利多卡因在甲狀腺手術中的研究進展

楊曉倩,楊 卉,李夢慈,解成蘭

0 引言

甲狀腺是人體最大的內分泌腺,主要分泌甲狀腺激素,對人體的新陳代謝、內環境激素水平的調整具有重要意義[1]。甲狀腺手術是甲狀腺腫瘤的主要治療方式之一,因其操作區域位于頸部,組織結構復雜,周圍具有豐富的神經組織和血管,加之特殊的體位要求,術中的組織損傷、神經刺激以及術后炎癥、水腫、切口疼痛等都會嚴重影響患者術后呼吸及進食活動,降低術后早期恢復質量,影響患者術后快速康復[2]。因此,甲狀腺手術麻醉管理一直是臨床關注重點。利多卡因是一種酰胺類麻醉藥,在臨床上作為局部麻醉藥和抗心律失常藥被廣泛應用。目前,多項研究表明,圍術期給予利多卡因不僅可以降低術后急、慢性疼痛,加速術后快速康復,還可以通過不同的機制誘導腫瘤細胞凋亡、抑制腫瘤細胞的增殖[3],本文就利多卡因在甲狀腺手術中的研究進展綜述如下。

1 利多卡因的臨床效果

1.1 降低術后疼痛 甲狀腺手術術后疼痛比較明顯,術中的組織損傷、神經刺激以及術后炎癥、水腫、切口疼痛等均是導致術后疼痛的主要因素,疼痛無法緩解不但會引起心理壓力、焦慮情緒,還會增加術后惡心嘔吐(Postoperative nausea and vomiting,PONV)及麻醉蘇醒期躁動的發生率,降低術后早期恢復質量,影響患者術后快速康復[4]。因此,及時有效的鎮痛不僅能減輕患者痛苦,也能夠促進患者恢復、減少術后并發癥的發生[5]。隨著加速康復外科(ERAS) 理念和實踐的不斷普及,圍術期多模式鎮痛方案也逐步得到推廣[6]。圍術期靜脈輸注利多卡因作為多模式鎮痛的主要策略之一,可以提供良好的鎮痛效果,減少圍術期阿片類藥物用量,預防并減輕PONV等。

在一項對女性患者行甲狀腺切除術的研究中,Kim等[7]發現,利多卡因組在術后2 d的身體舒適度、情緒狀態、疼痛維度評分和QoR-40總分上均顯著高于對照組,由此認為插管后立即給予利多卡因2 mg/kg靜注15 min,隨后以2 mg/(kg·h)速度泵注,可以改善行甲狀腺切除術的女性患者術后疼痛,提高術后恢復質量。目前,有研究表明,對全麻下行甲狀腺全部切除術的患者,靜脈輸注利多卡因[1.5 mg/kg負荷,2 mg/(kg·h)泵注]可顯著減少患者術后4 h內的疼痛程度、阿片類藥物的用量和術后惡心的發生率,從而提高患者術后恢復質量[8]。另外,靜脈輸注利多卡因顯著降低了術后第1天和第3天的急性反應蛋白水平。因此,Kim等[7]推測利多卡因的鎮痛作用可能與其抗炎特性有關。同樣,Shu等[9]研究顯示,在麻醉誘導前10 min以上給予利多卡因1.5 mg/kg,隨后以1.5 mg/(kg·h)的速度持續輸注直至手術結束前30 min,可以提供滿意的術后鎮痛,減少全身麻醉藥物的使用量和PONV發生率,提高甲狀腺癌手術患者術后恢復質量。既往多項研究表明,圍術期靜脈輸注利多卡因的鎮痛特性具有劑量依賴性[10-11]。有報道,術中持續輸注小劑量利多卡因[1.0 mg/kg負荷,2.0 mg/(kg·h)泵注],同樣可以減輕患者術后疼痛,還可以減少麻醉恢復期躁動,提高蘇醒質量[12]。結果表明,圍術期靜脈輸注低濃度利多卡因并不是通過阻斷傳統的鈉通道來發揮作用,而主要是通過阻斷鉀離子通道、抑制受損的初級傳入神經元的持續異位沖動和外周神經肽的釋放等來減輕患者術后疼痛。然而,在一項行機器人甲狀腺切除術的研究中,麻醉誘導后10 min靜脈輸注2 mg/kg利多卡因,隨后以3 mg/(kg·h)的速度持續輸注至拔管,并不能減少患者術后急性疼痛,也不能提高患者術后的恢復質量,但是可以降低機器人甲狀腺切除術后的慢性疼痛,減輕感覺障礙[13]。

術后疼痛以咽喉痛(Postoperative sore throat,POST)最為常見,在甲狀腺手術中的發生率高達80%[14]。其主要原因可能是術中操作對氣管及周圍組織造成摩擦、牽拉和壓迫,導致局部黏膜損傷[15]。在腔鏡甲狀腺手術中,麻醉誘導時靜脈輸注利多卡因1.5 mg/kg,隨后以2 mg/(kg·h)的速度持續輸注直至拔除氣管導管,可以有效減少術后氣道嗆咳和咽喉痛的發生率,減少術后鎮痛藥物的使用及炎癥因子的釋放,并且不會增加PONV發生率[16-17]。另有學者得到了類似結論,并且認為這種作用與利多卡因劑量有關。與麻醉誘導前1.0 mg/kg 負荷量、1.0 mg/(kg·h)利多卡因輸注速度相比,麻醉誘導前10 min,分別給予1.5 mg/kg、2.0 mg/kg的利多卡因負荷,隨后分別以1.5 mg/(kg·h)、2.0 mg/(kg·h)的速率維持至手術結束,可降低甲狀腺術后咽喉痛和嗆咳的發生率,減少圍術期阿片類藥物的使用量,從而提高患者術后舒適度,改善術后情緒,提高患者術后24 h的恢復質量[18]。然而,在一項比較靜脈注射利多卡因和局部使用利多卡因凝膠對甲狀腺手術患者POST影響的研究中,局部使用復方利多卡因凝膠可以有效減輕術后24 h咽喉痛發生率,而靜脈注射1.5 mg/kg利多卡因效果不顯著[19]。這可能與利多卡因的給藥途徑、劑量有關,也可能是因為利多卡因是單次注射,藥物濃度隨著隨訪時間的延長而降低。研究表明,利多卡因發揮鎮痛作用時間的長短與其輸注劑量大小和輸注時間有關[20]。研究顯示,利多卡因可能是通過抑制氣道感覺C纖維的興奮、感覺神經肽的釋放,以及減少拔管時對氣管黏膜的損傷來發揮預防POST的作用[21]。

1.2 減少全身麻醉拔管期嗆咳反應 嗆咳反應是全麻常見的術后氣道并發癥之一。氣管插管、拔管和阿片類藥物使用等都可以引起患者的嗆咳反應[14]。但是在拔管期,由于麻醉變淺,嗆咳發生率明顯增加,達到15%～94%[22]。全麻蘇醒期的嗆咳反應會引起高血壓、心動過速、術后出血等并發癥,而術后出血量過多會出現上呼吸道梗阻,導致嚴重缺氧,出現致命后果[23]。因此,在甲狀腺手術中,抑制嗆咳反應顯得尤為重要。在一項甲狀腺手術后氣管拔管期間靜脈滴注利多卡因的研究中,Hu等[24]發現,利多卡因[1.5 mg/kg負荷,1.5 mg/(kg·h)滴注]不僅可以減輕拔管期間血流動力學波動和嗆咳反應,還能減少術后出血量。何健芳和徐林等[25-26]得出類似結論,并且發現利多卡因聯合右美托咪定與單純靜脈輸注利多卡因或右美托咪定相比,在氣管拔管時具有更穩定的血流動力學表現,能更有效地減少拔管時的嗆咳反應。此外,有學者比較了利多卡因不同給藥方式對甲狀腺手術患者術后恢復的影響,結果顯示,圍術期利多卡因靜脈輸注與氣管內噴霧,均能夠明顯減少術后嗆咳和躁動的發生率,且氣道內噴霧利多卡因在減少術后嗆咳方面更有優勢[27-28]。

目前,有關利多卡因抑制咳嗽的機制尚不明確。多數研究表明,利多卡因通過抑制氣道感覺C纖維的興奮,減少神經肽的釋放,選擇性抑制脊髓中的疼痛傳遞和外周神經元的傳遞來抑制嗆咳反應[29-30]。

1.3 改善神經監測功能 甲狀腺手術最嚴重的并發癥之一是喉返神經(Recurrent laryngeal nerve,RLN)損傷,單側RLN損傷引起的聲音嘶啞及雙側RLN損傷引起的呼吸不暢甚至窒息等,都會給患者生活造成極大的影響。因此,RLN的保護問題一直是甲狀腺外科醫生關注的熱點[31]。術中神經監測(Intraoperative neuromonitoring,IONM)技術因其具有快速識別RLN走行、預測變異、鑒別病變部位和保護RLN功能完整等優點而被廣泛應用。IONM的完整功能取決于幾乎完全的喉松弛和反射抑制,而達到這個標準所需的麻醉深度經常會導致血流動力學紊亂[32]。Govindarajan等[33]在1例60歲女性行甲狀腺次全部切除術的研究中發現,在手術開始的幾分鐘內,手術經常因患者咳嗽而暫停,而增加麻醉深度來抵消反射會導致強烈的心動過緩和嚴重的低血壓,利多卡因1 mg/kg靜脈輸注15 min,隨后以1.5 mg/(kg·h)的速率持續輸注,患者的喉氣管反射逐漸消失,手術可以正常進行。結果表明,靜脈輸注利多卡因可以在淺麻醉下提供良好的操作和監測條件以及穩定的血流動力學參數。隨后,Govindarajan等[34]再次進行實驗證實了這一結論。該研究用刺激RLN時誘發陽性信號的最低刺激電流(StMC)水平和手術結束時總阻抗水平(DAIL)下降<50%來評估患者喉氣管反射抑制水平。結果顯示,利多卡因組[1 mg/kg負荷,1.5 mg/(kg·h)泵注]需要0.5 mA StMC和DAIL下降<50%的患者比例均明顯高于對照組,而術中發生低血壓需要2次以上搶救藥物的患者比例明顯降低。此外,有研究表明,對全麻下行甲狀腺大部分切除術的患者,在氣管插管后通過氣管導管向氣道內注入2.5 ml 2%利多卡因溶液可改善牽拉腫物、刺激氣道造成的氣道高壓,延長耐管時間,減少肌松藥的用量,維持循環系統穩定,并且不會阻滯RLN,從而提高了神經探測儀在甲狀腺手術中應用的靈敏度[35]。

1.4 抗腫瘤作用

1.4.1 誘導腫瘤細胞凋亡 既往研究表明,利多卡因具有廣譜的抗腫瘤作用,并且其圍術期應用在癌癥治療方面也顯示出益處[36]。研究證實,利多卡因可以通過絲裂原活化蛋白激酶(Mitogen-activated protein kinase,MAPK)/細胞外調節蛋白激酶(Extracellular signal-regulated kinase,ERK)信號通路誘導甲狀腺腫瘤細胞凋亡。Chang等[37]用0～16 mmol/L利多卡因處理人甲狀腺癌細胞8505C和K1,結果顯示,利多卡因劑量依賴性地抑制ERK1/2活性,誘導p38 MAPK和c-jun氨基末端激酶的激活,從而誘導腫瘤細胞凋亡。

1.4.2 抑制腫瘤細胞增殖 利多卡因處理甲狀腺癌細胞可抑制其增殖能力,這可能與抑制ERK信號通路有關[38]。在體外實驗中,用10 μM、100 μM利多卡因處理甲狀腺癌細胞(TPC-1細胞)48 h后,S期細胞比值降低,G0/G1期細胞比值增加,ERK蛋白表達量下調,且100 μM利多卡因抑制作用更強,p-ERK蛋白表達下調更加顯著。同時,該實驗還證明了利多卡因可抑制TPC-1細胞在裸鼠體內生長[38]。

1.4.3 抑制腺病毒感染的甲狀腺濾泡上皮細胞焦亡 細胞焦亡又稱細胞炎性壞死,是近年來發現并證實的一種新的程序性細胞死亡方式,其特征為依賴于炎性半胱天冬酶(主要是Caspase-1,4,5,11),并伴有大量促炎癥因子的釋放[39]。大量研究表明,細胞焦亡與癌癥等多種疾病的發生發展密切相關[40]。Yang等[41]在腺病毒感染的甲狀腺濾泡上皮細胞的模型中,發現2、6、12 mM的利多卡因可以抑制腺病毒復制以及腺病毒感染大鼠的血清甘油三酯、甲狀腺過氧化物酶(Thyroid peroxidase,TPO)、三碘甲狀腺原氨酸(Triiodothyronine,T3)、甲狀腺素(Thyroxine,T4)濃度,從而抑制甲狀腺濾泡上皮細胞的分泌功能。進一步的機制研究發現,利多卡因通過抑制炎癥因子和焦亡相關因子IL-1α、IL-6、THF-α、ELAVL1、NLRP3炎癥體、Caspase-1、IL-1β等蛋白的表達,抑制腺病毒感染的甲狀腺濾泡上皮細胞焦亡。

2 安全性

目前,靜脈輸注利多卡因在甲狀腺手術的最佳劑量和給藥模式尚未確定。根據以往研究,在麻醉誘導前、誘導時、誘導后10 min,氣管插管前15 min,根據理想體重給予利多卡因負荷劑量1～3 mg/kg,術中維持劑量在1～3 mg/(kg·h)。停藥時間一般在手術結束前30 min、手術結束時。在其他研究中,利多卡因輸注時間持續至術后4～48 h。對于長時間的手術,建議利多卡因持續輸注速度每6小時減少50%[42]。基于藥物的安全性和有效性,一般推薦術后持續輸注24～48 h。但有相關研究表明,利多卡因術后持續輸注并不會帶來有益作用[43]。因此,在甲狀腺手術中,利多卡因持續輸注時間及最佳劑量尚不明確。這些問題都需要大量研究去證實。

3 總結與展望

在甲狀腺手術中,圍術期利多卡因給藥方式不同,產生的效果也不同。利多卡因氣管內噴霧、局部涂抹凝膠在減少患者術后嗆咳及咽喉痛方面效果顯著,而靜脈輸注利多卡因不僅能減輕患者術后疼痛、提高患者恢復質量、改善患者術中神經監測功能,還可以誘導甲狀腺腫瘤細胞凋亡、抑制細胞增殖和焦亡。雖然靜脈輸注利多卡因在甲狀腺手術中顯示出有益作用,但是其最佳給藥時間和給藥模式尚不明確。目前,圍術期給予利多卡因在甲狀腺手術中的臨床試驗較少,且存在一定的局限性,如樣本量少、試驗設計存在不足等,仍需要科學嚴謹、大樣本的前瞻性臨床實驗來支持利多卡因圍術期治療的有效性、安全性和抗癌效果。