雪上一枝蒿生物堿可溶性微針制備

陳 瑤，鄧鉍莉，萬 靜，2，董娜娜，陳曉蘭*，張永萍

（1.貴州中醫(yī)藥大學(xué)，貴州 貴陽(yáng) 550025； 2.畢節(jié)醫(yī)學(xué)高等專科學(xué)校，貴州 畢節(jié) 553302）

雪上一枝蒿為毛茛科烏頭屬植物短柄烏頭AconitumbrachypodumDiels、鐵棒錘Aconitum pendulumBusch、宣威烏頭AconitumsubrosullatumH.-M.的干燥塊根，功效祛風(fēng)除濕、消炎鎮(zhèn)痛，用于治療風(fēng)寒濕痹所致筋骨、關(guān)節(jié)疼痛，療效顯著［1］，但其毒性較大。經(jīng)皮給藥為毒性中藥常用給藥途徑，其操作方便，可直接作用于治療部位，降低進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)的藥物濃度，并能隨時(shí)停藥，從而降低毒副作用發(fā)生，同時(shí)避免了肝臟首過效應(yīng)，提高了藥物生物利用度［2-4］，故將雪上一枝蒿制成透皮吸收制劑是較理想的方案。

微針是一種具有微米級(jí)尺寸針尖陣列的經(jīng)皮給藥制劑［5］，分為固體微針［6］、涂層式微針［7］、空心微針［8］、可溶性微針［9-10］、水凝膠微針［11-13］，其中可溶性微針以能生物溶解或降解的高分子材料為基質(zhì)制備而成，針體刺入皮膚后藥物開始釋放，基質(zhì)材料也會(huì)在體內(nèi)自行降解，具有安全、有效、無痛的優(yōu)勢(shì)［14］。研究表明，它通過全載藥方式來實(shí)現(xiàn)藥物的有效透皮遞送，并能增大載藥量［15-16］。本實(shí)驗(yàn)制備雪上一枝蒿生物堿可溶性微針，以期為相關(guān)經(jīng)皮給藥制劑開發(fā)利用提供一定參考。

1 材料

1.1 儀器 PDMS 陰模（針長(zhǎng)550 μm，浙江臺(tái)州微芯醫(yī)藥科技有限公司）； TD5A-120 型高速離心機(jī)（常州金壇良友儀器有限公司）； 101-3AB 型電熱鼓風(fēng)干燥箱（天津市泰斯特儀器有限公司）；SH-50N 型推拉力計(jì)（樂清市艾德堡儀器有限公司）； szx7 型攝影體式顯微鏡、BX53 型正置生物顯微鏡（日本奧林巴斯公司）； E-1045 型離子濺射裝置（日本株式會(huì)社日立高新技術(shù)那珂事務(wù)所）；Inspect 型掃描電子顯微鏡 （美國(guó)FEI 公司）；AE240 型電子天平（十萬分之一）、AUY220 型電子天平（萬分之一） ［梅特勒-托利多儀器（上海）有限公司］； 安捷倫1260 型高效液相色譜儀（美國(guó)安捷倫公司）； RQJ-12B 型藥物透皮擴(kuò)散試驗(yàn)儀（上海黃海藥檢儀器有限公司）； RM2016 型病理切片機(jī)（德國(guó)Leica 公司）； R35 型切片刀 （日本Feather 公司）； JK-6 型生物組織攤烤片機(jī)（武漢俊杰電子有限公司）； 載玻片及蓋玻片（江蘇世泰實(shí)驗(yàn)器材有限公司）。

1.2 試劑與藥物 雪上一枝蒿甲素對(duì)照品（中國(guó)食品藥品檢定研究院，批號(hào)110895-200404）； 雪上一枝蒿生物堿對(duì)照品［自制，生物堿含量＞70%（以雪上一枝蒿甲素計(jì)） ］。雪上一枝蒿購(gòu)于云南雪上一枝蒿制藥有限公司，經(jīng)貴州中醫(yī)藥大學(xué)鐘可副教授鑒定為毛茛科烏頭屬植物短柄烏頭Aconitum brachypodumDiels 的干燥塊根。聚乙烯吡咯烷酮K30 （PVP K30，北京索萊寶生物科技有限公司，批號(hào)511D031）； 聚乙烯吡咯烷酮K90 （PVP K90，批號(hào)B01A10S84446）、聚乙烯吡咯烷酮K120（PVP K120，批號(hào)G13M11B113099） （上海源葉生物科技有限公司）； 硫酸軟骨素（CS，西安拉維亞生物科技有限公司，批號(hào)20180222）。食用酒精（重慶江川化工有限公司）； 蘇木素（貨號(hào)H9627，美國(guó)Sigma 公司）； 伊紅Y （水溶性） （貨號(hào)71014544）、無水乙醇（貨號(hào)10009218）、二甲苯（貨號(hào)10023418）、鹽酸（貨號(hào)10011018）、包埋石蠟 （ 貨號(hào) 69019361）、中性樹膠 （ 貨號(hào)10004160） 均購(gòu)自國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司。甲醇（批號(hào)20201224）、乙腈（批號(hào)20200507）、三氯甲烷（批號(hào)20200402） 均購(gòu)自國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司。

1.3 動(dòng)物 SD 大鼠，體質(zhì)量250 ～280 g，由長(zhǎng)沙市天勤生物技術(shù)有限公司提供，動(dòng)物生產(chǎn)許可證號(hào)SCXK （湘） 2019-0014。所有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)均遵循貴州中醫(yī)藥大學(xué)倫理委員會(huì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物管理和使用規(guī)定，符合3R 原則，倫理審查編號(hào)20210046。

2 方法與結(jié)果

2.1 生物堿含量測(cè)定 采用HPLC 法。

2.1.1 色譜條件 Agilent 色譜柱（150 mm×4.6 mm，5 μm）； 流動(dòng)相磷酸鹽緩沖液（pH ＝7.3） -乙腈 （5 ∶ 95）； 體積流量1.0 mL/min； 柱溫35 ℃； 檢測(cè)波長(zhǎng)200 nm； 進(jìn)樣量5 μL。

2.1.2 對(duì)照品溶液制備 精密稱取雪上一枝蒿甲素對(duì)照品0.005 0 g，置于10 mL 量瓶中，甲醇定容，搖勻，制成每1 mL 含0.50 mg 該成分的溶液，即得。

2.1.3 供試品溶液制備 取可溶性微針1 片，精密稱定質(zhì)量，加入80 倍量甲醇超聲提取30 min，離心，除去不溶性基質(zhì)材料，置于10 mL 量瓶中，甲醇定容至刻度，0.22 μm 微孔濾膜過濾，取續(xù)濾液，即得。

2.1.4 專屬性試驗(yàn) 取對(duì)照品、供試品溶液適量，在“2.1.1” 項(xiàng)色譜條件下進(jìn)樣測(cè)定，結(jié)果見圖1。由此可知，雪上一枝蒿甲素色譜峰峰形理想，基質(zhì)材料對(duì)測(cè)定無干擾，表明該方法專屬性良好。

圖1 雪上一枝蒿甲素HPLC 色譜圖Fig.1 HPLC chromatograms of bullatine A

2.1.5 線性關(guān)系考察 精密吸取對(duì)照品溶液適量，甲醇依次稀釋至0.031 25、0.062 5、0.125、0.25、0.50 mg/mL，在“2.1.1” 項(xiàng)色譜條件下進(jìn)樣測(cè)定。以對(duì)照品質(zhì)量濃度為橫坐標(biāo)（X），峰面積為縱坐標(biāo)（Y） 進(jìn)行回歸，得方程為Y＝10 094X-108.44 （r＝0.999 4），在0.031 25 ～0.50 mg/mL范圍內(nèi)線性關(guān)系良好。

2.1.6 精密度試驗(yàn) 取對(duì)照品溶液適量，同一天內(nèi)在“2.1.1” 項(xiàng)色譜條件下每1 h 進(jìn)樣測(cè)定1 次，連續(xù)6 次； 同法隔天測(cè)定1 次，連續(xù)6 d，測(cè)得雪上一枝蒿甲素日內(nèi)、日間峰面積RSD 分別為0.62%、1.12%，表明儀器精密度良好。

2.1.7 穩(wěn)定性試驗(yàn) 取供試品溶液適量，于0、2、4、8、12、24 h 在“2.1.1” 項(xiàng)色譜條件下進(jìn)樣測(cè)定，測(cè)得雪上一枝蒿甲素峰面積RSD 為0.90%，表明溶液在24 h 內(nèi)穩(wěn)定性良好。

2.1.8 重復(fù)性試驗(yàn) 制備供試品溶液6 份，在“2.1.1” 項(xiàng)色譜條件下進(jìn)樣測(cè)定，測(cè)得雪上一枝蒿甲素峰面積RSD 為0.71%，表明該方法重復(fù)性良好。

2.1.9 加樣回收率試驗(yàn) 取6 批樣品，制成雪上一枝蒿甲素質(zhì)量濃度為0.09 mg/mL 的供試品溶液，加入同體積0.09 mg/mL 對(duì)照品溶液，過0.22 μm 微孔濾膜，在“2.1.1” 項(xiàng)色譜條件下進(jìn)樣測(cè)定，計(jì)算回收率。結(jié)果，雪上一枝蒿甲素平均加樣回收率為102.4%，RSD 為2.03%。

2.2 可溶性微針制備 采用離心法，稱取基質(zhì)材料適量，加入一定體積分?jǐn)?shù)乙醇，在水浴鍋上充分?jǐn)嚢柚寥芙獠⒊释该鳡睿尤胨幬飻嚢柚镣耆芙猓⑷胛⑨樐＞咧校? 000 r/min 離心20 min，取出，置于35 ℃烘箱中干燥6 h，脫模，即得。

2.3 處方優(yōu)化

2.3.1 單因素試驗(yàn)

2.3.1.1 評(píng)價(jià)指標(biāo)確定

（1） 外觀形態(tài)。肉眼觀察微針背襯是否平整，在體式顯微鏡下觀察微針陣列完整性。

（2） 溶解性。將微針扎在保鮮膜上并使針尖全部穿透，覆蓋在裝滿37 ℃水的燒杯上，于3、5、8、10 min 取下微針，在體式顯微鏡下觀察針尖溶解情況，記錄其溶解時(shí)間。

（3） 機(jī)械強(qiáng)度。將大鼠脫頸椎處死并脫毛，剝離皮膚，去掉皮下脂肪后生理鹽水反復(fù)沖洗干凈，保存在生理鹽水中，使用前擦干表面水分，將角質(zhì)層側(cè)向上放置并固定在泡沫板上，微針用20 N壓力垂直作用于皮膚上30 s，立即用1%臺(tái)盼藍(lán)溶液對(duì)微針作用處的皮膚進(jìn)行染色，30 s 后棉簽擦掉多余染液，生理鹽水清洗干凈，觀察并記錄皮膚表面染色小孔數(shù)量，計(jì)算刺孔率，公式為刺孔率＝（皮膚上針孔數(shù)/微針陣列數(shù)） ×100%，其中微針陣列數(shù)為400 （即微針陰模陣列數(shù)）。

（4） 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。見表1。

表1 指標(biāo)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)Tab.1 Evaluation criteria for indices

2.3.1.2 基質(zhì)材料篩選 硫酸軟骨素是關(guān)節(jié)炎治療過程中常用的營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑，其耐受性好，副作用小，藥物相互作用少，文獻(xiàn)［17］ 報(bào)道它可用于制備可溶性微針。前期預(yù)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，硫酸軟骨素與聚乙烯吡咯烷酮按一定比例混合制成的微針成型性良好，并具有一定的穿刺能力，故本實(shí)驗(yàn)選擇兩者作為微針基質(zhì)材料。

乙醇體積分?jǐn)?shù)越大，對(duì)雪上一枝蒿生物堿的溶解度越大。通過前期預(yù)實(shí)驗(yàn)結(jié)合溶劑對(duì)基質(zhì)、藥物的溶解情況，本實(shí)驗(yàn)選擇40%乙醇作為溶劑。

分別稱取硫酸軟骨素90 mg，PVP K30、PVP K90、PVP K12 各270 mg，加入40%乙醇2.5 mL，按“2.1” 項(xiàng)下方法制備可溶性微針，計(jì)算外觀形態(tài)、刺孔率、針尖溶解時(shí)間的綜合評(píng)分，結(jié)果見表2。由此可知，硫酸軟骨素與PVP K120 混合制成的微針外觀形態(tài)好，溶解快，機(jī)械強(qiáng)度優(yōu)。

表2 基質(zhì)材料篩選結(jié)果（分）Tab.2 Results for matrix material screening （score）

2.3.1.3 硫酸軟骨素用量篩選 稱取270 mg PVP K120，共3 份，分別加入硫酸軟骨素60、90、120 mg，再加入40% 乙醇2.5 mL，按“2.1” 項(xiàng)下方法制備可溶性微針，計(jì)算外觀形態(tài)、刺孔率、針尖溶解時(shí)間的綜合評(píng)分，結(jié)果見表3。由此可知，硫酸軟骨素用量為120 mg 時(shí)綜合評(píng)分最高。

表3 硫酸軟骨素用量篩選結(jié)果（分）Tab.3 Results for chondroitin sulfate consumption screening （score）

2.3.1.4 PVP K120 用量篩選 稱取120 mg 硫酸軟骨素，共3 份，分別加入180、270、360 mg PVP K120，再加入40% 乙醇2.5 mL，按“2.1”項(xiàng)下方法制備可溶性微針，計(jì)算外觀形態(tài)、刺孔率、針尖溶解時(shí)間的綜合評(píng)分，結(jié)果見表4。由此可知，PVP K120 用量為270 mg 時(shí)綜合評(píng)分最高。

表4 PVP K120 用量篩選結(jié)果（分）Tab.4 Results for PVP K120 consumption screening（score）

2.3.1.5 40%乙醇用量篩選 分別稱取硫酸軟骨素、PVP K120 各3 份，前者用量均為120 mg，后者用量均為270 mg，分別加入40% 乙醇2、2.5、3、3.5 mL，按“2.1” 項(xiàng)下方法制備可溶性微針，計(jì)算外觀形態(tài)、刺孔率、針尖溶解時(shí)間的綜合評(píng)分，結(jié)果見表5。由此可知，40% 乙醇用量為2.5 mL 時(shí)綜合評(píng)分最高。

表5 40%乙醇用量篩選結(jié)果（分）Tab.5 Results for 40% ethanol consumption screening（score）

2.3.1.6 加藥量篩選 稱取基質(zhì)材料3 份，分別加入雪上一枝蒿純化物15、20、25 mg，按“2.1”項(xiàng)下方法制備可溶性微針，計(jì)算外觀形態(tài)、刺孔率、針尖溶解時(shí)間的綜合評(píng)分，結(jié)果見表6。由此可知，不同加藥量下綜合評(píng)分相同，但為25 mg 時(shí)離心后有沉淀，而為15、20 mg 時(shí)外觀形態(tài)、溶解性、機(jī)械強(qiáng)度均較好，最終確定為20 mg。

表6 加藥量篩選結(jié)果（分）Tab.6 Results for addition dosage screening （score）

2.3.2 Box-Behnken 響應(yīng)面法 在單因素試驗(yàn)基礎(chǔ)上，以硫酸軟骨素用量 （A）、PVP K120 用量（B）、40% 乙醇用量（C） 為影響因素，刺孔率（Y） 為評(píng)價(jià)指標(biāo)，Box-Behnken 響應(yīng)面法優(yōu)化處方，因素水平見表7，結(jié)果見表8。

表7 Box-Behnken 響應(yīng)面法因素水平Tab.7 Factors and levels for Box-Behnken response surface method

表8 Box-Behnken 響應(yīng)面法設(shè)計(jì)與結(jié)果Tab.8 Design and results for Box-Behnken response surface method

采用Design Expert 10.0 軟件對(duì)表8 數(shù)據(jù)進(jìn)行擬合，得方程為Y＝97.20＋2.62A＋7.50B-1.63C-1.50AB- 1.75AC- 4.00BC- 12.48A2- 13.22B2-7.48C2，方差分析見表9。由此可知，模型P＜0.01，具有高度顯著性； 失擬項(xiàng)P＞0.05，表明模型能較好地反映綜合評(píng)分與各影響因素之間的關(guān)系； 變異系數(shù)為2.78，表明模型較穩(wěn)定； 決定系數(shù)、校正決定系數(shù)分別為0.985 3、0.966 4，表明模型擬合程度良好。響應(yīng)面分析見圖2。

表9 方差分析結(jié)果Tab.9 Results for analysis of variance

圖2 各因素響應(yīng)面圖Fig.2 Response surface plots for various factors

最終確定，最優(yōu)處方為硫酸軟骨素用量123.025 mg，PVP K120 用量297.794 mg，40%乙醇用量2.399 mL，刺孔率為98.954%，結(jié)合實(shí)際情況，將其修正為硫酸軟骨素用量123 mg，PVP K120 用量298 mg，40%乙醇用量2.4 mL。按上述優(yōu)化處方制備3 批樣品，測(cè)得刺孔率分別為97%、98%、100%，平均值為98.3%，RSD 為1.3%，表明該工藝穩(wěn)定可靠，重復(fù)性良好。

2.4 可溶性微針表征

2.4.1 形態(tài) 用數(shù)碼相機(jī)拍攝按“2.3” 項(xiàng)下最優(yōu)處方制備的可溶性微針外觀形態(tài)，并在掃描電子顯微鏡下觀察，結(jié)果見圖3。由此可知，該制劑為正方形貼片（2.79 cm2），黃色，表面光滑，陣列完整，共有400 顆針，間距為400 μm； 針體呈圓錐形，長(zhǎng)度為550 μm，底部直徑為300 μm。

圖3 雪上一枝蒿生物堿可溶性微針形態(tài)Fig.3 Morphology for soluble microneedles of A.brachypodum alkaloids

2.4.2 穿刺性能

2.4.2.1 鋁箔穿刺試驗(yàn) 將鋁箔平整鋪于泡沫上，用大拇指按壓鋁箔上的微針30 s 后移走，發(fā)現(xiàn)能清晰地看見孔洞，見圖4A。

圖4 雪上一枝蒿生物堿可溶性微針穿刺性能圖Fig.4 Images for piercing performance of soluble microneedles of A.brachypodum alkaloids

2.4.2.2 離體大鼠皮膚穿刺試驗(yàn) 按“2.3.1.1”項(xiàng)下方法對(duì)穿刺性能進(jìn)行表征，發(fā)現(xiàn)大鼠皮膚表面留下針尖樣藍(lán)色印跡，見圖4B。

2.4.2.3 離體大鼠皮膚穿刺組織學(xué)檢查 大鼠以10%水合氯醛麻醉，腹部去毛擦干，將微針以20 N的壓力施于脫毛皮膚處，保持30 s 后移除微針，1 min 內(nèi)立即剝離穿刺后的皮膚，置于4%多聚甲醛中固定24 h，經(jīng)脫水、浸蠟、包埋、切片、干燥、HE 染色后拍照，發(fā)現(xiàn)它成功刺破皮膚角質(zhì)層后進(jìn)入表皮層，并且未觸及到真皮層神經(jīng)末梢，能起到無痛給藥的效果，見圖4C。

2.4.3 含藥量測(cè)定 取3 批樣品，精密稱定質(zhì)量，加80 倍量甲醇超聲提取30 min，離心，除去不溶性基質(zhì)材料，置于10 mL 量瓶中，甲醇定容至刻度，0.22 μm 微孔濾膜過濾，取續(xù)濾液，在“2.1.1” 項(xiàng)色譜條件下進(jìn)樣測(cè)定，測(cè)得雪上一枝蒿甲素平均含量為（0.94±0.025） mg。

2.5 體外透皮試驗(yàn) 參考文獻(xiàn)［18］ 報(bào)道制備雪上一枝蒿生物堿凝膠膏劑，組成為甘油、純水、NP-700、Al （OH）3、酒石酸 （比例0.647 5 ∶0.171 2 ∶0.144 6 ∶0.016 3 ∶0.006 8），含雪上一枝蒿甲素0.94 mg/g。取1 g 均勻涂布在背襯層上，涂布面積同微針面積一致。

大鼠以10% 水合氯醛麻醉，先用剃毛器剃去大部分鼠毛，再用電動(dòng)剃須刀剃去剩下鼠毛，取下皮膚，剝離脂肪組織和筋膜，生理鹽水反復(fù)清洗，濾紙吸干，錫箔紙包裹后置于-80 ℃冰箱中，使用時(shí)取出，放入生理鹽水中浸泡30 min。

采用改良的Franz 擴(kuò)散池，以凝膠膏劑組為對(duì)照考察可溶性微針體外透皮性能。將1 片微針置于處理好的離體大鼠皮膚上，并施加20 N 的力，1 min后用醫(yī)用膠帶固定，其間需保證皮膚完整性。將皮膚固定在供給池與接受室連接處，角質(zhì)層朝向供給池，真皮層與接受室連接，向接受室內(nèi)注入生理鹽水6.5 mL，排凈氣泡以使接收液面與皮膚完全接觸； 另設(shè)1 組，皮膚不做任何處理，給予等量凝膠膏劑，貼敷在皮膚角質(zhì)層上側(cè)，可溶性微針組、凝膠膏劑組分別平行3 次。固定供給池和接收室，將擴(kuò)散池置于磁力攪拌器上，37 ℃恒溫水浴攪拌（轉(zhuǎn)速300 r/min），于透皮0、1、2、4、6、8、12、18、24 h 吸取接受液各1.5 mL，置于2 mL PVC 管中，同時(shí)補(bǔ)充等體積、等溫度生理鹽水，取樣液用0.22 μm 微孔濾膜過濾，在“2.1.1” 項(xiàng)色譜條件下進(jìn)樣測(cè)定，繪制累積滲透曲線，計(jì)算累積滲透率，公式為累積滲透率＝ （Qn/載藥量） ×100%，Qn＝ （Cn×V＋∑n-1i＝1Ci×V0） /S，其中Qn為第n個(gè)取樣點(diǎn)藥物單位面積累積滲透量，Cn為第n個(gè)取樣點(diǎn)接收液中藥物質(zhì)量濃度，Ci為第i（i≤n-1） 個(gè)取樣點(diǎn)接收液中藥物質(zhì)量濃度，V0為取樣體積 （1.5 mL），S為藥物有效透過面積 （2.8 cm2），V為接收池體積（6.5 mL），結(jié)果見圖5。

圖5 生物堿體外透皮曲線Fig.5 In vitro transdermal curves for alkaloids

由此可知，1 h 內(nèi)可溶性微針組透過藥物量多于凝膠膏劑組，6 h 內(nèi)累積滲透率大于50%，24 h內(nèi)達(dá)91.4%，而凝膠膏劑組僅為41.8%； 可溶性微針組藥物累積滲透量明顯高于凝膠膏劑組，表明該制劑可有效刺進(jìn)皮膚并經(jīng)皮釋藥，還能明顯提高藥物經(jīng)皮滲透效果。

2.6 模型擬合 分別采用零級(jí)、一級(jí)、Higuchi 方程對(duì)圖5 數(shù)據(jù)進(jìn)行擬合，結(jié)果見表10。由此可知，可溶性微針滲透符合Higuchi 方程，而凝膠膏劑滲透符合零級(jí)方程； 兩者穩(wěn)態(tài)透皮速率Jss分別為9.27、6.13，表明可溶性微針滲透性更強(qiáng)。

表10 模型擬合結(jié)果Tab.10 Results for model fitting

3 討論

課題組前期查閱文獻(xiàn)［19-20］ 發(fā)現(xiàn)，微針打開的通道能維持4～6 h，并且其背襯層藥物可沿該通道繼續(xù)釋放。因此，本實(shí)驗(yàn)制備全載藥微針以快速建立有效血藥濃度，并在一定時(shí)間內(nèi)維持穩(wěn)定。

離體皮膚滲透結(jié)果顯示，與凝膠膏劑組比較，可溶性微針組給藥1 h 內(nèi)滲透較快，累積滲透率達(dá)22%左右，1 h 后有所減緩，2 h 內(nèi)累積滲透率達(dá)40%左右，之后在2～8、8～24 h 逐步減慢，但這2個(gè)時(shí)間段都比較平穩(wěn)； 可溶性微針組6 h 內(nèi)累積滲透率達(dá)50%以上，24 h 內(nèi)基本釋放完全，釋藥過程符合 Higuchi 方程，累積滲透量達(dá)306.79 μg/cm2。由此可知，可溶性微針經(jīng)皮給藥后藥物可在較短時(shí)間內(nèi)快速透過皮膚，并且針尖藥物釋放完后背襯層可繼續(xù)釋藥，以期維持一定的藥物濃度，從而達(dá)到持續(xù)治療的作用。

另外，硫酸軟骨素是目前常用的可溶性微針基質(zhì)材料，已被日本和歐洲批準(zhǔn)用于治療骨性關(guān)節(jié)炎［21-23］。因此，本實(shí)驗(yàn)選擇硫酸軟骨素作為雪上一枝蒿生物堿可溶性微針的基質(zhì)，從而達(dá)到“藥輔合一” 的效果。