局部高藥物濃度抗生素治療固定平臺(tái)單髁置換術(shù)后MRSA感染1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

董國華,劉玉龍,梁明,張海寧,林慶波*

(1.日照市中醫(yī)醫(yī)院關(guān)節(jié)骨科,山東 日照 276800;2.青島大學(xué)附屬醫(yī)院關(guān)節(jié)外科,山東 青島 266000)

隨著人口老齡化以及生活水平的提高,膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎(knee osteoarthritis,KOA)患者越來越多,單髁置換術(shù)(unicompartmental knee arthroplasty,UKA)作為治療中晚期前內(nèi)側(cè)KOA可靠、有效的治療方法,越來越得到重視。UKA術(shù)后耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(Methicillin-resistantStaphylococcusaureus,MRSA)感染極為罕見,缺乏明確的診療方案,既往對(duì)于關(guān)節(jié)置換術(shù)后假體周圍感染(periprosthetic joint infection,PJI)的治療包括三種方案:清創(chuàng)、抗生素和假體保留(debridement,antibiotics,and implant retentions,DAIR);一期翻修;二期翻修。通常認(rèn)為DAIR清創(chuàng)手術(shù)成功率較低[1]。2021年9月日照市中醫(yī)醫(yī)院關(guān)節(jié)骨科收治1例因左膝骨關(guān)節(jié)炎行UKA患者,發(fā)生PJI后應(yīng)用DAIR技術(shù),通過靜脈及局部應(yīng)用高濃度抗生素治療,假體得以完全保留,取得了良好的療效,現(xiàn)報(bào)告如下。

1 病歷資料

1.1 病史及檢查 62歲女性患者,因“左膝疼痛1年余,加重1個(gè)月”入院。查體:左膝關(guān)節(jié)內(nèi)側(cè)間隙壓痛,浮髕征陰性,膝關(guān)節(jié)屈伸活動(dòng)范圍0 °～135 °,左膝前方皮膚可見1個(gè)矩形、應(yīng)用膏藥后的過敏性紅斑(已經(jīng)持續(xù)3周),皮膚無破潰。術(shù)前炎性指標(biāo)正常:超敏C反應(yīng)蛋白(hypersensitive C-reactive protein,hs-CRP)1.7 mg/L,血沉(erythrocyte sedimentation rate,ESR)12 mm/h,白細(xì)胞計(jì)數(shù)(white blood cell count,WBC)6.7×109/L。術(shù)前X線片示前內(nèi)側(cè)關(guān)節(jié)炎(見圖1)。患者在腰麻下進(jìn)行左側(cè)人工單髁關(guān)節(jié)置換術(shù),應(yīng)用固定平臺(tái)單髁假體,手術(shù)切口選擇在膝關(guān)節(jié)前內(nèi)側(cè),長(zhǎng)約8 cm。術(shù)中見脛骨平臺(tái)前內(nèi)側(cè)及內(nèi)側(cè)髕股關(guān)節(jié)面磨損,部分軟骨下骨裸露,余軟骨面尚光滑,前后交叉韌帶、內(nèi)外側(cè)副韌帶張力正常。按照常規(guī)進(jìn)行截骨后,安放46號(hào)股骨側(cè)假體、55號(hào)脛骨側(cè)假體、9 mm超高分子聚乙烯襯墊,聚乙烯襯墊與脛骨平臺(tái)假體為一體化制造,二者不可拆卸。術(shù)前0.5 h及術(shù)后48 h內(nèi)應(yīng)用頭孢呋辛1.5 g,每8 h 1次,預(yù)防感染。術(shù)后切口愈合良好,無明顯紅腫滲出,直到術(shù)后1周突發(fā)高燒至39.3 ℃,查體左膝關(guān)節(jié)稍腫脹,下方切口周圍略腫脹,擠壓下方切口周圍后滲出少量淡黃色略渾濁液體,遂即行血培養(yǎng)、關(guān)節(jié)穿刺液送細(xì)菌培養(yǎng),各項(xiàng)血液指標(biāo)也較高:hs-CRP 139 mg/L,ESR 60 mm/h,WBC 9.12×109/L,白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-6為273 pg/mL。經(jīng)驗(yàn)性靜脈應(yīng)用萬古霉素1 000 mg,每12 h 1次,體溫逐漸下降。2 d后所有的血培養(yǎng)、穿刺液細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果均提示標(biāo)本中含有MRSA生長(zhǎng)。

圖1 術(shù)前X線片示前內(nèi)側(cè)關(guān)節(jié)炎

1.2 PJI治療過程 PJI診斷明確后,應(yīng)用DAIR技術(shù)進(jìn)行保留假體的清創(chuàng)治療。清創(chuàng)手術(shù)中見關(guān)節(jié)內(nèi)大量黃色膿性組織附著,廣泛清理膿性組織,切除關(guān)節(jié)內(nèi)滑膜組織,大量稀碘伏水、3%過氧化氫與無菌生理鹽水交替沖洗關(guān)節(jié)腔,傷口紗布臨時(shí)覆蓋后,重新消毒,鋪無菌巾單,更換器械。再次進(jìn)行關(guān)節(jié)內(nèi)清創(chuàng),以粗糙紗布用力刮擦關(guān)節(jié)面及假體表面,以紗布包裹神經(jīng)剝離子、止血鉗或刮匙,深入擦拭后方關(guān)節(jié)囊及關(guān)節(jié)間隙等難以擦拭的部分。再次用碘伏及生理鹽水反復(fù)浸泡、沖洗關(guān)節(jié)腔內(nèi)部,更換手術(shù)單、手套及手術(shù)器械,大量生理鹽水沖洗。徹底清創(chuàng)后,關(guān)節(jié)內(nèi)放置含萬古霉素1 000 mg加慶大霉素注射液6 mL攪拌的硫酸鈣抗生素珠粒,在關(guān)節(jié)腔內(nèi)放置引流管,并將引流管持續(xù)夾閉(見圖2)。

a 清創(chuàng)前關(guān)節(jié)可見大量化膿性物質(zhì) b 清創(chuàng)后關(guān)節(jié)內(nèi)軟骨及假體情況 c 關(guān)節(jié)內(nèi)放置含萬古霉素的硫酸鈣顆粒

DAIR術(shù)后繼續(xù)靜脈注射萬古霉素1 000 mg,每12 h 1次。然而在5 d后靜脈注射萬古霉素時(shí),患者出現(xiàn)了強(qiáng)烈的過敏反應(yīng),全身出現(xiàn)小紅疹和瘙癢,體溫再次上升到39 ℃。不得不停止靜脈注射萬古霉素1 d并應(yīng)用抗過敏藥物(地塞米松5 mg,3～5 min內(nèi)靜脈推注,氯雷他定10 mg,每天1次,西替利嗪10 mg,每天1次),次日過敏反應(yīng)好轉(zhuǎn)。由于沒有其他敏感的抗生素可供選擇,遂繼續(xù)靜脈緩慢滴注萬古霉素,未再出現(xiàn)明顯過敏。DARI術(shù)后10 d后關(guān)節(jié)內(nèi)局部加用萬古霉素500 mg,每天1次(溶解于10 mL生理鹽水內(nèi)),持續(xù)3周。關(guān)節(jié)穿刺注射時(shí),開放引流管,消毒、鋪無菌巾后以膝上外側(cè)或上內(nèi)側(cè)為穿刺點(diǎn)進(jìn)針,并用大量生理鹽水沖洗。DARI術(shù)后2周內(nèi)每天體溫上午及夜間正常,傍晚體溫稍高,高時(shí)仍達(dá)37.5 ℃,第3周體溫和實(shí)驗(yàn)室檢查逐漸降至正常(見圖3)。靜脈應(yīng)用萬古霉素3周后停藥,局部繼續(xù)注射萬古霉素,同時(shí)口服呋喃妥因50 mg,每天3次,利福平450 mg,每天1次,關(guān)節(jié)穿刺液逐漸減少至5～10 mL。又經(jīng)過1周后進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢查,各項(xiàng)指標(biāo)均正常,體溫正常,好轉(zhuǎn)出院。出院后繼續(xù)口服呋喃妥因、利福平3個(gè)月,期間各炎性指標(biāo)逐漸降至正常,多次取關(guān)節(jié)腔穿刺液及血液進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng),結(jié)果均陰性,各種不適癥狀消失。查體左膝關(guān)節(jié)無紅腫,切口愈合良好,膝關(guān)節(jié)主動(dòng)屈曲130 °,伸直0 °,無明顯自覺癥狀,生活各方面均不受影響,隨訪1年無復(fù)發(fā)(見圖4)。

圖3 炎性指標(biāo)變化情況,感染控制后逐漸降至正常水平

圖4 術(shù)后半年X線片示假體位置良好

2 討 論

隨著UKA病例的增多,術(shù)后急性PJI是導(dǎo)致UKA失敗的重要因素[2],如何有效治療PJI已成為一個(gè)極具挑戰(zhàn)性的問題。UKA被認(rèn)為創(chuàng)傷性較小,UKA術(shù)后PJI的發(fā)生率通常低于全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)(total knee arthroplasty,TKA)[3]。目前,對(duì)于UKA后急性PJI的治療,大多是基于TKA的經(jīng)驗(yàn),早期DAIR治療有一定的控制率[4]。Chang等[5]報(bào)道DAIR方案聯(lián)合含抗生素水泥珠的應(yīng)用與二期翻修的成功率相當(dāng)。然而,一些研究表明,UKA術(shù)后PJI的治愈率似乎不如TKA,如果DAIR不能控制感染,可能需要二期TKA翻修。例如,Chalmers等[6]進(jìn)行了一項(xiàng)由21名UKA術(shù)后PJI組成的隊(duì)列研究,結(jié)果顯示1年和5年生存率分別為76%和57%。本例患者因左膝單室骨關(guān)節(jié)炎行UKA手術(shù),術(shù)后1周出現(xiàn)急性MRSA感染,是一種罕見的并發(fā)癥,少有報(bào)道,且無相應(yīng)的治療方案[7]。MRSA很容易在置入物、關(guān)節(jié)軟骨和軟組織表面形成生物膜。生物膜是為適應(yīng)復(fù)雜環(huán)境而產(chǎn)生的由胞外大分子包裹的特殊細(xì)菌群落。生物膜一旦形成,藥物便很難完全滲透到生物膜中,而常規(guī)的檢測(cè)方法通常難以檢測(cè)到包裹在生物膜中的細(xì)菌,這就使得殘留在體內(nèi)的細(xì)菌難以完全根除,容易產(chǎn)生對(duì)抗生素的耐藥性[8],是DAIR程序治療失敗的重要原因之一[9-10]。通過及時(shí)檢測(cè)和早期DAIR程序,在生物膜形成之前或早期就將細(xì)菌完全殺死。Kunutsor等[11]的系統(tǒng)綜述和meta分析研究表明,從術(shù)后早期DAIR治療急性PJI的成功率來看,癥狀持續(xù)時(shí)間小于3周的患者要高于持續(xù)時(shí)間大于3周的患者。

保持較高的局部抗生素濃度是治療的關(guān)鍵。對(duì)于本例患者,為了保持關(guān)節(jié)腔內(nèi)抗生素的高濃度,從而殺滅細(xì)菌和抑制生物膜的形成,在關(guān)節(jié)腔內(nèi)放置含有萬古霉素和慶大霉素的硫酸鈣珠粒,1周后關(guān)節(jié)內(nèi)每天注射萬古霉素500 mg。de Lachica等[12]的研究表明,載藥硫酸鈣珠粒更有效地殺死體外培養(yǎng)的浮游MRSA,阻止細(xì)菌固定,并顯著減少生物膜的形成。Knecht等[13]報(bào)道了載抗生素硫酸鈣顆粒和脈沖灌洗對(duì)根除生物膜是有效的。He等[14]報(bào)道,通過膝關(guān)節(jié)內(nèi)直接注射萬古霉素,與靜脈給藥相比,關(guān)節(jié)腔內(nèi)局部藥物濃度增加了幾個(gè)數(shù)量級(jí),但如果單獨(dú)靜脈輸注萬古霉素,關(guān)節(jié)內(nèi)藥物濃度則無法達(dá)到治療水平。在局部給藥方式上,采用關(guān)節(jié)腔直接穿刺的方式,而不是在關(guān)節(jié)腔內(nèi)留置導(dǎo)管注射藥物,這有助于傷口處理,并防止導(dǎo)管相關(guān)并發(fā)癥,允許每次穿刺時(shí)抽取液體和鹽水沖洗,沒有發(fā)生大出血、腫脹、皮膚損傷或穿刺部位再感染等并發(fā)癥。經(jīng)咨詢患者意見,患者也希望每天穿刺治療,而不是長(zhǎng)期留置引流管,因?yàn)橐鞴軙?huì)影響患者的正?；顒?dòng)。本例MRSA對(duì)呋喃妥因敏感,對(duì)利福平不敏感,但仍將利福平作為聯(lián)合口服抗生素之一。研究表明,利福平具有較強(qiáng)的抗生物膜特性,與萬古霉素等抗生素合用可顯著提高其他抗生素的抗菌能力[15-16],因此以利福平作為一種聯(lián)合用藥。經(jīng)4周靜脈及外用抗生素治療,感染得到控制,改為口服抗生素繼續(xù)后期治療。在疾病得到控制后,沒有必要過度延長(zhǎng)抗生素的使用時(shí)間。Kunutsor等[11]的研究也表明,延長(zhǎng)腸外抗生素應(yīng)用時(shí)間并不能提高成功率,關(guān)鍵是應(yīng)用敏感抗生素,有效控制病情。本例患者感染的高風(fēng)險(xiǎn)因素可能與患者術(shù)前膝關(guān)節(jié)前方皮膚過敏有關(guān),患者過敏體質(zhì),貼膏藥皮膚過敏后可能有潛在皮膚破損,致使細(xì)菌存留?；颊咝g(shù)后過敏反應(yīng)可能與靜脈注射萬古霉素有關(guān),因此不得不短暫停藥。值得注意的是,關(guān)節(jié)內(nèi)注射萬古霉素時(shí)并未發(fā)生局部過敏等反應(yīng)。

DAIR治療的優(yōu)點(diǎn)包括保留植入物,不影響患者的關(guān)節(jié)運(yùn)動(dòng),節(jié)省成本;缺點(diǎn)是成功率略低,治療周期長(zhǎng),復(fù)發(fā)率高,藥物不良反應(yīng)等。由于所用單髁假體是一體化固定平臺(tái),墊片無法取下,且UKA清創(chuàng)時(shí)關(guān)節(jié)不能脫位,后關(guān)節(jié)囊及前后交叉韌帶、外側(cè)半月板等部位極易形成細(xì)菌感染池,導(dǎo)致清創(chuàng)不完全,手術(shù)失敗。在清創(chuàng)術(shù)方面,通過借鑒穆文博等[17]和Vaz等[18]在PJI清創(chuàng)術(shù)中的經(jīng)驗(yàn),并在清創(chuàng)過程中注意規(guī)范手術(shù)程序,使用神經(jīng)剝離子、止血鉗或刮刀,通過地毯式清創(chuàng)、擦拭,深入關(guān)節(jié)后側(cè)、關(guān)節(jié)面、關(guān)節(jié)間隙和假體表面,尤其要注意關(guān)節(jié)后囊內(nèi)表面的清潔,每次清洗后更換手術(shù)器械和消毒敷料,注意保護(hù)韌帶、對(duì)側(cè)半月板、軟骨組織,防止關(guān)節(jié)間隙平衡被破壞。

綜上所述,UKA術(shù)后急性PJI的治療要點(diǎn)為及時(shí)發(fā)現(xiàn),早期、規(guī)范、徹底清創(chuàng),及時(shí)、充分應(yīng)用敏感抗生素,積極處理相關(guān)并發(fā)癥。需要注意的是,維持較高的局部藥物濃度是治療的關(guān)鍵因素。在本病例報(bào)告中,提供了一種保留假體的治療計(jì)劃,關(guān)節(jié)內(nèi)應(yīng)用含萬古霉素硫酸鈣并關(guān)節(jié)內(nèi)輸注萬古霉素可增加關(guān)節(jié)內(nèi)抗生素濃度,對(duì)根除感染、提高手術(shù)成功率起著至關(guān)重要的作用。