基于關聯規則和隱結構模型的白癜風古今用藥規律研究*

田 敏，安麗鳳，蘇 旭，黃敬文，崔秀秀，葛詩慧，張 欣，凌 爽，汪金宇，楊 柳，薛 慧

（1.黑龍江中醫藥大學佳木斯學院，黑龍江 佳木斯 154007；2.黑龍江中醫藥大學，黑龍江 哈爾濱 150040）

白癜風是由黑素細胞受損而引起皮膚或黏膜部位發生白斑為主要特征的慢性、后天獲得性自身免疫性疾病[1]。其可發于各個年齡段，并且全身各個部位均可發病，但多見于面部、四肢、軀干及外生殖器周圍[2]。白癜風作為一種損美性皮膚病，由于影響外觀，常常給患者造成很大的心理負擔和精神壓力，嚴重影響患者的生活質量，使患者產生焦慮、自卑的消極心理[3]。西醫認為白癜風的發病與遺傳因素、免疫因素、精神因素及代謝異常相關，多應用維生素、糖皮質激素、抗氧化劑等進行治療[4]。近年來，中醫藥在治療白癜風方面積累了豐富經驗，將白癜風歸為“白駁”“白癜”“斑駁”等范疇[5]。治療方法包括單味中藥及其提取物治療、中藥復方治療、中成藥治療、中藥注射劑治療、外治療法及針劑療法[6]。中藥毒副作用小，且發揮作用的靶點、通路多，在治療白癜風方面具有獨特優勢[7]。本研究運用數據挖掘技術，比較古今方劑治療白癜風用藥規律，探討中醫治療白癜風組方用藥特點，旨在為白癜風的臨床用藥及新藥開發提供新的思路。

1 資料與方法

1.1 數據來源 本研究查閱《普濟方》《外臺秘要》《外科正宗》等多本古籍篩選出中醫藥治療白癜風的方劑；選取中國知網（CNKI）、萬方（Wanfang Data）、維普（VIP）數據庫，確定檢索詞為“白癜風”“中醫”“中藥配伍”“中藥復方”。CNKI檢索式：SU=（白癜風）AND SU=（中醫OR中藥配伍OR中藥復方），限制學科范圍為中藥學、中醫學；Wanfang Data檢索式：主題=（白癜風）and主題=（中醫or中藥配伍or中藥復方），限制學科范圍為醫藥、衛生；VIP檢索式：M=（白癜風）AND M=（中醫OR中藥配伍OR中藥復方），限制學科范圍為醫藥、衛生。時間跨度為2013年1月1日至2023年1月1日，獲取相關文獻。

1.2 納入標準 中醫古籍及當代臨床治療白癜風的文獻；方劑完整、藥味齊全、治療效果好、不良反應小、副作用小；方劑來源于中藥處方治療，排除中藥聯合其他療法治療的文獻；重復方名的方劑，取論述較全面者。

1.3 排除標準 學位論文、無效類型文獻、會議、報紙、成果、特色期刊；用藥不符合《中華人民共和國藥典》的文獻；未明確說明治療效果的文獻；方劑中無具體中藥組成或方劑組成不完整的文獻[8]；方劑的治療效果不佳或副作用大的文獻。

1.4 數據處理 將符合標準的方劑錄入Excel，不同劑型的方劑，以湯劑作為數據參考，若一味藥有多個不同的制法，則全部統計在內。依據2020年版《中華人民共和國藥典》[9]和《中華本草》[10]，統一規范處理藥物名稱，如：“旱蓮草”“墨旱蓮”統一為墨旱蓮；“何首烏”“首烏”統一為何首烏。中藥的歸屬及性、味、歸經的規范化處理均參考《中藥學》[11]，如“防風”歸屬為解表藥，性微溫，味辛、甘，歸膀胱、肝、脾經。

1.5 統計分析

1.5.1 頻數分析 本研究采用Microsoft Excel 2021軟件建立數據庫，主要信息包括方名、中藥組成、主治證型等，并運用該軟件的統計運算功能對藥物的使用頻數、性味、歸經、功效等進行分析。

1.5.2 關聯規則及配伍規律 采用SPSS Modeler 18.0中Apriori算法，對高頻中藥間的配伍規律進行挖掘分析，支持度表示含某種藥物組合方劑數量占總方劑數量的比例，置信度表示A藥出現時，B藥出現的概率。采用Gephi 0.9.2軟件將單味藥物及單個證型作為一個節點，分析其藥物-藥物、藥物-證型的相關性。連接某2種節點邊的權重代表藥物及藥物與證型在方劑中配伍使用頻數，可反映藥物組方規律及治療特定證型的藥物配伍特點。

1.5.3 隱結構分析 運用Lantern 5.0軟件中的LTM-EAST算法，對高頻中藥進行隱樹模型學習，模型質量的評價以貝葉斯信息標準評分為主要參考。

1.5.4 聚類分析及因子分析 基于SPSS Statistics 26.0軟件的組間聚類連接方法，選擇Pearson相關系數，對高頻中藥進行系統聚類分析；運用該軟件，提取公因子并進行因子分析。聚類分析與因子分析結果相互對照。

多種數據挖掘方法聯合應用，對數據庫中的藥物、證型、配伍關系等進行全面挖掘研究。

2 結 果

2.1 頻數分析

2.1.1 證型統計 古方40首，共涉及中醫證型7種，中藥味數2～50味，平均9.71味。其中治療蟲毒型方劑數量最多為9首，風寒濕瘀型方劑數量為8首，風濕蘊阻型方劑數量為7首，占所有處方數量的60.00%（24/40）。眾數代表組成方劑藥味數最頻繁出現的值；組成方劑藥味數由小到大排列并分成四等份，第三四分位數表示處于第三個分割點位置的數值。（見表1）今方89份，共涉及中醫證型6種，中藥味數3～20味，平均10.05味。其中治療肝腎不足型方劑數量最多為31份，氣滯血瘀型方劑數量為17份，脾虛濕蘊型方劑數量為15份，占所有處方數量的70.79%（63/89）。（見表2）

表2 今方治療白癜風證型及方劑分析

2.1.2 單味中藥頻數 40首古方涉及中藥181味，用藥總頻數為388，單味中藥頻數≥4的有24味，以防風、附子、苦參、硫磺使用頻數相對較高。（見表3）89份今方涉及中藥184味，用藥總頻數為928，單味中藥頻數≥12的有23味，以當歸、補骨脂、刺蒺藜、何首烏、紅花使用頻數相對較高。（見表4）

表3 古方治療白癜風中藥頻數分析 （頻數≥4）

表4 今方治療白癜風中藥頻數分析 （頻數≥12）

2.1.3 藥物分類 參考《中藥學》[11]中藥功效，共286味藥物被分為19類。古方治療白癜風運用較為頻繁的依次為解表藥（16.75%）、補虛藥（13.66%）、祛風濕藥（12.11%）、清熱藥（10.82%）、攻毒殺蟲止癢藥（9.54%），累計頻率為62.88%。（見表5） 今方治療白癜風運用較為頻繁的依次為補虛藥（44.40%）、活血化瘀藥（14.12%）、解表藥（10.56%）、清熱藥（8.84%）、平肝息風藥（5.71%），累計頻率為83.63%。（見表6）

表5 古方治療白癜風藥物功效類別分析

表6 今方治療白癜風藥物功效類別分析

2.1.4 藥性、藥味、歸經 經統計分析發現，古方善用溫性藥（53次，29.79%）、平性藥（39次，21.91%）治療，以辛味（95次，33.81%）、苦味（70次，24.91%）、甘味（65次，23.21%）的使用頻數較高，多選擇入肝經（99次，24.38%）、脾經（59次，14.53%）、肺經（54次，13.30%）的藥物。今方善用溫性藥（48次，26.23%）、平性藥（45次，24.59%）治療，以甘味（87次，31.29%）、辛味（69次，24.73%）、苦味（64次，23.02%）的使用頻數較高，多選擇入肝經（97次，21.18%）、脾經（70次，15.28%）、肺經（68次，14.85%）的藥物。（見圖1）

圖1 古今治療白癜風四氣、五味及歸經統計分析

2.2 配伍規律及關聯規則分析 本研究采用SPSS Modeler 18.0中Apriori算法，挖掘高頻中藥間的配伍規律。結合中藥使用頻數情況，設置古方藥物支持度為10%，置信度為80%，挖掘高頻中藥（頻數≥4，共24味）的潛在中藥組合，共得到12組核心藥對組合，7組核心3味藥組合。置信度為100%的藥物組合有9組。（見表7）設置今方藥物支持度為10%，置信度為85%，挖掘高頻中藥（頻數≥12，共23味）的潛在中藥組合，共得到2組核心藥對組合，13組核心3味藥組合，7組核心4味藥組合。置信度為100%的藥物組合有7組。（見表8）

表7 古方治療白癜風高頻中藥配伍關系分析（支持度≥10%，置信度≥80%）

表8 今方治療白癜風高頻中藥配伍關系分析（支持度≥10%，置信度≥85%）

采用Gephi 0.9.2軟件構建中藥-證型的復雜網絡，分析范圍為高頻中藥與證型，依據權重設置邊的粗細，導出復雜網絡圖。（見圖2～3）復雜網絡靜態指標見表9。

圖2 古方治療白癜風中藥-證型復雜網絡圖

圖3 今方治療白癜風中藥-證型復雜網絡圖

表9 治療白癜風中藥-證型復雜網絡靜態指標

續表8：

2.3 隱結構分析 將古方24味高頻藥物（頻數≥4）作為顯變量構建隱結構模型學習，共得隱變量Y0、Y1、Y2。所有隱變量均有2個隱類，共6個隱類，所得模型BIC評分為-1 007.15，構建的隱結構模型見圖4，兩點間線條的粗細代表其相互信息大小。以隱類Y0、Y1、Y2為例進行說明：隱類Y0包含蔓荊子、蒼術、威靈仙、天雄、何首烏5個顯變量，其中何首烏所連線條較粗，表明何首烏與隱類Y0互信息較大，而隱類Y0與Y2所連線條較與Y1粗，表明Y0與Y2的互信息較大。將今方23味高頻藥物（頻數≥12）作為顯變量構建隱結構模型學習，共得隱變量Y0～Y4。每隱變量均有2個隱類，共10個隱類，所得模型BIC評分為-1 119.31，構建的隱結構模型見圖5。每個隱變量都具有明確完整的臨床意義[11]。（見表10～11）

圖4 古方治療白癜風高頻藥物隱結構模型分析

圖5 今方治療白癜風高頻藥物隱結構模型分析

表10 古方治療白癜風高頻中藥隱變量核心藥物

表11 今方治療白癜風高頻中藥隱變量核心藥物

2.4 聚類分析 運用SPSS Statistics 26.0測量區間的Pearson算法，對24味古方高頻用藥及23味今方高頻用藥進行聚類分析。結合中醫理論研究，經分析后認為古方、今方分別聚為5類。（見表12～13）

表12 古方治療白癜風高頻中藥聚類分析和功效總結

表13 今方治療白癜風高頻中藥聚類分析和功效總結

2.5 因子分析 本研究運用SPSS Statistics 26.0軟件對高頻藥物進行因子分析，結果顯示古方KMO=0.532，Bartlett球形度檢驗P＜0.001，今方KMO=0.553，Bartlett球形度檢驗P＜0.001，表明變量間存在較好的線性關系，可進行因子分析。采用主成分分析法，以凱撒正態化最大方差法旋轉，得到旋轉成分矩陣成分圖。（見圖6～7）提取含載荷系數絕對值＞0.4的變量，獲得公因子代表藥物。結果顯示，本研究古方中藥數據共提取出7個公因子，累計貢獻率為77.751%。（見表14）今方中藥數據共提取出9個公因子，累計貢獻率為69.200%。（見表15）

圖6 古方治療白癜風高頻中藥因子分析載荷成分圖

圖7 今方治療白癜風高頻中藥因子分析載荷成分圖

表14 古方治療白癜風高頻中藥因子分析

表15 今方治療白癜風高頻中藥因子分析

3 討 論

3.1 主要用藥及證型分析 古代醫家對白癜風的辨證論治，多考慮風邪、濕邪、蟲毒的致病因素，用藥多以解表藥、補虛藥、祛風濕藥、清熱藥、攻毒殺蟲止癢藥等為主，治法為祛風通絡、健脾益肺、攻毒殺蟲、調氣和血、疏肝理氣等[12]。當代醫家大多認為內有肝、脾、肺、腎四臟功能失調，外感風、寒、濕等邪氣，內外合邪致人體氣血失和，為白癜風患病的基本病因病機，用藥多以補虛藥、活血化瘀藥、解表藥、清熱藥、平肝息風藥等為主，治療以補腎益肺、健脾益胃、祛風通絡、活血化瘀為主[13]。中藥性味、歸經的統計分析結果顯示，白癜風患病與肝、脾、肺、腎四臟關系最為密切。“諸濕腫滿，皆屬于脾”，脾失健運，濕濁內生，肺失宣降，水液疏布受阻，水濕內停；肺熱津傷，皮毛失養，則毛發枯槁，肌膚甲錯，肺氣不充，復感外邪，氣機壅滯，氣血失和[14]；肺為腎之母，若肺病日久，母病及子，則腎陰腎陽不足，溫化水液功能失司，則水飲內停；“諸風掉眩，皆屬于肝”，陽亢生風，陰虛不濡，或陰血不足，筋脈失養，而見局部風動之象[15]。甘寒以補陰，甘溫則補氣，配以辛開苦降之藥物，體現了本病祛邪兼補益的治療原則，以及補益兼治標，標本兼治，虛實共調的中醫思想[16]。

3.2 藥物關聯規則及配伍規律分析 關聯規則是從大量數據中挖掘項集之間的頻繁模式、因果結構或相關性，從而體現一個事物中某些屬性同時出現的模式和規律的分析技術[17]。基于關聯規則的配伍關系顯示古方中置信度為100%的高頻藥物組合為防風、細辛、羌活、白芷、當歸、牛膝、苦參、蒼術、川芎9味藥的相互配伍。該結果側面體現出古代醫家在臨證實踐中重視解表祛風、燥濕健脾的基本治法。中藥-證型關聯網絡圖顯示，蟲毒型與附子、硫磺、雄黃、天雄等關系最為密切；風寒濕瘀型與防風、白芷、附子、苦參、當歸、甘草等關系最為密切；風濕蘊阻型與防風、獨活、羌活、細辛、蒼術、苦參等關系最為密切。今方中置信度為100%的高頻藥物組合為紅花、桃仁、川芎、刺蒺藜、補骨脂、何首烏、甘草、白術、紫草、當歸、白芷的相互配伍。該結果側面體現出當代醫家多遵循補益肝腎、活血化瘀的治則治法。中藥-證型關聯網絡圖顯示，肝腎不足型與補骨脂、何首烏、刺蒺藜、當歸、墨旱蓮、熟地黃、女貞子、菟絲子等關系最為密切；氣滯血瘀型與紅花、桃仁、川芎、當歸、丹參、刺蒺藜等關系最為密切；脾虛濕蘊型與白術、當歸、茯苓、防風、黃芪等關系最為密切。

3.3 隱結構模型分析 基于Lantern 5.0軟件的隱結構分析可進一步挖掘治療白癜風的用藥規律，構建的隱樹模型可得到不同隱變量下包含的顯變量[18]。古方高頻藥物的隱樹分析共得到3個隱變量，代表3個方劑，同時經模型詮釋，篩出核心藥物，以方測證，可得到辨治白癜風的不同證型。Y0核心中藥為蔓荊子、荊芥、甘草，代表方劑加味香蘇散為疏散風寒、理氣和中方。在藥物頻數中，甘草、荊芥頻數相對較高，該方注重治療辛散解表的治法。Y1核心中藥為獨活、雄黃、防風，代表方劑雄黃防風丸可祛風散寒，活血通絡。隋代巢元方《諸病源候論》曰：“白癜者……風邪搏于皮膚，血氣不和所生也?！逼湔J為風邪致氣血失和為其病因。Y2核心中藥為白芷、川芎、羌活、細辛，代表方劑九味羌活湯為治療外感風寒濕邪而兼里熱證之常用方。《圣濟總錄》記載：“白癜風之狀……由肺臟壅熱，風邪乘之，風熱相并……壅滯肌肉，久不消散故成此也?！盵19]外感風邪，內有蘊熱為其主要病因。今方高頻藥物的隱樹分析共得到5個隱變量。Y0核心中藥為生地黃、防風、當歸。代表方劑消風散清熱祛濕之功著，宜于濕熱較重而導致的白癜風。Y1核心中藥為茯苓、白術、甘草，此3味藥健脾和胃，代表方劑為香砂六君子湯。稟賦不足或后天失養，導致脾胃氣虛、氣血生化乏源，肌膚失榮，是患病的主要原因[20]。Y2核心中藥為桃仁、川芎、紅花，皆為高頻中藥。代表方劑桃紅四物湯重在養血活血，可治療血虛兼血瘀型白癜風。Y3核心中藥為何首烏、補骨脂，代表方劑為補骨脂湯。白癜風病位涉及肝脾腎，故補肝腎之陰，同時注重培補脾胃，扶正治本為其常用治法。Y4核心中藥為白芍、女貞子、熟地黃，代表方劑氣血雙補丸，提示氣虛血虧證。

3.4 聚類分析和因子分析 古方用藥共聚為5類。聚類1：當歸、牛膝、川芎、蒼術、苦參、白芷、麻黃、黑芝麻、羌活、細辛、防風、甘草。聚類1中7味藥與九味羌活湯組成相符，配伍苦參，清熱燥濕；黑芝麻、當歸，補血活血，主要治風寒濕邪侵犯肌表，郁遏衛陽，阻滯經絡，氣血運行不暢之證。聚類2：何首烏、威靈仙、蔓荊子、荊芥。蔓荊子、荊芥，解表祛風，配伍何首烏、威靈仙，共達祛風養血經絡之效，提示該組合主要適用于外感風寒，兼有氣滯證。聚類3：白附子、獨活。白附子善祛風痰，獨活，祛風除濕，提示該藥物組合適用于風濕蘊阻之證。聚類4：硫磺、雄黃?！妒備洝分赋觥跋x皆風之所化”。古代醫家常用硫磺、雄黃治療白癜風，以毒攻毒，殺蟲去邪。聚類5：草烏、麝香、附子、天雄。草烏、天雄祛風除濕，麝香活血通經，加用附子，以達溫通經脈之效。今方共聚為5類。聚類1：白術、茯苓、甘草、黃芪、防風。白術、茯苓、甘草為四君子湯的方劑組成，本方益氣健脾，配伍黃芪、防風，共治脾虛濕盛之證。聚類2：當歸、熟地黃、芍藥。本方3味藥為氣血雙補方中常用中藥組合，如四物湯、八珍湯、泰山磐石散，為常用的補血劑。聚類3：川芎、赤芍、白芍、生地黃。赤芍、生地黃、白芍清熱涼血，養陰生津，配伍川芎，加強活血行氣、祛風之效。該類藥適用于熱入營血之證。聚類4：紅花、桃仁、丹參。此類藥為活血祛瘀劑的常用中藥組合，如血府逐瘀湯（活血化瘀，行氣止痛）、補陽還五湯（補氣活血通絡）。聚類5：何首烏、紫草、墨旱蓮、女貞子、刺蒺藜、補骨脂、白芷、菟絲子。全方以補益肝腎為主，提示該組合主要用于肝腎不足之證。

因子分析和聚類分析的結果存在著一定程度的相似性[21]。如古方中，F1+F2與C1組成結構相似，F1+F2為清熱藥（苦參）、補虛藥（當歸、何首烏、黑芝麻）、祛風濕藥（威靈仙）、化濕藥（蒼術）、活血化瘀藥（川芎、牛膝）、解表藥（白芷、麻黃）的中藥配伍；C1為清熱藥（苦參）、補虛藥（當歸、黑芝麻、甘草）、化濕藥（蒼術）、活血化瘀藥（牛膝、川芎）、解表藥（白芷、麻黃、羌活、細辛、防風）的中藥配伍。聚類分析和因子分析的結果可相互對照，也提示治療白癜風中藥有規可循。

綜上所述，白癜風病位多在肝、脾、肺、腎四臟，用藥為甘寒補陰、甘溫補氣、辛開苦降，治療原則為標本兼治、虛實共調。古代醫家善用攻毒殺蟲、祛風通絡、健脾益肺、調氣和血的治療方法，當代醫家善用補腎益肺、健脾益胃、祛風通絡、活血化瘀的治療方法。