針灸星狀神經節治療失眠的機制研究*

秋添，韓佳煒，張潤琛，殷秀梅，陳林玲，杜元灝

（天津中醫藥大學第一附屬醫院針灸科，國家中醫針灸臨床醫學研究中心，天津 300193）

失眠是一種公共睡眠障礙，被定義為睡眠數量或質量不足，常表現為入睡困難、睡眠維持障礙和早醒[1]。根據目前標準，大約12%～20%的人可以被診斷為失眠，35%～50%的成年人患有相關癥狀[2]。失眠患者經常出現疲勞、認知功能減弱、抑郁等合并癥，并且根據統計美國在失眠方面的支出約為300 ～1 070 億美元[2]，給患者及患者家屬帶來了沉重的經濟負擔。

西醫認為，失眠是生理、心理、社會等多種因素引起的睡眠-覺醒周期異常，其發生與神經系統、內分泌系統、免疫系統和調控睡眠-覺醒的中樞功能異常相關[3-4]。西醫治療失眠主要采用心理、藥物和物理療法，但存在治療周期長、費用高且不良反應發生率高等缺點[5]。針灸治療失眠經多項臨床試驗證明療效確切，無不良反應，無毒副作用[6]，并且是《中國成人失眠診斷與治療指南（2017 版）》中推薦方法之一[1]。針灸治療失眠的選穴方式眾多，有文獻報道深刺水突穴能治療失眠，而星狀神經節是其解剖結構，所以筆者從星狀神經節的角度進行論述[7]。針灸星狀神經節可以減少患者的入睡時間，延長總睡眠時間，提高睡眠效率和質量[8-10]。本文將從神經-體液、內分泌系統、免疫功能和睡眠-覺醒網絡4 個方面探討針灸星狀神經節治療失眠的可能機制，希望對未來研究與臨床應用提供參考和幫助。

1 星狀神經節

1.1 星狀神經節的定義及解剖結構 星狀神經節是由頸下神經節和第1 胸神經節融合形成的交感神經節[11]，位于第7 頸椎橫突基底處和第1 肋骨頸前面，含有供應頭部和頸部的交感節前纖維和供應上肢和心臟的交感節后纖維。星狀神經節的節前神經元位于C8～L2 脊髓側角[12]。節前神經元出中樞神經系統，經脊神經前根和白交通支到星狀神經節換元后，發出節后纖維與脊神經連接并相互吻合。

1.2 生理功能 星狀神經節是椎旁交感神經干中最大的神經節，而交感神經的活動可保證身體緊張狀態下的生理需要。生理狀態下，人體通過精確調節交感神經和副交感神經達到平衡以使身體達到穩態。失眠患者處于過度覺醒或慢性應激狀態，交感神經表現出過度興奮，所以可以刺激星狀神經節來調節交感神經功能以治療失眠。

星狀神經節的節前神經元屬于膽堿能神經，其節前反應受腦干、下丘腦和前腦邊緣系統調控，這些中樞調節系統影響垂體神經內分泌激素的釋放。節后神經元則是去甲腎上腺素能神經，節后神經元投射軸突以支配各種外周器官和組織，介導關鍵的自主神經效應，包括代謝和免疫功能。其神經纖維中的一部分還可隨椎動脈支配腦干、小腦、大腦顳葉、枕葉底部和內耳的血管，影響腦部血液供應[13]。

2 針灸星狀神經節的作用機制

2.1 針灸星狀神經節對神經-體液的影響 睡眠-覺醒周期主要由上行網狀激活系統、腹外側視前核、正中視前核和下丘腦外側區控制。上行網狀激活系統含有多種神經元，包括腦干的膽堿能、單胺能、組胺能和谷氨酸能神經元。其所在的區域，尤其是橋小腳核和被蓋外側核、藍斑、結節乳頭核和中縫背核的神經元投射到丘腦、基底前腦和大腦皮層，在覺醒的產生中起著至關重要的作用。腹外側視前核和正中視前核（兩者都含有γ-氨基丁酸能神經元）抑制了上行網狀激活系統，因此構成了主要的睡眠促進系統。與睡眠有關的局部網絡的同步化通過體液和神經元連接發生，從而導致整個生物體的睡眠[14]。其中最具有代表性的體液有兩類，一類是中樞性神經遞質如乙酰膽堿（Ach）、多巴胺（DA）、5-羥色胺（5-HT）、腎上腺素、γ-氨基丁酸（GABA）；另一類是信號分子如一氧化氮（NO）。

2.1.1 神經遞質 參與睡眠調節的中樞性神經遞質，可根據其作用分為促進覺醒和促進睡眠兩類，二者競爭形成控制睡眠-覺醒系統的“開關”。

2.1.1.1 促進覺醒的神經遞質 促進覺醒的神經遞質主要有去甲腎上腺素（NE）、DA 和5-HT。

大腦中大部分NE 由藍斑（LC）產生。早期通過電生理實驗發現，覺醒狀態下LC 神經元興奮，且其興奮性降低能誘導睡眠，這提示清醒狀態比睡眠狀態時NE 水平更高。NE 作用于3 個主要的受體家族：A1、A2 和B。激動A2 受體起到抑制作用，可引起深度鎮靜，而激動A1 和B 受體產生促醒作用。現有證據表明，LC-NE 系統的過度活動可能會導致失眠[15]。

研究人員在星狀神經節阻滯時，檢測到腦脊液中NE 水平下降[16]，說明阻斷星狀神經節可以抑制LC 去甲腎上腺素能神經釋放NE。現針灸通過星狀神經節影響促進覺醒神經遞質的文獻未見報道，但結合其余干預星狀神經節的文獻、失眠的發病機制，筆者推測針灸星狀神經節治療失眠的機制主要在于調節NE 水平，即通過雙向調節，抑制LC 去甲腎上腺素能神經元放電，降低中樞NE 水平，促進機體從覺醒狀態向睡眠狀態過渡，同時推測NE 受體表達會有傾向性改變，以增加A2 受體的結合率。

多巴胺能神經元主要分布在腹側被蓋區（VTA）和黑質致密部（SNC）[17]。VTA、SNC 通過神經元與LC相聯系。根據DA 受體的生物化學和藥理學性質，可分為D1 類和D2 類受體。激動D1 受體可引起行為覺醒，減少慢波睡眠（SWS）和快速眼動睡眠（REM）；D2 受體具有雙向效應，低劑量D2 受體激動劑可增加SWS 和REM，大劑量則產生相反效應[18]。失眠會減少紋狀體中DAD2 受體的可獲得性[17]。

在針灸治療失眠的機制中，通過對多巴胺能神經元的調節，調節DA 水平，而星狀神經節通過LC與VTA、SNC 相聯系，故針灸星狀神經節可能通過該途徑間接影響DA 的產生和受體表達，增加D2 受體獲得性。然而針灸對機體自我調節機能是有限的，不可能跨越人體自身調節機能的極限值，因此不會出現藥物補充大劑量D2 受體激動劑的效應，而能產生低劑量增加SWS 和REM 的促進睡眠作用。

5-HT 的功能主要是促進覺醒和抑制REM，其發生機制與兒茶酚胺類神經遞質增加有關，主要涉及NE 和DA。5-羥色胺能神經主要來自中縫背核（DRN）。DRN 的5-羥色胺能神經元形成尾側和吻側細胞群，尾側核神經元大多投射到延髓和脊髓，并接受來自大腦皮層、邊緣系統、基底前腦、下丘腦以及腦干的膽堿能和單胺能神經元的信息輸入[19]。5-HT 受體有多種類型，其中5-HT1A激動能減輕焦慮、促進淺深睡眠，5-HT2A激動可減少慢波睡眠、導致覺醒增加[20]。

有研究者發現針刺內關穴能夠上調5-HT1A受體，下調5-HT2A受體表達[20]，筆者在查閱文獻時發現，針刺內關穴可檢測到星狀神經節活動被抑制[21]，其原因是內關穴與正中神經的解剖位置重合，故認為針刺內關穴可將刺激信號通過正中神經傳入C5-T1 脊神經，而該節段脊神經通過灰交通支與星狀神經節相連[21]。研究人員在阻滯星狀神經節后觀察到5-HT 含量明顯升高[22]。故針灸星狀神經節可影響血液中5-HT 水平，進而減輕焦慮，促進睡眠；其機制可能是通過改變多巴胺的含量，經VTA、SNC 與DRN的聯系，增加腦內5-HT 的合成、上調5-HT1A受體的表達并下調5-HT2A受體，促進睡眠；而針對5-HT1A受體和5-HT2A受體是進一步研究的方向。

2.1.1.2 促進睡眠的神經遞質 促進睡眠的神經遞質在腦內主要是GABA。腦內GABA 能神經元通過背下核的直接和間接通路與脊髓前角的GABA 能神經元和延髓腹內側部（Vm）相關。有研究表明，刺激Vm 神經元能促進非快速眼動睡眠（NREM）到REM的轉變，并使REM 睡眠延遲顯著增加[23]。Alexander等[24]研究發現星狀神經節中存在GABA 能突觸，這可能是脊髓前角的GABA 能神經元隨脊神經干進入椎旁交感神經節，通過交感鏈上行至星狀神經節。針灸星狀神經節能起到刺激GABA 能神經的作用，可能產生與刺激Vm 神經元通路相似的效果即促進NREM 到REM 的轉變和增加REM 睡眠，針灸星狀神經節可能也可以通過交感神經元參與GABA 的再攝取和降解過程，從而影響GABA 的水平，在未來研究中可以阻斷Vm 神經元，檢測針灸星狀神經節后血漿GABA 水平和NREM、REM 在1 個睡眠周期的分布，驗證脊髓前角GABA 能神經元通路，證明針灸通過交感神經元參與GABA 的再攝取和降解以促進NREM 到REM 的轉變和增加REM 睡眠來調節失眠。

2.1.2 信號分子 睡眠是機體自我修復的重要時期，NREM 被認為是細胞和分子 “清潔” 發生的階段，而清潔機制本身需要三磷酸腺苷（ATP）的參與，而ATP 的合成需要氧氣[25]。研究發現，缺氧使下丘腦、丘腦及邊緣系統等區域與睡眠有關的腦內神經元活性下降[26]。一氧化氮（NO）作為1 種特殊的氣體生物信號分子，作用于血管平滑肌，能使血管平滑肌松弛，擴張血管，改善間腦、丘腦下部血流，恢復神經元活性。人體腦循環與機體自身調節、腦代謝和神經源性機制調控密切相關。研究發現，星狀神經節的節前纖維能釋放NO[27]，同時它發出的交感神經分支可支配椎基底動脈、大腦后動脈。針灸星狀神經節可提高循環中NO 水平，起到擴張血管、增加血流的作用，改善腦組織有氧代謝，增強神經細胞內的能量儲備[8，16，28-29]。上述多篇文獻證實了NO 在改善失眠中的作用，然而其與針灸的量效關系、時效關系尚不清楚，這是未來的研究切入點。

2.2 針灸星狀神經節對內分泌系統的影響 失眠患者大多存在身體、心理等方面的應激源，這些應激源長期刺激機體，使機體處于慢性應激狀態，這種應激反應的出現與下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA 軸）的活動息息相關。此外，睡眠還受特定激素的調控，褪黑素就是其中最重要的1 種激素。

2.2.1 HPA 軸 HPA 軸由下丘腦室旁核、垂體前葉和腎上腺皮質3 個部分組成，不僅參與控制機體的應激反應，也是最原始的內源性晝夜節律調節系統[30]。晝夜節律是1 種以接近晝夜24 h 為周期的節律性活動，即生物鐘。研究發現，失眠患者HPA 軸表現為過度活躍狀態，促進促腎上腺皮質激素釋放激素（CRH）、促腎上腺皮質激素（ACTH）、皮質醇的合成和分泌，提高了大腦皮層的應激性，使機體維持覺醒狀態而引起失眠[31]。在正常的晝夜節律中，ACTH 的分泌呈脈沖式分泌，并存在一定節律性，晨起到達峰值，隨后逐漸下降，至夜間降至最低。而在對失眠患者的血清檢驗中發現，ACTH 水平較高，且與失眠嚴重程度呈正相關，失去了其正常的節律變化，提示失眠與HPA 軸活躍程度密切相關[31]。失眠患者長期處于興奮、警覺、緊張、焦慮的應激狀態可引起交感神經系統和HPA 軸的激活[14，32-33]。

星狀神經節是交感神經系統的重要組成部分。神經解剖學研究證實，下丘腦室旁核CRH 神經元能調節延髓和脊髓灰質區域的自主神經核團來影響交感神經的功能，且CRH 神經元激活能使交感神經活動增強[34]。

有研究表明針對星狀神經節進行穴位埋線能有效改善失眠患者的癥狀，并影響下丘腦-垂體激素水平[9-10]。通過對失眠患者進行星狀神經節阻滯，觀察到外周血中皮質醇濃度有所下降[35]。通過文獻研究，基于星狀神經節、交感神經系統與HPA 軸的解剖關系，推測針灸星狀神經節可以調節HPA 軸的興奮性，影響CRH 的釋放，恢復下丘腦穩態，將HPA軸調整到正常的狀態，提高睡眠質量。

2.2.2 褪黑素 褪黑素是1 種由松果體產生的天然激素，具有中度鎮靜安神和調節人體內部晝夜節律的作用。其調節中樞位于下丘腦前端的視交叉上核（SCN）。SCN 與其他下丘腦核團有直接聯系[36]。無光照刺激時，SCN 區GABA 和精氨酸升壓素神經元對下丘腦室旁核產生抑制作用，刺激松果體分泌褪黑素，促進睡眠；當光照信息通過視網膜和視神經傳遞到SCN 并激活SCN 時，GABA 和精氨酸升壓素神經元抑制松果體分泌褪黑素，維持覺醒狀態[37]。研究發現，褪黑素分泌減少和褪黑素受體表達下調與失眠密切相關[30]。

交感神經能調控松果體，影響褪黑素的生物合成。交感神經末梢分泌去甲腎上腺素，作用于松果體細胞上的α 和β 受體，控制褪黑素合成。Uchida等[38]在20 世紀90 年代發現，切除雙側胸交感神經，會完全抑制血漿和腦脊液中的褪黑素水平。交感神經張力增加可能持續促進褪黑素的生物合成。短期內，血漿褪黑素水平可能會增加，但持續的合成可能耗盡松果體細胞合成褪黑素的能力，并反饋性下調松果體細胞上的腎上腺素能受體。從長遠看，交感神經張力增加將導致血漿褪黑素水平持續下降。

研究者觀測到，阻滯星狀神經節具有調節松果體持續分泌褪黑素的作用[38]。它抑制血漿褪黑激素水平，并起到恢復褪黑激素生理節律的作用。雖然，目前沒有針灸星狀神經節調節血漿褪黑素水平的報道，但是因其具備降低交感神經張力的作用，筆者認為是通過上述途徑影響睡眠節律，從而使睡眠-覺醒周期回歸正常。

2.3 針灸星狀神經節對免疫功能的影響 免疫是機體的一種生理性保護功能，包括免疫防御、免疫自穩和免疫監視。免疫系統由免疫器官、免疫細胞和免疫活性物質組成。炎癥因子是免疫活性物質中的主要組成部分，可大致分成促炎因子，如白細胞介素-6（IL-6）、白細胞介素（IL）-1β、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）；抗炎因子如IL-10[39]。精神免疫學認為，情緒可改變免疫系統的平衡，進而導致包括失眠在內的多種疾病[40]。研究發現，低度神經炎是失眠的潛在機制之一[41]。睡眠時相的不同會影響體內炎癥因子的水平，如入睡時，血液中TNF-α、IL-1 水平最高，而較高水平的TNF-α 會延長非快速眼動睡眠。失眠時炎癥因子變化節律消失，相關細胞因子TNF-α、IL-1、IL-8、IL-12 等均增加，不僅影響睡眠節律，還作用于局部神經系統的神經元，產生炎癥反應，改變神經元電特性和受體活性，影響神經系統突觸相關神經蛋白的釋放以及突觸可塑性[37，41]。

星狀神經節屬交感神經系統，交感神經系統在免疫系統的調控方面有不可忽視的作用。交感神經系統主要通過節后去甲腎上腺素能神經調節免疫系統，一方面去甲腎上腺素能纖維直接支配初級淋巴器官（胸腺和骨髓）和次級淋巴器官（脾、淋巴結和黏膜相關淋巴組織）[39]，其可以釋放NE 激活免疫細胞上的腎上腺素受體，減少促炎因子IL-6、IL-1β、TNF-α 釋放，同時促進抗炎因子IL-10 分泌[42-43]。另一方面節后神經纖維可釋放神經肽Y（NPY），調節細胞運輸、巨噬細胞功能、T 細胞和樹突狀細胞激活以減輕炎癥[44]。

通過參考其余刺激星狀神經節調節免疫系統而改善失眠的文獻，推測針灸有兩種可能的作用途徑：直接途徑和間接途徑。直接途徑為針灸星狀神經節，通過節后交感纖維直接支配淋巴組織或器官，改變血清炎癥因子水平，通過脈絡叢擴散到大腦，降低顱內TNF-α、IL-8 水平，提高IL-10 水平[45-46]。間接途徑是由中樞神經系統調節的，很可能是基于反射樣反應[44]，即通過星狀神經節的刺激信號可以“上游”到達大腦，然后從那里“下游”（即傳出）到達中樞交感神經元。從中樞神經元開始，信號可以通過身體“泛化”，并沿著交感纖維向下傳播，到達骨髓、淋巴結、脾、胸腺和免疫細胞[44]。

綜上，針灸星狀神經節可調節免疫系統，抑制過度炎癥反應，恢復炎癥因子至正常的平衡狀態，減輕對睡眠節律的影響。而對上述兩條途徑并未有文獻涉及，這也是針灸星狀神經節治療失眠的可能機制，是未來探索的方向。

2.4 針灸星狀神經節對睡眠-覺醒網絡的影響 當前醫學認為失眠的發病機制主要是過度覺醒，可表現為身體、認知和皮層等活動的增加及特定腦區結構、功能和代謝異常[4]。近些年，人們利用功能性磁共振成像（fMRI）來研究腦部與睡眠發生相關的網絡。發現失眠患者在多個網絡上表現出異常的功能連接，包括默認模式網絡（DMN）、顯著性網絡（SN）、中央執行網絡（CEN）、感覺運動網絡（SMN）和視覺注意力網絡（VAN）。VAN 在將注意力轉向外部刺激方面發揮作用，異常連接可能導致睡眠淺和對外部刺激的敏感性增加。SMN 的功能連接增加將延長失眠的持續時間[47]，而CEN 與失眠后負面情緒相關[48]。失眠患者島葉和SN 之間的功能連接增加。此外，在慢性失眠患者中觀察到島葉和情緒回路（扣帶回皮層、丘腦和前楔前段）之間的功能連接升高[49]。DMN主要包括前額葉皮層、頂葉皮層、前扣帶回皮層，有助于維持清醒狀態。通過上述研究可以發現，失眠患者具有過度連接的功能性腦網絡，其特征在于全局網絡效率提高，節點中心性增加以及區域間功能連接性升高。除了提高整體效率外，失眠還降低了標準化的局部效率，這可能是由于患者大腦的功能隔離受損。由于正常的腦功能需要在局部專業化和全局整合之間達到最佳平衡，因此整體效率增加和歸一化局部效率降低的組合表明正常平衡的破壞，并表明失眠患者功能腦網絡的隨機網絡配置傾向。這些區域在很大程度上與那些在失眠患者中顯示代謝亢進的區域相當，即功能連接與代謝密切相關[49]。

在1 項針對睡眠剝奪狀態下的功能連接研究中發現，針刺后，DMN、SMN、VAN 網絡間的功能連接降低，網絡內功能鏈接增加，總體上腦功能趨向平衡[50]。

3 總結

失眠，屬中醫學“不寐”范疇，又稱“不得眠”“目不瞑”。清代醫家指出“不寐者，病在陽而不在陰。”水突穴，屬足陽明胃經。脾胃為氣血生化之源，是氣機升降之紐，維系著營衛之氣周而復始地運行，營衛之氣運行順暢則寤寐有節。水突穴的定位與星狀神經節相合[7]，從現代醫學角度，針灸水突穴能降低交感神經張力，調節自主神經自主功能，從而提高睡眠質量。因此針灸星狀神經節是通過調整交感神經即從陽入手治療不寐。針對不寐的病機“陰陽失交”，古代醫家提出“補虛瀉實，調和陰陽”的治則。針灸能調和陰陽，因此在不寐的治療上具有優勢。

由于針灸星狀神經節的文獻較少，而只通過針刺水突穴治療失眠的文獻也很少，所以筆者參考了星狀神經節阻滯治療失眠的文獻，得到了以下結論：針灸星狀神經節可降低交感神經張力，恢復自主神經系統平衡，以達到內環境的穩態。同時，這種刺激可以影響中樞神經遞質的釋放和受體表達；促進腦部血液循環、改善腦組織有氧代謝；調節HPA軸、影響褪黑素水平；調控炎癥因子；從整體上恢復腦區域的整合功能，達到促進睡眠的作用。在未來的研究中，筆者應該聚焦神經-體液調節和睡眠-覺醒網絡，可以從NE、DA、5-HT 等神經遞質的受體表達；脊髓前角GABA 能神經元通路；星狀神經節與睡眠-覺醒網絡的關系方面進行研究。而明確針灸星狀神經節調節失眠的量效關系、時效關系是臨床重中之重。相較于傳統的星狀神經節阻滯技術，針灸星狀神經節安全性高、操作簡單、利于推廣。