3%vs34.8%）［8］，這些差異在一定程度上可歸因于健康意識(shí)差距、社會(huì)經(jīng)濟(jì)差異、醫(yī)療資源不均以及不同地區(qū)診療水平參差不齊［9-10］。

人表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）陽(yáng)性乳腺癌在全部乳腺癌中占有較高比例，針對(duì)HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，曲妥珠單抗治療能夠延長(zhǎng)患者總生存期，顯著改善患者預(yù)后，相比之下，沒(méi)有接受曲妥珠單抗治療的患者中，部分患者出現(xiàn)疾病快速進(jìn)展，甚至死亡［11-15］。但是原研曲妥珠單抗價(jià)格較高。生物類似藥理論上具有相當(dāng)?shù)寞熜Ш桶踩浴１九R床試驗(yàn)旨在評(píng)估曲妥珠單抗生物類似藥AK-HER2與原研曲妥珠單抗在HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中的療效、藥代動(dòng)力學(xué)、安全性和免疫原性。

生物類似藥與已批準(zhǔn)的參照藥相比，在臨床安全性或有效性方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［15］。Ⅰ期臨床試驗(yàn)表明，AK-HER2與原研曲妥珠單抗在健康志愿者中的藥代動(dòng)力學(xué)、安全性和免疫原性相當(dāng)［16］?；诖?，本研究旨在評(píng)估AK-HER2與原研曲妥珠單抗在HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中的臨床療效、藥代動(dòng)力學(xué)、安全性和免疫原性的差異。

1 資料和方法

1.1 研究方案

本研究是多中心、隨機(jī)、雙盲的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，旨在評(píng)估AK-HER2在HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中的療效、安全性及體內(nèi)代謝特征。該研究在中國(guó)43個(gè)分中心開(kāi)展，時(shí)間為2017年9月—2021年3月，共550例乳腺癌患者納入本研究。本研究遵從注冊(cè)的研究方案、赫爾辛基宣言闡明的倫理學(xué)原則和藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范，獲得各醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，臨床試驗(yàn)注冊(cè)機(jī)構(gòu)為國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（臨床試驗(yàn)批件號(hào)為2015L04224，臨床試驗(yàn)登記號(hào)為CTR20170516）。在入組前獲得了受試者的書面知情同意書。入組患者篩選流程見(jiàn)圖1。

圖1 患者篩選流程圖Fig.1 Patient flow diagram

1.1.1 入組標(biāo)準(zhǔn)

① 患者年齡≥18歲；② 組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查證實(shí)患有乳腺癌；③ 東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）表現(xiàn)狀態(tài)評(píng)分為0～1；④ 其他關(guān)鍵入選標(biāo)準(zhǔn)包括HER2陽(yáng)性及雌激素受體（estrogen receptor，ER）和孕激素受體（progesterone receptor，PgR）狀態(tài)；⑤ 通過(guò)影像學(xué)檢查評(píng)估的可測(cè)量病灶；⑥ 正常（在機(jī)構(gòu)正常范圍內(nèi)）左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）及器官功能良好。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

① 既往或正在治療（全身化療，或靶向藥物，或除內(nèi)分泌治療外的任何其他抗癌藥物）；② 轉(zhuǎn)移性乳腺癌；③ 存在或疑似存在腦轉(zhuǎn)移或任何其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移；④ 存在需要治療的具有臨床意義的活動(dòng)性感染；⑤ 未得到控制的高血壓或不穩(wěn)定型心絞痛；⑥ 有蒽環(huán)類藥物治療史且達(dá)到某一累積劑量（圖1）。篩選出550例HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，按ER/PgR狀態(tài)1∶1比例隨機(jī)分配至AK-HER2組和對(duì)照組，應(yīng)用臨床電子化中央隨機(jī)系統(tǒng)（DAS for IWRS）分配隨機(jī)號(hào)。547例患者被納入療效分析（3例未接受研究藥物治療的患者未納入分析），275例患者接受AK-HER2治療，272例患者接受原研曲妥珠單抗（赫賽汀?）治療。

1.1.3 隨機(jī)研究方法

本研究采用動(dòng)態(tài)隨機(jī)方法，符合篩選入組條件的受試者，根據(jù)體內(nèi)激素受體狀態(tài)，將入組患者隨機(jī)分配至2個(gè)治療組（試驗(yàn)組和對(duì)照組）并產(chǎn)生隨機(jī)號(hào)，隨機(jī)號(hào)即作為試驗(yàn)盲法條件下該受試者的唯一編號(hào)。本研究對(duì)隨機(jī)編碼的權(quán)限進(jìn)行嚴(yán)格控制。研究過(guò)程中每例受試者接受何種治療不會(huì)向研究者、研究中心人員、受試者本人以及申辦者公開(kāi)。由于試驗(yàn)藥與對(duì)照藥的內(nèi)包裝不同，每個(gè)臨床研究中心都設(shè)有非盲團(tuán)隊(duì)，他們?yōu)槊坷茉囌邚?fù)溶研究藥物。藥物復(fù)溶后，非盲人員將在輸液袋/瓶上做相應(yīng)標(biāo)記，標(biāo)記中不得透露任何有關(guān)藥物組別的信息，因此研究團(tuán)隊(duì)及申辦方均將無(wú)法獲知輸液袋/瓶?jī)?nèi)含有何種藥物。受試者隨機(jī)化結(jié)束，從中央隨機(jī)系統(tǒng)（interactive web response system，IWRS）導(dǎo)出隨機(jī)表（一級(jí)盲底），一式二份提交申辦方，分別封存在申辦方和臨床研究負(fù)責(zé)單位。二級(jí)盲底在編盲時(shí)產(chǎn)生提交。入組患者的人口學(xué)和基線特征見(jiàn)表1。

表1 人口學(xué)資料及基線特征分析 (FAS)Tab.1 Patient demographics and baseline characteristics (FAS)

1.1.4 治療方法

在第1個(gè)周期的第1天，患者接受 AK-HER2或原研曲妥珠單抗靜脈滴注，起始量為8 mg/kg，90 min完成，每3周為1個(gè)周期，直至第16個(gè)周期結(jié)束。多西他賽初始劑量75 mg/m2，在第1個(gè)周期的第2天首次靜脈滴注，滴注時(shí)間為60 min，后續(xù)治療均與AK-HER2或原研曲妥珠單抗聯(lián)合用藥，持續(xù)至少9個(gè)周期，直至患者發(fā)生疾病進(jìn)展或不可耐受的藥物相關(guān)毒性反應(yīng)。研究設(shè)計(jì)見(jiàn)圖1。

1.1.5 治療效果與不良事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

受試者最終療效根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）1.1 版［17］和獨(dú)立盲態(tài)審核認(rèn)定。這項(xiàng)研究的主要療效終點(diǎn)是第9個(gè)周期治療結(jié)束時(shí)，患者客觀緩解率（objective response rate，ORR）即ORR9，包括完全緩解率（complete response rate，CR）和部分緩解率（partial response rate，PR）。次要療效終點(diǎn)為16個(gè)周期治療結(jié)束時(shí)，患者ORR16、疾病控制率（disease control rate，DCR）、臨床獲益率（clinical benefit rate，CBR）、無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）和1年生存率。

1.2 影像學(xué)檢查

本研究受試者在研究過(guò)程中接受全身增強(qiáng)電子計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）或磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）檢查?；颊咧委熜Чu(píng)估依據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合盲態(tài)獨(dú)立中心評(píng)估（blinded independent central review，BICR）標(biāo)準(zhǔn)。在首次給藥后第6、12、18、27、36、45周及治療結(jié)束時(shí)等7個(gè)不同時(shí)間點(diǎn)均進(jìn)行一次療效評(píng)估。在篩查期和研究期間，受試者通過(guò)CT或MRI增強(qiáng)掃描評(píng)估病情，影像學(xué)檢查包括：① 胸部和腹部（包括肝、脾和腎上腺等）CT或MRI掃描；② 臨床疑似出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）轉(zhuǎn)移時(shí)，增加頭顱和（或）脊椎CT或MRI掃描；③ 如果骨病灶出現(xiàn)進(jìn)展或出現(xiàn)新發(fā)骨病灶，則需要再次進(jìn)行X線掃描；④ 如果受試者出現(xiàn)新發(fā)皮膚（或皮下）病灶，則通過(guò)CT/MRI等影像學(xué)檢查進(jìn)行監(jiān)測(cè)。并通過(guò)超聲心動(dòng)圖（echocardiogram，ECHO）或多門核素血管造影術(shù)（multigated radionuclide angiography，MUGA）對(duì)心臟功能進(jìn)行評(píng)估。

1.3 不良事件評(píng)估

本研究評(píng)估治療期間出現(xiàn)的不良事件（treatment emergent adverse event，TEAE）、嚴(yán)重不良事件（serious adverse event，SAE）和特殊關(guān)注的不良事件（adverse event of special interest，AESI）的發(fā)生率和嚴(yán)重程度，探討AKHER2和原研曲妥珠單抗的安全性和耐受性。所有不良事件使用監(jiān)管活動(dòng)醫(yī)學(xué)詞典（medical dictionary for regulatory activities，MedDRA）編碼，并依照國(guó)家癌癥研究所不良事件通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)第4.03版（National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events v4.03，NCI-CTCAE v4.03）進(jìn)行分級(jí)。

1.4 藥代動(dòng)力學(xué)評(píng)估

本研究在第1、3、4、5、6、10、13、16個(gè)周期時(shí)，分別在藥物輸注前及末次訪視（end of treatment，EOT）時(shí)，采集血樣進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)（pharmacokinetics，PK）分析。本研究在第6個(gè)周期用藥后，隨機(jī)選擇100例受試者（AKHER2組∶對(duì)照組=1∶1）進(jìn)行血樣采集，采集時(shí)間點(diǎn)分別為輸注45 min時(shí)（即給藥結(jié)束）、給藥結(jié)束后第4、8、24、72、120、168、336、504 h。采集后血樣進(jìn)行PK參數(shù)（PK parameter set，PKPS）分析。PK參數(shù)分析采用PKPS分析方法，由非房室模型計(jì)算各受試者的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，包括：藥物穩(wěn)態(tài)峰濃度（steady-state maximum concentration，Cmax,ss）、分布容積（volume of distribution，Vz）、末端消除半衰期（elimination half life，T?）、靜脈給藥穩(wěn)態(tài)清除率（steady-state clearance，CLss）和給藥間隔內(nèi)血藥濃度-時(shí)間曲線下面積（area under the plasma concentration-time curve from time 0 to last time quantifiable concentration，AUC0-τ）等。采用線性模型進(jìn)行不同藥物變異模型的分析。血藥濃度（c）-時(shí)間（t）數(shù)據(jù)分析采用藥代動(dòng)力學(xué)濃度集（pharmacokinetics concentration set，PKCS）。

采用配體結(jié)合式（ligand binding assays，LBA）的定量分析方法測(cè)定血清中曲妥珠單抗藥物濃度。采集的血樣基于抗藥抗體（antidrug antibody，ADA）、中和抗體（neutralizing antibody，NAB）和橋式酶聯(lián)免疫吸附法（bridging-ELISA）分析方法評(píng)估受試者血清免疫原性特征。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

總樣本量鑒于文獻(xiàn)報(bào)道的ORR數(shù)據(jù)［18-21］，假設(shè)兩組治療6個(gè)月的主要療效指標(biāo)ORR的保守估計(jì)值為60%，根據(jù)《曲妥珠單抗生物類似藥臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）》（CDE,2020），使用AK-HER2與原研曲妥珠單抗比率的等效性限度［0.8,1.25］，采用雙向單側(cè)t檢驗(yàn)，單側(cè)α=0.05，β=0.20，AK-HER2組與對(duì)照組按1∶1比例分配病例，采用PASS 14.0計(jì)算，考慮13.0%的脫落率，本研究計(jì)劃納入540例受試者。

采用χ2檢驗(yàn)比較組間ORR9（95% CI），均進(jìn)行符合方案集（per protocol set，PPS）和全分析集（full analysis set，F(xiàn)AS）分析。采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法比較ORR16、CBR和DCR組間差別。采用Kaplan-Meier的方法分析PFS，分別列出四分位數(shù)、中位數(shù)和刪失率，組間比較采用log-rank檢驗(yàn)。在次要療效指標(biāo)敏感性分析中，PFS采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型估計(jì)組間風(fēng)險(xiǎn)比并計(jì)算其95% CI（Wald法）。在PFS與生存期（overall survival，OS）數(shù)據(jù)分析分別采用分層log-rank檢驗(yàn)計(jì)算P值，分層COX回歸計(jì)算HR，分層因素為來(lái)源于IWRS的激素受體水平；采用不分層log-rank檢驗(yàn)計(jì)算P值，不分層Cox回歸計(jì)算HR。

2 結(jié) 果

2.1 藥物暴露

AK-HER2組和對(duì)照組的隨訪持續(xù)時(shí)間均為48周。AK-HER2和原研曲妥珠單抗平均暴露治療天數(shù)分別為197.6和198.2 d，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.950）；藥物平均暴露劑量分別為3 850.49和3 863.07 mg，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.945）。AK-HER2組和對(duì)照組中，多西他賽平均暴露治療天數(shù)分別為167.0和159.5 d，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.369）；藥物平均暴露劑量分別為1 063.081和1 023.048 mg，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.410）。

2.2 療效分析

采用獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)（Independent Review Committee，IRC）標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估數(shù)據(jù)，PPS分析研究結(jié)果提示，AK-HER2組（n=275）與對(duì)照組（n=241）的ORR9比為97.9%（54.4%vs55.6%，90% CI：85.4%～112.2%，P=0.784；表2）；FAS分析AK-HER2組與對(duì)照組的ORR9比為95.4%（49.1%vs51.5%，90% CI：82.9%～109.7%，P=0.631；表2）。研究者評(píng)估，PPS分析研究結(jié)果表明，AK-HER2組與對(duì)照組的ORR9比為98.6%（54.4%vs55.2%，90%CI：86.0%～113.1%，P=0.843）；FAS分析結(jié)果表明，AK-HER2組與對(duì)照組的ORR9比為96.1%（50.5%vs52.6%，90% CI：83.9%～110.2%，P=0.664；表2）。

表2 AK-HER2組和曲妥珠單抗組療效評(píng)估Tab.2 Evaluation of efficacy in AK-HER2 group and trastuzumab group ［n （%）］

續(xù)表2 AK-HER2組和曲妥珠單抗組療效評(píng)估

次要療效終點(diǎn)分析中，AK-HER2組受試者ORR16為51.6%（95% CI：45.6%～57.7%），對(duì)照組ORR16為52.2%（95% CI：46.1%～58.3%），兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。AK-HER2組中，受試者達(dá)CR、PR或疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）有248例，受試者DCR為90.2%（95% CI：86.0%～93.4%）。對(duì)照組中，受試者達(dá)CR、PR或SD有241例，受試者DCR為88.6%（95% CI：84.2%～92.1%），兩組間比較，組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.549）。AKHER2組達(dá)CR、PR或持續(xù)SD（SD≥24周）的受試者共159例，受試者CBR為57.8%（95% CI：51.7%～63.7%）。對(duì)照組164例受試者達(dá)CR、PR或持續(xù)SD（SD≥24周），受試者CBR為60.3%（95% CI：54.2%～66.2%），兩組間比較，組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.556）。AK-HER2組中位PFS為10.3個(gè)月，對(duì)照組中位PFS為11.7個(gè)月。生存分析結(jié)果提示，AK-HER2組1年生存率為99.3%（95% CI：97.1%～99.8%），對(duì)照組生存率為98.9%（95% CI：96.6%～99.6%，圖2，表2）。

圖2 Kaplan-Meier估計(jì)圖（IRC評(píng)估,FAS）顯示AK-HER2組及對(duì)照組治療的HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的PFSFig.2 Kaplan-Meier estimate plot (IRC assessment,FAS)showing PFS of patients with HER2-positive metastatic breast cancer treated in the AK-HER2 group and the trastuzumab group

2.3 藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果

采用PKCS分析AK-HER2組和對(duì)照組的AUC0-τ比率為97.87%（20 911.74vs21 366.27，90% CI：91.13%～105.12%），Cmax,ss比率為95.76%（90% CI：90.25%～101.59%），T?比率為98.75%（90% CI：91.05%～107.11%），CLss比率為102.21%（90% CI：94.80%～110.20%），Vz比率為100.94%（90%CI：93.27%～109.23%），結(jié)果表明，AK-HER2組和對(duì)照組PK參數(shù)的幾何均值比率及90% CI均在等效區(qū)間80.00%～125.00%內(nèi)，組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。研究結(jié)果提示兩種藥物的藥代動(dòng)力學(xué)特征相似（表3，圖3）。

表3 藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)經(jīng)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)化后的（1-2α）置信區(qū)間檢驗(yàn) (PKPS)Tab.3 (1-2α) confidence interval test of pharmacokinetic parameters after logarithmic transformation (PKPS)

2.4 免疫原性結(jié)果

本研究中，AK-HER2組11例（4.1%）患者ADA陽(yáng)性，對(duì)照組有7例（2.7%）患者ADA陽(yáng)性。采用χ2檢驗(yàn)分析兩組患者ADA陽(yáng)性率差異，結(jié)果顯示，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.385）。AK-HER2組有6例（2.2%）患者NAB陽(yáng)性，對(duì)照組有4例（1.6%）患者NAB陽(yáng)性。采用Fisher檢驗(yàn)分析兩組NAB陽(yáng)性率差異，結(jié)果顯示，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.752，表4）。

表4 免疫原性數(shù)據(jù)匯總Tab.4 Summary of immunogenicity data

2.5 安全性結(jié)果

在AK-HER2組和對(duì)照組中，患者TEAE的發(fā)生率分別為96.4%和99.3%，兩組患者TEAE發(fā)生率χ2檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.021）。兩組受試者SAE的發(fā)生率分別為15.6%和13.6%，而AESI的發(fā)生率分別為58.2%和59.2%。與對(duì)照組相比，AK-HER2組5級(jí)TEAE和SAE發(fā)生率較低，兩組受試者均無(wú)一例發(fā)生5級(jí)AESI。AK-HER2組僅1例（0.4%）發(fā)生致死性TEAE（4級(jí)），而對(duì)照組有3例（1.1%）發(fā)生致死性TEAE（5級(jí)），其中1例（0.4%）與曲妥珠單抗藥物治療相關(guān)，1例（0.4%）與多西他賽藥物治療相關(guān)。曲妥珠單抗治療導(dǎo)致藥物減量或暫停的TEAE發(fā)生率，AK-HER2組為3.6%（10例），對(duì)照組為8.1%（22例），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.027）。AK-HER2組發(fā)生率較對(duì)照組明顯減少（表4）。

本研究分析了AK-HER2組與對(duì)照組最常見(jiàn)TEAE的發(fā)生率，包括白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、貧血、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高等。AK-HER2組與對(duì)照組不同TEAE發(fā)生情況分別為：白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少（72.7%vs73.5%）、貧血（41.5%vs46.0%）、血小板減少（9.5%vs13.2%）、中性粒細(xì)胞減少（72.0%vs73.2%）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高（25.1%vs25.7%）和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高（24.0%vs26.5%）。研究結(jié)果提示，以上TEAE發(fā)生率AKHER2組均較對(duì)照組略低。其他藥物不良反應(yīng)觀察結(jié)果顯示，對(duì)照組出現(xiàn)1例輸液部位過(guò)敏反應(yīng)，AK-HER2組尚無(wú)輸液不良反應(yīng)（表5）。AK-HER2組與對(duì)照組比較，AK-HER2組發(fā)熱（11.6%vs16.5%）、乏力（9.1%vs12.1%）和腹瀉（10.9%vs14.3%）的發(fā)生率較對(duì)照組明顯減少，但是上呼吸道感染的發(fā)生率AK-HER2組比對(duì)照組略高（13.1%vs8.1%）。

表5 安全性數(shù)據(jù)匯總Tab.5 Summary of safety data

本研究對(duì)藥物的心臟毒性系統(tǒng)性評(píng)估結(jié)果顯示，AK-HER2組與對(duì)照組的左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fractions，LVEF）基線以及C4D1均為64.0%，C16D1中位數(shù)分別為64.0%與62.0%。在EOT時(shí)間點(diǎn)，AK-HER2組與對(duì)照組的LVEF中位數(shù)分別為63.0%與62.7%。基線、C4D1、C7D1、C10D1、C13D1、C16D1和EOT等不同觀察時(shí)間點(diǎn)，兩組LVEF中位數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表6）。本研究結(jié)果顯示，AKHER2組與對(duì)照組藥物的心臟毒性差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討 論

本研究是隨機(jī)、多中心、雙盲的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示，AK-HER2和原研曲妥珠單抗在HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的療效具有等效性。研究結(jié)果還表明，PFS與生存率無(wú)論是否采用分層分析，其組間風(fēng)險(xiǎn)比差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

AK-HER2的Ⅰ期臨床試驗(yàn)［16］結(jié)果表明，在健康的中國(guó)成年人中，AK-HER2與原研曲妥珠單抗的藥代動(dòng)力學(xué)和安全性相當(dāng)。目前曲妥珠單抗及其部分生物類似藥Ⅰ期臨床研究中，入組患者均為健康男性，缺少健康女性志愿者的數(shù)據(jù)作為參考［22-25］。為了提供更加全面的人體藥物代謝信息，AK-HER2的Ⅰ期臨床試驗(yàn)將患者性別因素納入考慮范疇，入組患者由64例男性和32例女性健康志愿者組成，因此該研究結(jié)果也具有更好的代表性和參考價(jià)值［16］。在本研究中設(shè)計(jì)取血點(diǎn)不同，我們密集采集9個(gè)點(diǎn)的血樣，分別在第6個(gè)周期給藥結(jié)束后第0、4、8、24、72、120、168、336和504 h。研究結(jié)果也表明，AKHER2與原研曲妥珠單抗的藥代動(dòng)力學(xué)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。綜上所述，Ⅰ期健康男性與女性志愿者以及Ⅲ期HER2陽(yáng)性乳腺癌患者的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)AK-HER2組與對(duì)照組相比，生物等效性相當(dāng)。

在藥物不良反應(yīng)方面，本研究結(jié)果顯示，AK-HER2組比對(duì)照組TEAE發(fā)生率低，且AKHER2組無(wú)一例藥物致死病例發(fā)生［27］。曲妥珠單抗治療導(dǎo)致藥物減量或暫停的TEAE發(fā)生率，AK-HER2組發(fā)生率較對(duì)照組明顯減少且組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能是發(fā)生例數(shù)較少所致。藥物安全性數(shù)據(jù)顯示，AK-HER2組患者肝臟毒性和血液毒性較低。AK-HER2組發(fā)熱、乏力等不良事件發(fā)生率也較低，但是上呼吸道感染發(fā)生率較對(duì)照組略高。在今后用藥過(guò)程中，應(yīng)更加嚴(yán)密觀察上呼吸道感染相關(guān)疾病發(fā)生的可能性。本研究通過(guò)ECHO或MUGA掃描評(píng)估心臟功能，結(jié)果顯示，AK-HER2用藥前后LVEF差值變化與原研曲妥珠單抗差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，AK-HER2的心臟毒性在可接受范圍內(nèi)。

藥物免疫原性常通過(guò)ADA評(píng)估，ADA可能會(huì)改變藥物的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)特性［27］。在更嚴(yán)重的情況下，ADA可以中和藥物的治療效果或發(fā)生嚴(yán)重的不良事件［28］。因此，本研究同樣進(jìn)行了兩藥的免疫原性分析與測(cè)定，AK-HER2與對(duì)照組ADA和NAB陽(yáng)性率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，證明AK-HER2與原研曲妥珠單抗的免疫原性相似。

隨著分子生物學(xué)和基因組學(xué)的快速發(fā)展，乳腺癌新藥治療策略和方法不斷涌現(xiàn)。盡管新的藥物不斷被研發(fā)和使用，但是由于國(guó)家與地區(qū)間發(fā)展不均衡性，加上每位患者經(jīng)濟(jì)條件不同，患者所能承受的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的差異比較大［29］，其標(biāo)化死亡率差異明顯［30］。與城市患者相比，農(nóng)村患者經(jīng)濟(jì)條件較差，導(dǎo)致農(nóng)村乳腺癌患者延遲就診率較高，治療依從性較低，這導(dǎo)致農(nóng)村乳腺癌患者預(yù)后更差［8，30］。基于此，新研發(fā)的生物類似藥價(jià)格低，可減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，目前已有曲妥珠單抗生物類似藥被批準(zhǔn)進(jìn)入臨床治療［31］。

綜上所述，AK-HER2組和曲妥珠單抗組的ORR9、ORR16、DCR、CBR、PFS和生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在藥代動(dòng)力學(xué)、免疫原性、藥物不良反應(yīng)、心臟毒性等其他方面，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究結(jié)果可為中國(guó)生物類似藥的研發(fā)提供參考。

致謝：

感謝所有參與臨床試驗(yàn)的研究者、管理組、監(jiān)管者，感謝廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院葉峰醫(yī)師、安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院顧康生醫(yī)師、湘潭市中心醫(yī)院封元清醫(yī)師、第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院張賀龍醫(yī)師、安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院陳振東醫(yī)師、中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院吳榮醫(yī)師、新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院李迅醫(yī)師與劉煒醫(yī)師、江西省腫瘤醫(yī)院吳毓東醫(yī)師、煙臺(tái)毓璜頂醫(yī)院孫萍醫(yī)師、北京大學(xué)人民醫(yī)院王殊醫(yī)師、四川大學(xué)華西醫(yī)院鄒立群醫(yī)師、浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院沈朋醫(yī)師、鄭州市第一人民醫(yī)院鄔德東醫(yī)師、廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院張還珠醫(yī)師、云南省腫瘤醫(yī)院劉德權(quán)醫(yī)師、南昌市第三醫(yī)院王紅醫(yī)師、濟(jì)南市中心醫(yī)院孫玉萍醫(yī)師與孫美麗醫(yī)師、四川省人民醫(yī)院劉錦平醫(yī)師、徐州市中心醫(yī)院劉勇醫(yī)師、新疆維吾爾自治區(qū)中醫(yī)醫(yī)院耿中利醫(yī)師和柳州市人民醫(yī)院朱州醫(yī)師（排名按照患者入組例數(shù)）。感謝安徽安科生物工程（集團(tuán)）股份有限公司為本研究提供研究藥物與研究經(jīng)費(fèi)。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：

羅揚(yáng)：實(shí)施研究，采集數(shù)據(jù)，撰寫與修改文章；孫濤、邵志敏、崔久嵬、潘躍銀、張清媛、程穎、李惠平、楊燕、葉長(zhǎng)生、于國(guó)華、王京芬、劉運(yùn)江、劉新蘭、周宇紅、柏玉舉、谷元廷、王曉稼：參與患者入組實(shí)施研究，采集數(shù)據(jù)；徐兵河：引導(dǎo)研究方向與課題設(shè)計(jì)；宋禮華提供研究藥物與研究經(jīng)費(fèi)。