從腦神失養(yǎng)探討膝骨關(guān)節(jié)炎患者中樞敏化發(fā)生機(jī)制*

張建強(qiáng),周運(yùn)峰,許輝,趙翅

1.鄭州市第三人民醫(yī)院,河南 鄭州 450000; 2.河南中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院,河南 鄭州 450008;3.河南中醫(yī)藥大學(xué),河南 鄭州 450046

骨性關(guān)節(jié)炎(osteoarthritis,OA)是最常見(jiàn)的老年慢性關(guān)節(jié)疾病,全球患病總?cè)藬?shù)超過(guò)2.5億[1]。OA在手、膝、髖等關(guān)節(jié)好發(fā),以膝關(guān)節(jié)最為常見(jiàn)[2-4]。膝骨關(guān)節(jié)炎(knee osteoarthritis,KOA)作為全球致殘的主要原因[5-6],是導(dǎo)致80%以上老年人長(zhǎng)期疼痛的主要原因[7]。目前,疼痛被列為“人類第5大生命指征”,已經(jīng)受到充分重視[8]。55歲以上人群中約10%患有KOA,其中,約25%的患者因疼痛致嚴(yán)重殘疾[9]。全球KOA總患病率約為2.63億人,是造成疾病負(fù)擔(dān)主要因素之一[10]。在許多發(fā)達(dá)國(guó)家,隨著人口老齡化及肥胖人口增多,與KOA相關(guān)的醫(yī)療負(fù)擔(dān)日益加重。例如,2013年澳大利亞因KOA導(dǎo)致的膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)就花費(fèi)9.05億澳元,預(yù)計(jì)到2030年這一數(shù)字將上升到13.8億澳元[11]。因此,如何有效緩解KOA患者疼痛和功能障礙,并提高其生活質(zhì)量已成為臨床急需解決的重要難題。

中樞敏化(central sensitization,CS)以異常疼痛、痛覺(jué)過(guò)敏為主要特點(diǎn),還會(huì)引起認(rèn)知障礙、焦慮、抑郁等其他伴隨癥狀[12-16]。CS是引起KOA患者疼痛超敏的主要原因,是其痛覺(jué)過(guò)敏的主要病理基礎(chǔ)。2012年,國(guó)際疼痛研究協(xié)會(huì)(international association for the study of pain,IASP)將中樞敏化定義為中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的傷害性感覺(jué)神經(jīng)元對(duì)正常或者閾下初級(jí)傳入信息的反應(yīng)性增加。在終末期KOA患者中,CS發(fā)生率高達(dá)20%～40%[17]。KOA屬于中醫(yī)學(xué)“骨痹”范疇,腎虛髓減,筋骨失養(yǎng),風(fēng)寒濕等邪乘虛而入留駐關(guān)節(jié),阻滯筋脈,發(fā)為骨痹。《中藏經(jīng)》記載：“骨痹者,乃嗜欲不節(jié),傷于腎也,腎氣內(nèi)消……而精氣日衰,精氣日衰則邪氣妄入。”同時(shí),腎虛髓減會(huì)導(dǎo)致髓海失充,腦神失養(yǎng),進(jìn)而引起腦主神明功能異常。因此,骨痹是KOA主要表現(xiàn)形式,腦神失養(yǎng)所導(dǎo)致的CS是KOA發(fā)展過(guò)程的延伸。本文從腦神失養(yǎng)探討KOA患者CS發(fā)病機(jī)制,旨在為中醫(yī)藥防治CS,改善KOA患者膝關(guān)節(jié)疼痛和功能障礙,提供一定理論依據(jù)。

1 中樞敏化與KOA

CS由Woolf等[18]正式提出,指的是中樞神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)疼痛的一種超敏狀態(tài),與慢性疼痛的發(fā)生和維持有關(guān)。同時(shí),其還進(jìn)一步明確了CS對(duì)疼痛診療的重要作用,并指出其主要特征是異常性疼痛、痛覺(jué)過(guò)敏[19]。CS通常由持續(xù)關(guān)節(jié)組織損傷和炎癥所導(dǎo)致的外周持續(xù)性傷害刺激引起,可持續(xù)存在。在一項(xiàng)113例KOA患者隊(duì)列研究中,定量感覺(jué)測(cè)試(quantitative sensory testing,QST)被用于檢測(cè)CS,多因素分析顯示,在缺乏影像學(xué)證據(jù)的中度至重度OA病理性改變的亞組患者中,疼痛敏感性顯著升高[20]。明確KOA患者是否存在CS,可以幫助評(píng)估患者疼痛個(gè)體差異、預(yù)后、共病。CS患者可能疼痛更嚴(yán)重,傳統(tǒng)止痛藥對(duì)其效果較差[21];CS是外周持續(xù)性傷害刺激的結(jié)果,同時(shí)也是OA疼痛維持的一種機(jī)制[22-23];CS發(fā)生后,即使沒(méi)有新的外周持續(xù)性傷害刺激輸入,也仍然持續(xù)存在[22]。

CS反映了調(diào)節(jié)疼痛感知的中樞神經(jīng)元特性的變化,這些特征與傳統(tǒng)觀念相矛盾,傳統(tǒng)觀念認(rèn)為,OA疼痛只是急性和傷害性,主要與炎癥和機(jī)械因素有關(guān),如軟骨損傷[24-28]。當(dāng)CS發(fā)生時(shí),中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元興奮性增高,降低疼痛閾值,并在關(guān)節(jié)組織損傷和炎癥所導(dǎo)致的外周持續(xù)性傷害刺激消失或減弱后繼續(xù)維持疼痛。CS發(fā)生和脊髓背角及大腦皮層和皮層下區(qū)域密切相關(guān)[22,29]。基于神經(jīng)功能影像學(xué)的研究已證實(shí),人腦中廣泛參與疼痛整合加工的皮層和皮層下區(qū),如中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)、前額葉皮層、丘腦等,其興奮性增高是CS發(fā)生的重要病理基礎(chǔ)[29]。CS會(huì)降低KOA患者總體生活質(zhì)量,降低關(guān)節(jié)功能,增加心理共病(如焦慮、抑郁等)[30]。OA患者CS的存在預(yù)示著一些不良的臨床結(jié)果,包括止痛藥物療效差、生活質(zhì)量降低和功能性殘疾等[31],如KOA患者術(shù)前CS的存在是全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后殘留疼痛的重要危險(xiǎn)因素[32]。

2 腦神失養(yǎng)與KOA

KOA是以關(guān)節(jié)軟骨變性、磨損、骨質(zhì)增生為特征的慢性骨關(guān)節(jié)病[33-36],屬于中醫(yī)學(xué)“骨痹”范疇,其發(fā)病與腎虛髓減密切相關(guān)[37-40]。同時(shí),腎虛髓減導(dǎo)致KOA發(fā)病時(shí),又會(huì)使腦髓失充,從而導(dǎo)致腦神失養(yǎng)。所以,腎虛髓減是KOA患者發(fā)病及腦神失養(yǎng)的根本病因病機(jī)。有關(guān)骨痹的論述最早見(jiàn)于《黃帝內(nèi)經(jīng)》,《素問(wèn)·長(zhǎng)刺節(jié)論》記載：“病在骨,骨重不可舉,骨髓酸痛,寒氣至,名曰骨痹。”《素問(wèn)·奇病論》記載：“腎藏精,精充骨而生髓。”腎藏精,精可生髓,腦為髓之海,骨內(nèi)亦有髓,髓海充足,遂分于骨內(nèi)。人到中年,腎精漸虛,則骨髓化源不足,骨弱髓空,筋脈肌肉失養(yǎng)不能束骨而利關(guān)節(jié),風(fēng)寒濕等邪乘虛而入留駐關(guān)節(jié),阻滯筋脈,最終導(dǎo)致KOA。《證治準(zhǔn)繩》曰：“痹病有風(fēng)、有濕、有寒、有熱……皆標(biāo)也,腎虛其本也”。

腎虛髓減導(dǎo)致KOA發(fā)病,日久則會(huì)使腦神失養(yǎng)。《素問(wèn)·奇病論》記載：“腎藏精,精充骨而生髓,髓聚而為腦,髓滿而腦髓充,精脫而腦髓消。”故腎藏精充養(yǎng)骨,然后才會(huì)通過(guò)“髓聚”而充養(yǎng)腦。《醫(yī)旨緒余·上卷》記載：“蓋腦者,髓之海,腎竅貫脊通腦。”明確說(shuō)明腎借助脊髓與腦相通,腦藏元神,腎精充盈,才會(huì)通過(guò)“髓聚”使神有所養(yǎng)。《素問(wèn)病機(jī)氣宜保命集》記載：“腎為作強(qiáng)之官,得所養(yǎng),則骨髓之氣榮而不枯。”《類證治裁》記載：“腦為元神之府,精髓之海,實(shí)記憶所憑也”。腎虛髓減更甚,則會(huì)導(dǎo)致腦神失養(yǎng),使患者出現(xiàn)一系列感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)等精神活動(dòng)異常。

3 從腦神失養(yǎng)探討中樞敏化

KOA好發(fā)于中老年人群,在其發(fā)展過(guò)程中,腎虛髓減更甚,則腦神失養(yǎng),腦主神明功能異常,繼而發(fā)生CS。CS誘發(fā)的痛覺(jué)異常、情緒障礙、認(rèn)知障礙以及睡眠障礙等,實(shí)際是腦神失養(yǎng)后精神活動(dòng)、意識(shí)思維的異常表現(xiàn)。CS中樞神經(jīng)機(jī)制的進(jìn)一步明確,有利于為KOA患者腦神失養(yǎng)提供證據(jù)支持。

人體感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)、思維和記憶等精神活動(dòng)的正常,均是腦主神明生理功能的體現(xiàn),《素問(wèn)·脈要精微論》記載：“頭者,精明之府”,《類證治裁》記載：“腦為元神之府,精髓之海,實(shí)記憶所憑也”。在腦主神明作用下,人體所有生理活動(dòng)才能正常進(jìn)行,因此腦對(duì)人體認(rèn)知、情感等高級(jí)神經(jīng)活動(dòng)統(tǒng)領(lǐng)是腦主神明的具體體現(xiàn)[41],《醫(yī)學(xué)原始》記載：“人之一身,五臟藏于內(nèi),為生長(zhǎng)之具、五官居于身上,為知覺(jué)之具,耳、目、口、鼻聚于首,最顯最高,便于接物。耳、目、口、鼻之所導(dǎo)人,最近于腦,必以腦先受其象而覺(jué)之,而寄之,而存之也。”腦神失司,便會(huì)出現(xiàn)一系列精神意識(shí)、思維活動(dòng)異常[42]。CS誘發(fā)的痛覺(jué)異常、情緒障礙、認(rèn)知障礙以及睡眠障礙等,實(shí)際是腦神失養(yǎng)后,中醫(yī)學(xué)“腦”對(duì)于人體精神活動(dòng)、意識(shí)思維的異常調(diào)控。

4 改善腦神失養(yǎng)病理狀態(tài)可抑制中樞敏化治療KOA

越來(lái)越多的研究表明,通過(guò)對(duì)慢性疼痛患者意識(shí)、思維等的調(diào)整,可以有效緩解疼痛,有利于疏導(dǎo)心理壓力和提高生活質(zhì)量,這說(shuō)明通過(guò)改善腦神失養(yǎng)的狀態(tài)治療KOA在臨床是有一定的應(yīng)用潛力。如正念療法作為一種心理治療方法,在國(guó)際上被廣泛運(yùn)用,其主要是通過(guò)改變患者對(duì)疼痛刺激的感知,以提高藥物治療效果或減少藥物干預(yù)量,進(jìn)而有效減輕慢性疼痛[43]。KOA患者出現(xiàn)CS后,主要臨床特征是異常疼痛、痛覺(jué)過(guò)敏,同時(shí)伴有認(rèn)知、精神等異常,改善腦神失養(yǎng)狀態(tài)和應(yīng)用正念療法,兩者都是作用于腦神,旨在恢復(fù)腦主神明正常功能。

《黃帝內(nèi)經(jīng)》記載：“腎主骨,生髓,通于腦”。表明腎精是腦與骨生理功能正常的基本物質(zhì)。楊清叟《外科集驗(yàn)方·服藥通變方第一》提出“腎實(shí)則骨有生氣”,《素問(wèn)·奇病論》云：“腎藏精,精充骨而生髓,髓聚而為腦,髓滿而腦髓充,精脫而腦髓消。”因此,腎虛髓減是導(dǎo)致腦神失養(yǎng)及CS的病理基礎(chǔ)。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)CS的深入研究,已證實(shí)KOA會(huì)引起大腦結(jié)構(gòu)和功能的異常[44]。因而,通過(guò)改善腦神失養(yǎng),抑制CS可緩解KOA患者異常疼痛、痛覺(jué)過(guò)敏,改善認(rèn)知障礙、焦慮、抑郁等其他伴隨癥狀。

5 小結(jié)

疼痛是KOA患者主要臨床不適癥狀,也是患者就診的重要因素,其所引起的長(zhǎng)期疼痛會(huì)嚴(yán)重影響患者日常生活、身心功能,減少社會(huì)和家庭勞動(dòng)力,增加醫(yī)療負(fù)擔(dān)以及患精神類疾病(如焦慮、抑郁等)的風(fēng)險(xiǎn),降低KOA患者生活質(zhì)量。CS在KOA患者中的高發(fā)病率,會(huì)加劇KOA診療的難治性、高負(fù)擔(dān)以及阿片類藥物過(guò)度依賴危險(xiǎn)。CS狀態(tài)對(duì)KOA疼痛治療的不良影響正在逐漸引起臨床醫(yī)生重視,目前,已有相關(guān)量表識(shí)別伴有CS的KOA患者。

目前,基于臨床行為評(píng)價(jià)及神經(jīng)功能影像學(xué)的CS研究,為進(jìn)一步闡釋KOA患者腦神失養(yǎng)中醫(yī)學(xué)理論提供了科學(xué)證據(jù)支持。因此,對(duì)于KOA患者腦神失養(yǎng)中醫(yī)學(xué)理論的深入研究,有利于從整體觀認(rèn)識(shí)CS的發(fā)病機(jī)制,繼而辨證識(shí)別CS的潛在靶點(diǎn),為抑制CS,改善KOA患者膝關(guān)節(jié)疼痛和功能障礙,提供新的思路與策略。