腸易激綜合征及其亞型與膽囊結(jié)石的相關(guān)性分析

王廣祥，董昌昊，李超，冼銳，崔立紅*

1南方醫(yī)科大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，廣東廣州 510280；2解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心消化內(nèi)科，北京 100853

膽囊結(jié)石是由于膽汁中膽固醇或膽紅素異常升高而產(chǎn)生的結(jié)石，是臨床上較為常見的一種膽囊疾病，全球患病率為10%～20%[1]。膽囊結(jié)石可導(dǎo)致嚴(yán)重的、可能危及生命的并發(fā)癥，如急性膽囊炎、急性膽管炎及膽源性胰腺炎等。膽囊結(jié)石還與糖尿病、高血壓、心血管疾病、胃腸道腫瘤等常見慢性病的發(fā)病率及病死率增高有關(guān)[2-7]。腸易激綜合征(irritable bowel syndrome，IBS)是一種腦腸軸異常疾病，主要表現(xiàn)為慢性腹痛伴腸功能紊亂[8-9]，是常見的功能性腸病之一[10-11]。國外已有研究探討IBS與膽囊結(jié)石的關(guān)系[12-14]，而國內(nèi)關(guān)于IBS與膽囊結(jié)石之間關(guān)系的報道較少。膽囊結(jié)石與IBS 有共同的危險因素，如高脂飲食、遺傳因素、女性、腸道菌群紊亂等[15-17]。是上述危險因素共同導(dǎo)致了二者的發(fā)生，還是IBS 促進了膽囊結(jié)石的發(fā)生，目前尚存在爭議。本研究通過超聲檢查的方法診斷膽囊結(jié)石，并探討IBS與膽囊結(jié)石之間的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2019 年1 月1 日-2023 年3 月31 日于解放軍總醫(yī)院第六醫(yī)學(xué)中心消化內(nèi)科就診的患者556 例，其中IBS 組161 例，非IBS 組395 例。IBS 診斷依據(jù)2016 年羅馬Ⅳ診斷標(biāo)準(zhǔn)：診斷前至少出現(xiàn)癥狀6個月，近3個月內(nèi)腹痛頻率至少為1周出現(xiàn)1 次，且腹痛與以下兩種或兩種以上癥狀有關(guān)：(1)排便；(2)排便頻率改變；(3)大便性狀改變。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡18 歲以上；(2)臨床資料完整；(3)結(jié)腸鏡檢查未見器質(zhì)性病變。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并消化道器質(zhì)性病變?nèi)缒[瘤、炎癥性腸病等；(2)合并其他可引起胃腸功能異常的器質(zhì)性疾病，如糖尿病、高血壓、甲狀腺疾病、慢性肝病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病等；(3)合并其他可引起膽囊結(jié)石的腸道疾病及膽道感染等；(4)2 周內(nèi)曾使用任意解痙藥、促胃腸動力藥、止痛藥、抗生素、抗抑郁藥、非甾體抗炎藥，或3個月內(nèi)曾服用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、膽汁酸螯合劑等；(5)嚴(yán)重心、肝、腎及代謝性疾病或既往有腹部外傷及手術(shù)史；(6)近期出現(xiàn)體重減輕、黑便、貧血等其他報警癥狀；(7)不能表達主觀不適癥狀或合并嚴(yán)重精神疾病；(8)妊娠及哺乳期；(9)未按規(guī)定進行飲食準(zhǔn)備或不能配合完成其他檢查。

1.2 研究方法 由專業(yè)醫(yī)師對研究對象進行問卷調(diào)查及體格檢查，獲取其性別、年齡、身高、體重、血壓、吸煙史及飲酒史等資料，并計算體重指數(shù)(BMI)。采集隔夜空腹8～10 h的靜脈血標(biāo)本，檢測空腹血糖(FPG)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、總膽汁酸(TBA)、直接膽紅素(DBIL)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、谷氨酰胺轉(zhuǎn)肽酶(GGT)、堿性磷酸酶(ALP)、血清總蛋白(TP)、白蛋白(ALB)、前白蛋白(PA)水平。患者空腹12 h，取仰臥位或左側(cè)臥位，由超聲醫(yī)師使用彩色多普勒超聲診斷儀掃查膽囊內(nèi)有無結(jié)石。根據(jù)Bristol 糞便性狀量表，將Bristol 1 型、2 型占排便量＞25%且Bristol 6型、7型占排便量＜25%的IBS 患者歸為便秘型IBS；將Bristol 1型、2型占排便量＜25%且Bristol 6型、7型占排便量＞25%的IBS患者歸為腹瀉型IBS。根據(jù)2021年WHO 的年齡分期標(biāo)準(zhǔn)將入組患者分為以下3 組：20～44 歲為青年組，45～59 歲為中年組，60～83 歲為老年組。根據(jù)BMI 將入組患者分為以下4 類：偏瘦(BMI＜18.5 kg/m2)，正常(BMI為18.5～24.9 kg/m2)，超重(BMI為25.0～29.9 kg/m2)，肥胖(BMI≥30.0 kg/m2)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 24.0 軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料以±s 表示，兩組間比較采用t 檢驗，計數(shù)資料以例(%)表示，兩組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法；采用二元logistic回歸分析膽囊結(jié)石的獨立危險因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料 本組556 例患者年齡20～83(52.9±11.4)歲；其中男278 例(50.0%)，女278 例(50.0%)；青年組130 例(23.4%)，中年組250 例(45.0%)，老年組176例(31.7%)；BMI為(23.33±2.81) kg/m2；偏瘦24例(4.3%)，正常377 例(67.8%)，超重150 例(27.0%)，肥胖5 例(0.9%)；有慢性吸煙史102 例(18.3%)；有長期 飲 酒 史 103 例(18.5%)； 收 縮 壓(124.93±11.34) mmHg，舒張壓(74.80±8.78) mmHg。合并膽囊結(jié)石90 例(16.2%)，其中泥沙樣結(jié)石9 例(1.6%)，充滿型結(jié)石6例(1.1%)，單純型膽囊結(jié)石75例(13.5%)。膽囊單發(fā)結(jié)石26 例(4.7%)，多發(fā)結(jié)石64 例(11.5%)；結(jié) 石 大 小(1.38±0.39) cm。FPG(5.22±0.62) mmol/L，TC(4.98±1.12) mmol/L， TG(1.39±0.88) mmol/L，HDL-C(1.37±0.35) mmol/L，LDL-C(2.73±0.79) mmol/L，TBA(4.35±3.82) μmol/L，TP(68.21±6.09) g/L，ALB(41.53±7.98) g/L， PA(260.51±66.33) mg/L， DBIL(2.57±1.61) μmol/L， ALT(20.5±14.75) U/L， AST(21.78±12.46) U/L， GGT(27.89±29.10) U/L， ALP(70.52±21.08) U/L。

2.2 IBS 組與非IBS 組臨床資料及實驗室指標(biāo)比較IBS 組BMI、血TBA、TC 水平及吸煙、膽囊結(jié)石比例高于非IBS 組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。兩組性別、年齡、飲酒史、SBP、DBP、FPG、TG、HDL-C、 LDL-C、 TP、 ALB、 PA、 DBIL、 ALT、AST、GGT、ALP差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05，表1)。

表1 IBS組與非IBS組患者臨床特征及實驗室指標(biāo)比較Tab.1 Comparison of clinical characteristics and laboratory indexes between IBS group and non-IBS group

2.3 IBS 組與非IBS 組膽囊結(jié)石特征比較 IBS 組中泥沙樣結(jié)石及單純型膽囊結(jié)石比例高于非IBS 組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)；兩組單發(fā)或多發(fā)結(jié)石比例、充滿型結(jié)石比例及結(jié)石大小差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05，表2)。

表2 IBS組與非IBS組患者膽囊結(jié)石特征比較Tab.2 Comparison of gallbladder stone characteristics between IBS group and non-IBS group

2.4 單因素logistic回歸分析膽囊結(jié)石的影響因素以是否有膽囊結(jié)石為因變量，以年齡、性別、吸煙史、飲酒史、BMI、SBP、DBP、FPG、TC、TG、HDL-C、 LDL-C、 TBA、 TP、 ALB、 PA、 DBIL、ALT、AST、GGT、ALP、IBS 為自變量進行單因素logistic 回歸分析，結(jié)果顯示，年齡、BMI、TC、TBA、DBIL、ALT、AST 及是否罹患IBS 是膽囊結(jié)石的影響因素(P＜0.05，表3)。

表3 單因素logistic回歸分析膽囊結(jié)石的影響因素Tab.3 Univariate logistic regression analysis on the influencing factors of gallbladder stone

2.5 多因素logistic回歸分析膽囊結(jié)石的危險因素以是否有膽囊結(jié)石為因變量，將上述單因素logistic回歸分析中P＜0.2 的指標(biāo)(年齡、收縮壓、BMI、FPG、TC、TBA、TP、ALB、DBIL、ALT、AST、GGT、是否伴有IBS)作為自變量進行多因素logistic回歸分析，結(jié)果顯示，年齡、BMI、TBA、TC 水平及合并IBS 是膽囊結(jié)石的獨立影響因素(P＜0.05，表4)。

表4 多因素logistic回歸分析膽囊結(jié)石的影響因素Tab.4 Multivariate logistic regression analysis on the influencing factors of gallbladder stone

2.6 不同亞型IBS 患者膽囊結(jié)石患病率比較 本研究161例IBS患者中，腹瀉型IBS 114例，其中膽囊結(jié)石26 例(22.8%)；便秘型IBS 47 例，其中膽囊結(jié)石11 例(23.4%)；395 例 非IBS 患 者 中 膽 囊 結(jié) 石53 例(13.4%)。腹瀉型IBS組的膽囊結(jié)石患病率高于非IBS組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=5.948，P＜0.05)。便秘型IBS 組與非IBS 組的膽囊結(jié)石患病率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=3.383，P＞0.05)。

3 討 論

膽囊結(jié)石是臨床常見疾病之一，可引起膽道并發(fā)癥，如膽囊炎及膽源性胰腺炎，與膽管腫瘤的發(fā)生亦密切相關(guān)。國外研究發(fā)現(xiàn)，IBS 患者較非IBS 患者膽囊切除率高[18]，可能反映了IBS 患者罹患膽結(jié)石的風(fēng)險增加[13-14]。目前，國內(nèi)關(guān)于IBS與膽囊結(jié)石之間的關(guān)系研究甚少，且關(guān)于不同亞型IBS 與膽囊結(jié)石之間的關(guān)系尚不清楚。本研究探討了IBS 與膽囊結(jié)石間的關(guān)系，結(jié)果提示，IBS患者膽囊結(jié)石患病率高于非IBS患者。Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，BMI、年齡、TBA、TC 及合并IBS 是膽囊結(jié)石的獨立影響因素，可能與IBS患者BMI、TBA及TC水平升高有關(guān)。

現(xiàn)在，隨著生活條件逐漸改善，人們的飲食習(xí)慣及生活方式也發(fā)生了改變，膽囊結(jié)石的患病率也在逐漸升高。本研究中膽囊結(jié)石患病率為16.2%，與Su 等[19]的報道基本一致。當(dāng)膽汁中膽固醇穩(wěn)態(tài)受到影響，如肝臟向膽汁中過多地分泌膽固醇導(dǎo)致膽汁過飽和、膽固醇成核/結(jié)晶加速、膽囊運動缺陷、腸道膽固醇吸收增加及LITH基因表達，則會促進膽囊結(jié)石形成[16]。除了膽固醇代謝異常，膽色素及膽汁酸代謝異常也是膽囊結(jié)石發(fā)病的基礎(chǔ)[20]。本研究發(fā)現(xiàn)，IBS患者膽囊結(jié)石的發(fā)生率為23.0%，高于非IBS患者的13.4%，且合并IBS 是膽囊結(jié)石發(fā)生的獨立危險因素，與de Jong 等[12]的報道一致。另外，本研究進一步分析IBS 亞型與膽囊結(jié)石之間的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，腹瀉型IBS與膽囊結(jié)石相關(guān)。關(guān)于IBS與膽囊結(jié)石之間關(guān)聯(lián)的生物學(xué)機制尚不清楚，目前認(rèn)為可能與體內(nèi)膽汁酸、膽固醇等代謝過程異常，肥胖，慢性炎癥，以及腸道菌群失調(diào)等有關(guān)。

IBS患者的膽囊結(jié)石風(fēng)險增加可能與膽囊收縮功能異常有關(guān)，從而不利于膽汁的排泄，更容易發(fā)生膽固醇類結(jié)石[21]。泥沙樣結(jié)石作為臨床中一種較為常見的結(jié)石類型，其結(jié)石直徑≤3 mm，容易堵塞膽囊管或膽總管引起梗阻性黃疸及膽源性胰腺炎等。本研究中，泥沙樣結(jié)石在IBS 組中的患病率較非IBS組高，考慮與IBS 患者膽囊收縮功能異常有關(guān)[21-22]。另外，有研究顯示腹瀉型IBS 患者存在肝腸循環(huán)障礙導(dǎo)致膽汁酸吸收不良[23]，最后可引起膽汁中膽固醇過飽和及膽囊結(jié)石的發(fā)生[24]。而腸道中剩余的大量膽汁酸則可進一步溶解DBIL并促進其吸收，從而增加膽囊形成膽色素結(jié)石的風(fēng)險[25]。法尼醇受體(FXR)-成纖維細(xì)胞因子19(FGF19)環(huán)路是調(diào)控膽汁酸合成、轉(zhuǎn)運并維持其穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵信號。Zhao 等[26]發(fā)現(xiàn)，腹瀉型IBS 患者存在膽汁酸代謝紊亂可能與其體內(nèi)的FXR-FGF19 信號降低有關(guān)。FXR-FGF19 信號可通過下調(diào)腸上皮細(xì)胞中膽固醇轉(zhuǎn)運蛋白(NPC1L1)的表達來抑制腸道對膽固醇的吸收[27]。此外，F(xiàn)XR信號可通過調(diào)節(jié)膽汁酸的疏水性來促進膽固醇的排泄，從而抑制膽固醇結(jié)石的形成[28]，并減少膽固醇晶體沉淀[28]。因此，腹瀉型IBS患者體內(nèi)FXR-FGF19信號下調(diào)通過影響膽汁酸、膽固醇及膽色素代謝而影響膽囊結(jié)石形成。Bergheim 等[29]研究發(fā)現(xiàn)，膽囊結(jié)石患者回腸末端頂端鈉離子依賴性膽汁酸轉(zhuǎn)運蛋白(ASBT)及回腸脂質(zhì)結(jié)合蛋白(ILBP)表達減少，導(dǎo)致膽汁酸重吸收減少及糞便中初級膽汁酸含量增加。腸道中初級膽汁酸的總量增加會導(dǎo)致患者的結(jié)腸傳輸加快進而引起腹瀉癥狀，從而參與IBS 的發(fā)病[30-31]。有研究表明IBS患者血清及糞便中的初級膽汁酸水平與腹痛癥狀呈正相關(guān)[32]。因此，膽囊結(jié)石患者也可能通過引起膽汁酸代謝紊亂在IBS 的發(fā)病中發(fā)揮重要作用。

腹瀉型IBS 患者膽囊結(jié)石的發(fā)生還可能與腸道菌群失調(diào)及腸黏膜炎癥有關(guān)。膽囊結(jié)石患者的糞便微生物組成與健康對照組有顯著差異，其中膽囊結(jié)石患者的7α脫羥基細(xì)菌較健康人增加，而該細(xì)菌屬于梭狀芽孢桿菌屬。此外一項大型臨床研究同樣也發(fā)現(xiàn)梭狀芽孢桿菌的豐度在腹瀉型IBS 患者中顯著增加并進一步誘導(dǎo)膽汁酸排泄增加[26,33-34]，從而可能進一步促進膽囊結(jié)石的形成。有研究提出，腹瀉型IBS患者體內(nèi)的免疫系統(tǒng)及局部腸黏膜炎癥反應(yīng)均被激活，血液中的單核細(xì)胞及巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的促炎細(xì)胞因子白細(xì)胞介素(IL)-1、IL-8、IL-6、腫瘤壞死因子(TNF)-α 及IL-17 水平也升高，而抗炎細(xì)胞因子IL-10水平降低[35-37]。Liu等[38]研究表明，膽囊結(jié)石的發(fā)生發(fā)展與IL-10、IL-12、IL-13等細(xì)胞因子的表達水平升高明顯相關(guān)。雖然有研究報道肥胖是膽囊結(jié)石的危險因素[16]，但肥胖與IBS 之間的潛在聯(lián)系尚未得到很好的界定[39]。本研究發(fā)現(xiàn)BMI 升高是膽囊結(jié)石的危險因素。Sadik 等[40]發(fā)現(xiàn)BMI 與IBS 癥狀的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。關(guān)于肥胖與IBS 之間的關(guān)系仍需進一步研究。

綜上所述，IBS 患者的BMI、TC、TBA 水平明顯升高，是膽囊結(jié)石發(fā)生的獨立危險因素，并且IBS與膽囊結(jié)石的發(fā)生獨立相關(guān)。腹瀉型IBS 患者膽囊結(jié)石患病率增高。IBS與膽囊結(jié)石間的關(guān)系及作用機制還需進一步研究。