成人型卵巢顆粒細胞瘤的診治研究進展

李 冉,朱建波,李德志

卵巢顆粒細胞瘤(granulosa cell tumour,GCT),又稱卵巢粒層細胞瘤,是一種罕見的卵巢癌的亞型,起源于卵巢的性索間質組織,占所有卵巢腫瘤的2%～5%,分為成人型和青少年型。其中成人型卵巢顆粒細胞瘤(adult granulosa cell tumor, AGCT)較為常見,占GCT的 95%,陰道流血、腹痛、腹脹是常見癥狀。多數GCT發病初診時為Ⅰ期,主要表現為良性或低度惡性,復發率低,復發時間長。診斷時需與其他的性索間質腫瘤及卵巢癌等進行鑒別。早期治療以手術為主,對晚期和復發患者可考慮化療、放療、內分泌治療及手術挽救治療。由于AGCT高發于50～55歲的絕經前后的婦女,且無成熟的治療規范,目前引起臨床的高度關注。本文通過對AGCT的診斷及治療進展進行綜述,旨在對臨床診治提供借鑒。

1 診斷方法

1.1 臨床表現及實驗室檢查 GCT根據組織學和臨床表現分為AGCT和青少年型GCT[1]。 AGCT起源于正常的排卵前顆粒細胞(GCs)的增殖,并保留了這些GCs的一些特征,能夠合成雌激素。絕經前的AGCT患者通常表現為不規則陰道出血、閉經和少見的不孕癥。絕經后AGCT患者多表現為異常陰道出血伴有單側卵巢腫塊,少數患者可并發子宮內膜癌[2]。另外,也可出現其他與雌激素相關的更多癥狀,如多毛等[3]。

抑制素是一種較廣泛應用于檢測GCT的多肽激素,其中,抑制素A在性索間質分化最具特異性的,有助于區分顆粒細胞腫瘤與其他非性索間質分化的腫瘤。若腫瘤治療有效,抑制素可隨腫瘤體積縮小呈持續性下降,甚至降至正常,同時可在臨床病灶復發前檢測到其再次升高[4]。另外,GCT患者的抗繆勒氏管激素(AMH)水平較育齡婦女及其他卵巢腫瘤患者明顯升高,且特異性高,是目前GCT較理想的腫瘤標志物,CA125可能對GCT患者的監測有幫助,特別是在存在轉移的情況下[5]。

1.2 影像學改變 由于原發性AGCT的組織學表現和腫瘤細胞的排列特點,不同的影像學檢查顯示出多種影像學表現。超聲、CT掃描或磁共振成像(MRI)可顯示單側卵巢引起的大的、間隔性囊性或實性腫塊[6,7]。盆腔腹膜、腹膜和腹膜后轉移淋巴結MRI影像特點為邊界清楚,圓形或分葉狀,多房囊性或實性的較大病灶。此外,還經常表現出內出血和海綿樣多囊性成分[8,9]。圖像形態本身缺乏特異性,因此,有作者研究后提出增強CT聯合MRI診斷的準確率較高,優于單純應用增強CT和MRI檢查,且與病理結果一致性較好[10]。

18F氟脫氧葡萄糖正電子發射斷層掃描(FDG-PET )在AGCT檢查中的意義有待進一步認識。大多數復發病灶顯示中度FDG攝取,轉移病灶的FDG變化較大。有研究認為,顆粒細胞瘤的實性和囊性成分可能對顯示劑吸收存在差異[11]。也有學者研究發現,FDG-PET對AGCT患者腹膜轉移病變的良惡性鑒別有重要意義[12]。提示臨床,FDG-PET對AGCT復發及腹膜轉移的診斷有一定幫助。

1.3 病理及分子病理診斷 AGCT的組織學特征是存在較小、圓形、橢圓形、蒼白的細胞,有咖啡豆樣核,顆粒細胞呈縱向核溝。特征是存在凹槽或“咖啡豆”狀的核,稱為Call-Exner體,表現為顆粒細胞在充滿嗜酸性液體的空間周圍的環狀排列。多項研究已經證實,在30%～60%的AGCT患者組織細胞中可發現小面積的液體和細胞碎片,周圍被分化良好的顆粒細胞包圍[13,14]。有研究發現,基因突變在AGCT的鑒別診斷中非常重要[15]。有85.7%的AGCT中存在Foxl2(c.402C>G, p.C134W)突變,與其他卵巢性索間質腫瘤(卵巢纖維瘤、卵泡膜纖維瘤及支持-間質細胞瘤)相比,Foxl2突變在AGCT中明顯增高[16]。另有研究發現,94.6%的AGCT存在 F0XL2 P.C134W突變,認為F0XL2突變可以作為 AGCT診斷的分子靶標,且證實AGCT有較高F0XL2突變率(61%～95%)[17,18]。說明F0XL2突變對AGCT的確診有重要意義。

免疫組化在AGCT診斷和鑒別診斷中有重要作用[19]。細胞角蛋白型中間絲的免疫細胞化學染色對區分顆粒細胞和上皮細胞有幫助,因為前者多為陰性,而后者可能呈陽性。神經內分泌標志物如突觸粒蛋白和嗜鉻粒蛋白均為陰性[4]。有學者研究發現,臨床應用的其他卵巢性索間質腫瘤免疫組織化學標記物(包括 Inhibin、CD99、calretinin、WT1 和 melan-A)對AGCT的鑒別診斷也有一定幫助[14]。

1.4 鑒別診斷 卵巢性索間質腫瘤包括多種具有不同臨床病理特征和生物學行為的腫瘤,形態上存在多樣性,而且會出現組織學和形態學上重疊,其具有一些共同的形態學和激素特征,包括雌激素和抑制素的合成。臨床研究發現,術前對AGCT鑒別存在一定難度,最終確診有賴于病理及分子病理學檢查。另外,發生以下情況也需與AGCT鑒別:(1)同步卵巢癌和子宮內膜癌;(2)原發卵巢癌伴子宮轉移;(3)原發子宮內膜癌伴卵巢轉移等。這屬于子宮內膜增厚一類腫瘤。臨床研究認為,行子宮內膜活檢是診斷AGCT必要選擇,可鑒別并排除伴隨的腺癌[21]。另外,卵泡囊腫及其他卵巢的囊性病變也需要和囊性的GCT進行鑒別,以雌激素、抑制素A、抑制素B、AMH及CA125等作為不同敏感性和特異性的GCT的腫瘤標志物,對AGCT的鑒別也有一定意義[22]。 且懷疑AGCT存在遠處轉移時,需要進行局部活檢結合病理檢查進行明確[23]。

2 治療進展

2.1 手術治療 AGCT初次診斷時有90%處于早期階段,即Ⅰ期,以手術治療為主。根據臨床分期、患者年齡及是否有生育要求來決定具體手術方式及術后是否需輔助治療。對于Ⅰa期有生育要求的患者,因其對側附件無病變,切除患側附件后可長時間無瘤生存,加之切除無瘤子宮及對側附件對預后無改善,應僅行患側附件切除,術后密切隨訪,輔助治療獲益有限[24],一側卵巢切除后的AGCT婦女仍可以進行自然妊娠[25]。因5年生存率可隨分期提升及殘存的病灶而顯著下降,因此對于Ⅰa期以上(包括Ⅰb.Ⅰc.Ⅱ、Ⅲ及Ⅳ期)患者,無論其年齡大小、是否有生育要求,均應行腫瘤細胞減滅術,術后輔以化療。目前,對于Ⅰa期無生育要求的患者是否保留對側附件及無瘤子宮仍有爭議,多數學者認為,對于年齡大于40歲、無生育要求的患者可行全子宮+雙附件切除術[26]。

鑒于AGCT系低度惡性腫瘤,早期罕有淋巴結轉移[27],有學者認為,早期 AGCT分期手術中行盆腔及腹主動脈旁淋巴結清掃對于腫瘤的復發意義有限,初治患者全面分期手術時可不予淋巴清掃[28]。但目前對早期AGCT的淋巴結清掃范圍尚無統一認識,有待于更深入的研究。

2.2 放療和化療 目前,進展期和復發期的AGCT治療方法有限,尚無標準的治療方案[29]。有研究發現,卡鉑和紫杉醇聯合化療的反應率為54%。博萊霉素、依托泊苷和順鉑治療的應答率為71%,而單藥紫杉烷類應答率僅有37%[30]。腹腔內熱灌注化療在治療AGCT腹膜廣泛轉移有較好療效。放療可能延長無病生存期,但對長期生存期的影響尚不清楚[31]。

2.3 其他治療 AGCT是表達雌激素和孕激素受體的激素依賴性腫瘤[32]。因此,內分泌治療已成為AGCT的一種治療選擇。選擇性雌激素受體拮抗劑、芳香化酶抑制劑、促性腺激素釋放激素激動劑和孕酮已被用作潛在的治療復發性AGCT患者的手段。多項研究發現,使用雄激素受體拮抗劑聯合治療復發AGCT患者有一定療效[32,33]。

貝伐珠單抗是一種抑制血管生成的VEGF抑制劑,被廣泛應用于各種婦科癌癥,如卵巢癌、腹膜癌及宮頸癌等[34],是一種極有潛力的靶向治療藥物。 F?rkkil?等[35]研究發現,AGCT患者的血清VEGF水平顯著升高,并且AGCT腫瘤的免疫組化染色也顯示VEGF受體2型明顯升高。Tao等[36]研究發現,僅使用貝伐單抗治療AGCT患者,治療客觀緩解率(ORR)為38%,疾病控制率(DCR)為63%,表明抗VEGF治療GCT腫瘤有一定療效。

有學者對5例復發性GCT患者(4例成人型和1例青少年型)進行研究,所有患者均參加了帕博利珠單抗治療腫瘤的Ⅱ期籃子試驗。結果發現,與之前采用的全身治療相比,帕博利珠單抗的控制時間更長,患者耐受性好,且無3級或4級治療相關的不良反應發生[37]。以上均證明,免疫治療在AGCT治療中有一定作用,對其是否存在預測因素有待進一步研究。

2.4 端粒生物學對AGCT復發的治療 一項回顧性分析顯示,腫瘤分期是影響AGCT患者生存的主要預后因素[38]。有學者研究發現,早期AGCT患者5年相對生存率大于90%,Ⅱ期和Ⅲ期患者5年相對生存率分別為55%～75%和22%～50%[39]。AGCT患者治療后復發時間為4～ 8年,但腫瘤細胞分化低、術中瘤體破裂、高核分裂像則是AGCT遠期復發的高危因素[39]。一項大型隊列研究發現,AGCT中位復發時間為7.2年,但AGCT即使在診斷后30～40年也有復發可能,特別是對存在分期晚(IC期以上)、腫瘤直徑 >10 cm、術中瘤體破裂及未達到R0切除等高危因素的患者,需要終身隨訪[40]。AGCT復發部位多見于腹盆腔,遠處轉移可能出現在肺、肝、腦、骨、橫膈膜、腎和腎上腺等部位[41,42]。一項對70例AGCT復發患者的研究發現,超過71%的復發兩次,49.9%的患者復發3次以上,有50%的患者在首次復發時已證實為多灶性和遠處轉移,轉移部位多在腹部或盆腔及肝臟[43]。

最新研究發現,通過細胞循環腫瘤DNA(ctDNA)及數字PCR新技術應用,可以發現特異性FOXL2突變[44]。有學者發現, 在35%的原發性AGCT患者和19%的復發患者的ctDNA中均發現了FOXL2突變,說明這種突變在較大腫瘤患者的血漿中更容易發現[45]。另有研究發現,端粒酶反轉錄酶(TERT)基因 C228T啟動子突變在卵巢癌和AGCT中最為常見,證實了在AGCT中端粒酶是通過TERT C228T啟動子突變激活的[44]。盡管可能存在替代的端粒酶激活的方式,但TERT激活可能在AGCT的復發中發揮作用,在AGCT患者中,TERT C228T啟動子突變的患者預后往往較差。因此,端粒生物學可能對AGCT的診治進展起重要作用。還有研究使用全基因組測序發現,在10個AGCT樣本中的5個樣本在C228T處有一個新的TERT啟動子突變。也有學者認為,與原發腫瘤相比,復發性AGCT中TERT C228T啟動子突變的頻率更高[46]。該研究結果與文獻[47]研究結果一致。Kim等[48]通過全基因組測序發現AGCT可能與家族遺傳史有關。

總之,AGCT臨床少見,且無成熟的治療規范。根據國際婦產科聯合會(FIGO)分類,多數GCT發病初診時為Ⅰ期。診斷時需要與性索間質類腫瘤及卵巢癌等進行鑒別,影像學檢查無特異,確診靠病理診斷。早期治療以手術為主,Ⅰ期腫瘤術后通常無需后續治療(有危險因素者除外),定期復查即可。對晚期和復發患者可以考慮化療、放療、內分泌治療及手術挽救治療等綜合治療。研究發現,AGCT患者多存在FOXL2基因突變,所以對FOXI2基因突變的相關研究將成為AGCT研究的重要方向。

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