腫瘤合并卡氏肺孢子菌肺炎1例

張鐵寒, 劉 斌

肺孢子菌肺炎最早在20世紀初被記錄,卡氏肺孢子菌肺炎是一種由于卡氏肺孢子菌感染引起的肺部疾病,是一種條件致病性感染,其好發于免疫功能缺陷或者長期接受免疫抑制劑治療患者,最常見于獲得人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)感染患者[1]。目前隨著免疫制劑的應用,肺孢子菌肺炎在接受免疫調節、器官移植、免疫療法的HIV陰性的腫瘤患者中發生率明顯升高[2]。而在疾病發展早期,其臨床表現及胸部影像表現可能并不典型,容易誤診、漏診。本文對我科收治一例乳腺癌化療合并卡氏肺孢子菌肺炎患者的診治進行分析,旨在對臨床診治提供依據。

1 病例報告

患者,女,69歲,主因“左乳腺癌術后3個月,擬行第四周期化療”于2021-06-22收入我院腫瘤科。自訴于2021年3月確診為左乳浸潤性癌,分期為pT1bN0Mx,已行3個周期術后輔助化療,化療方案為脂多體多柔比星50 mg D1+環磷酰胺1.0 D1,化療前予以地塞米松預處理。入院后血常規:白細胞3.01×109/L,中性粒細胞數0.8×109/L,前降鈣素0.06 ng/ml,給予人粒細胞集落刺激因子治療。于入院第2天(6月23日)出現發熱,體溫最高39.5 ℃,予以解熱鎮痛藥物后可退熱,無咳嗽、咳痰、喘憋等癥狀,聽診雙肺呼吸音清,無干濕啰音。于6月24日完善胸部CT,CT表現為雙肺多發斑片影(圖1A)。6月24日檢測C反應蛋白11.5 mg/L,患者化療引起骨髓抑制,血常規示中性粒細胞減少,考慮存在細菌感染,給予注射用哌拉西林他唑巴坦抗炎治療。6月25日復查血常規,白細胞5.88×109/L,中性粒細胞數3.62×109/L,前降鈣素0.08 ng/ml,C反應蛋白34.4 mg/L,血液1-3-β葡聚糖定量113.4 pg/ml,抗生素治療3 d后,患者仍高熱。6月28日血常規示白細胞3.36×109/L,中性粒細胞數1.57×109/L,前降鈣素0.08 ng/ml,C反應蛋白54.6 mg/L,抗感染治療效果不佳。于6月29日轉入感染性疾病科,抗生素給予左氧氟沙星聯合注射用美羅培南治療后3 d,患者體溫37.4 ℃。7月2日再次復查血常規,白細胞5.22×109/L,中性粒細胞數3.53×109/L,前降鈣素0.08 ng/ml,C反應蛋白48 mg/L,體溫未明顯下降,炎性指標較前變化不大,抗細菌治療一周后效果欠佳。于7月2日行支氣管鏡檢查,肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid,BALF)抗酸涂片、細菌、真菌培養均為陰性,1-3-β葡聚糖定量37.7 pg/ml,進行BALF宏基因組二代測序,結果:耶氏肺孢子菌感染。停用抗生素,采用口服復方磺胺甲噁唑片治療,7月5日復查胸CT:雙肺彌漫性磨玻璃影(圖1B),體溫正常。7月9日復查血常規提示血常規白細胞及中性粒細胞恢復正常,C反應蛋白降至正常,感染控制。治療后病情好轉出院。

圖1 卡氏肺孢子菌肺炎患者治療期間肺部CT影像

2 討 論

1988年,通過對肺孢子菌RNA進行分析證實該病原體屬于真菌[3],現有5種不同種類肺孢子菌被發現,其中引起人類肺孢子菌肺炎的病原體是耶氏肺孢子菌,肺孢子菌具有宿主特異性,人和動物之間不會產生交叉感染。肺孢子菌存在滋養體、包囊前期、包囊三種形態[4],包囊是其主要致病因素,肺孢子菌包囊通常通過空氣飛沫傳播進入宿主體內,并附著于肺的上皮細胞表面,呈隱性感染,當各種原因導致宿主免疫力低下時,可大量繁殖,從而發生顯性感染[5]。而感染患者及健康帶菌者均可作為傳染源。HIV患者易感染肺孢子菌肺炎,也是重要死亡原因之一。近年來,研究發現,肺孢子菌肺炎在HIV陰性患者中的發生率增高,肺孢子菌肺炎病例在HIV陽性人群和HIV陰性人群中的比例分別是40%和60%。HIV陰性合并肺孢子菌肺炎患者的死亡風險更高[6]。因HIV陰性患者比HIV陽性患者的免疫系統更具功能性,因此可發生更加嚴重的肺孢子菌肺炎相關炎癥反應[7]。本例患者有乳腺癌病史,三次化療后出現肺孢子菌肺炎,未應用免疫抑制劑,化療仍可減弱機體免疫力。

肺孢子菌肺炎的臨床表現并無特異性,容易導致漏診、誤診,HIV陰性合并肺孢子菌肺炎患者較HIV陽性患者,病程進展較快,HIV陰性的肺孢子菌肺炎患者臨床特征取決于機體的免疫狀況和炎癥反應情況。常見的癥狀為發熱、呼吸困難、咳嗽,發熱常為低熱,也可表現為高熱;肺部體征少,聽診無異常呼吸音或僅有雙肺呼吸音粗,無異常干濕啰音,體征與癥狀嚴重程度不相符是肺孢子菌肺炎的典型特點[8]。大部分肺孢子菌肺炎患者會表現出低氧血癥。本例患者開始表現為高熱,無其他伴隨癥狀,肺部聽診無異常,且出現白細胞及中性粒細胞減少,不除外存在中性粒細胞減少性發熱,或包括細菌、巨細胞病毒和其他呼吸道病毒的感染, 說明本病單純依靠臨床表現不易鑒別,臨床應引起高度重視。

胸部CT尤其是高分辨率CT對肺孢子菌肺炎感染的早期識別有重要價值,典型的影像學表現是以雙肺肺門為中心的彌漫磨玻璃影,常可出現馬賽克征。本例患者在疾病發展早期在胸部X線片表現為雙肺紋理增重。Mu等[9]將HIV陰性的免疫功能低下合并肺孢子菌肺炎的影像學表現分為三期:HRCT早期表現為雙肺散發的磨玻璃影;HRCT中期表現為雙肺彌漫性磨玻璃影伴有實變;HRCT晚期表現為雙肺彌漫的實變影。此病例在病情早期胸CT表現為雙肺多發的斑片影,隨著病情的進展,CT則表現為雙肺彌漫性磨玻璃影,基于早期的影像學表現,延誤了對于此病的診斷。典型的影像學表現可以幫助快速判定可能的病原菌感染,并可指導患者初始治療,但其不能作為其病因學診斷。主要血清學檢測指標包括1-3-β葡聚糖和乳酸脫氫酶, 1-3-β葡聚糖是肺孢子菌細胞壁的一種成分,血清G試驗是協助診斷肺孢子菌肺炎的方法之一[10]。而在其他侵襲性真菌感染及接受免疫球蛋白治療患者中1-3-β葡聚糖水平也可能升高。本例患者發熱初期其1-3-β葡聚糖水平已經升高,但這個化驗結果被忽略,延誤了其診斷。乳酸脫氫酶(LDH),是與細胞損傷或細胞死亡相關的指標,雖然靈敏度很高,但特異性低,很多疾病如肝病、心肌損傷、腫瘤等都可導致其升高。肺孢子菌肺炎確診金標準是從呼吸道標本中檢測出肺孢子菌。傳統的痰涂片因非HIV患者其大多數肺孢子菌負荷量低導致其靈敏度低;PCR技術是診斷的一種可靠方法,但其對操作條件要求高,且難以區分定植及活動性感染;目前肺泡灌洗液的二代基因測序技術在診斷肺孢子菌肺炎有更高的靈敏度和特異性[11]。

臨床中,肺孢子菌肺炎常需要與病毒性肺炎,尤其是巨細胞病毒性肺炎相鑒別。巨細胞病毒作為一種皰疹病毒正常情況下,巨細胞病毒處于休眠狀態,對宿主生理活動無影響,一旦宿主免疫力下降,病毒被激活并過度增殖,導致宿主感染[12],引起巨細胞病毒性肺炎(cytomegalovirus pneumonia,CMVP),患者發病急促且發展迅速。CMVP的影像學表現為支氣管充氣征,實變影,小結節影,磨玻璃影,發生在肺實質、肺間質[13]。相對于肺孢子菌肺炎來說,雖然胸部CT也表現為磨玻璃影,但實變及支氣管充氣征占較大比例;且其1-3-β葡聚糖不升高。所以,對于肺孢子菌肺炎和CMVP,早期診斷均很重要,傳統的確診方法依賴肺泡灌洗液或肺組織發現肺孢子菌包囊或滋養體,但檢出率低,宏基因二代測序是一種新的廣泛分析樣本中微生物的高通量測序方法,具有快速、靈敏度高的特點,對于細菌、真菌、病毒等混合感染的檢出率也很高,因此對于免疫低下感染患者診斷價值更高[14]。

目前,甲氧芐啶(trimethoprim,TMP)-磺胺甲惡唑(sulfamethoxazole,SMZ)是治療肺孢子菌感染的首要藥物,TMP是二氫葉酸還原酶抑制劑,而SMZ是二氫葉酸合成酶抑制劑,具有協同作用,可干擾葉酸合成[15]。不論是HIV陽性或陰性的肺孢子菌肺炎患者,其一線治療選擇都是21 d的TMP-SMZ,推薦給藥劑量分別為TMP 15～20 mg/(kg·d)和SMZ 75～100 mg/(kg·d),常見的不良反應為皮疹、發熱、胃腸道癥狀、骨髓抑制、高鉀血癥、肝毒性、腎損害、腦膜炎、過敏等[16]。Nakashima等[17]回顧性分析了24例HIV陰性的肺孢子菌肺炎患者,應用低劑量TMP 4～10 mg/(kg·d)和SMZ 20～50 mg/(kg·d)治療,生存率達91.0%,表明低劑量TMP-SMZ治療可能是非HIV 肺孢子菌肺炎患者的一種治療選擇。而對于磺胺過敏,或應用TMP-SMZ出現嚴重不良反應的患者,可選擇二線藥物治療,包括阿托伐醌、甲氧氨芐嘧啶聯合氨苯砜及伯氨喹聯合克林霉素。目前,卡泊芬凈做為一種新的藥物正在臨床試驗中,其是一種棘白菌素,由具有競爭性的抑制肺孢子菌細胞壁成分1-3-β葡聚糖的合成,能減少肺孢子菌包囊的形成,但不能清除滋養體,所以在停藥后易復發。現有兩項關于卡泊芬凈治療肺孢子菌肺炎的臨床試驗正在進行,結果發現,卡泊芬凈單藥或聯合TMP-SMZ有顯著的療效[15,18]。在嚴重的非HIV-肺孢子菌肺炎患者中,糖皮質激素能夠降低死亡風險[19]。Pareja等[20]研究發現,與低劑量皮質類固醇治療方案相比,非HIV的嚴重肺孢子菌肺炎患者每日口服60 mg或以上的潑尼松療效較好,證明大劑量的皮質類固醇治療可能會加速非HIV嚴重肺孢子菌肺炎患者的康復。

綜上,肺孢子菌肺炎是一個重大的公共健康問題。肺孢子菌肺炎患者的癥狀及體征均無特異性,病情早期未出現典型的影像學表現,容易出現誤診、漏診,病死率高,提示臨床醫師應高度重視,及時診斷及治療。