原發性干燥綜合征抑郁的研究進展

戴敏，劉婷，許瀠月，王莎莎

作者單位：重慶市中醫院風濕科，重慶 400021

原發性干燥綜合征（primary Sj?gren syndrome，pSS）是一種累及多系統的自身免疫性疾病，主要導致外分泌腺的破壞，口干和眼干是最突出的癥狀，還可以表現出廣泛的腺外特征，通過免疫介導的炎癥導致多器官損傷，可能發生在肺、腎、神經系統、皮膚、甲狀腺、胃、肝、關節或肌肉等多器官［1-2］。據報道，pSS 的全球發病率為0.04%～4.80%，好發于中老年女性，發病年齡（44.6±12.0）歲，男女患病比大約1∶17，據估計是僅次于類風濕性關節炎的第二常見結締組織疾病［3］。pSS這種疾病持續時間長、不易治愈，嚴重影響病人的心理和社會功能［4-5］。抑郁是伴隨無價值感、決策能力受損和欣快感消失的一種情緒障礙，并可伴有軀體方面的特征，如體質量下降、疲勞感、睡眠障礙和疼痛等，抑郁持續時間過長不但使軀體疾病惡化，而且造成社會功能缺陷，甚至增加自殘和自殺的風險［6］。抑郁癥與pSS 常相互影響，早期認識及診治pSS 抑郁對病人生活質量和疾病結局的改善至關重要［7-9］。

1 pSS抑郁的發病情況及危害

英國一項研究顯示pSS的抑郁焦慮量表平均得分顯著高于對照組，臨床抑郁癥發生率15%［10］。墨西哥風濕病病人進行的抑郁焦慮評估，結果顯示pSS 抑郁發生率為12%，高于類風濕關節炎及系統性紅斑狼瘡［11］。Cui 等［12］報道國內pSS 病人中焦慮占33.8%，抑郁占36.9%，明顯高于對照組。另外研究顯示pSS抑郁焦慮障礙，其中女性抑郁障礙為主，男性焦慮癥更多見，65～80 歲年齡組中患抑郁癥的風險最高［13］。一項大樣本研究報道pSS最常見的精神障礙是抑郁障礙，且新診斷的抑郁障礙風險僅在pSS 診斷后的第1 年和第5 年顯著升高［14］。一項對土耳其pSS 的研究顯示，31.1%的pSS 病人有抑郁，30%的病人有焦慮；在焦慮或抑郁病人中，生活質量評分大多數明顯比對照組差［15］。一項薈萃分析顯示，pSS 中抑郁癥的患病率估計在8.33%～75.56%［16］。在pSS 中，抑郁比口眼干引起更高的個人和社會負擔，抑郁癥應作為pSS 的治療目標得到更多認可。

2 pSS抑郁的發病原因及機制研究進展

2.1 pSS 抑郁與神經-內分泌-免疫網絡功能紊亂可能有關抑郁假說提示額葉、顳葉、丘腦等部位是抑郁相關的神經回路，造成該區域神經元、神經纖維的損傷，以及遞質受體功能受損是導致抑郁的重要原因［17］。鐘靜玫等［18］對pSS病人進行腦磁共振平掃加權與磁敏感加權掃描檢測，結果顯示抑郁組額葉、顳葉、枕葉、基底節區的缺血性腦血管病和出血性腦血管疾病的發生率均高于對照組，pSS 抑郁可能與pSS 免疫炎癥介導的腦血管損傷［19］，即與情緒相關腦區缺血、出血有關［20］。中樞神經系統白質病變（WML）與抑郁癥有關，而pSS病人WML的頻率有所增加，pSS 病人腦內WML 升高可能導致隨后的抑郁［21］。5-羥色胺（5-HT）、去甲腎上腺素、甲狀腺素、性激素等水平均與抑郁等精神障礙有關，研究顯示pSS 常導致神經內分泌軸（腎上腺、性腺及甲狀腺軸）功能相對低下［22］。鐘靜玫等［18］研究顯示pSS 中抑郁組促甲狀腺素、甲狀腺球蛋白抗體、抗甲狀腺微粒體抗體水平均高于對照組，三碘甲狀腺原氨酸、游離三碘甲狀腺原氨酸水平均低于對照組。血清硫酸脫氫表雄酮（DHEA-S）與抑郁、幸福感等強相關，而pSS 病人DHEA-S 水平明顯低于對照組［23］。研究發現血清中抗N-甲基-D-天冬氨酸受體亞型NR2 抗體與系統性紅斑狼瘡抑郁相關，在pSS 病人中，抑郁者較非抑郁者，該抗體水平高于臨界值的比例更高［24］。抑郁的細胞因子學說認為抑郁癥可能與免疫激活導致細胞因子的過度分泌有關［25］。動物實驗數據證實，中樞神經系統內產生的局部細胞因子可能在調節疲勞、抑郁和可能的輕度認知障礙中發揮作用［26］，但具體機制暫不清楚。研究顯示在哺乳動物，與抑郁密切相關的神經遞質5-HT的合成原料色氨酸有兩條不同的代謝通路，分別是犬尿氨酸通路（kynurenine pathway， KP）和5-HT 通路，其中90%的色氨酸通過KP 代謝［27］。吲哚胺2，3 雙加氧酶（indoleamine 2， 3-dioxygenase， IDO）是KP 通路的第1個限速酶，將底物色氨酸催化生成犬尿氨酸；IDO 是炎癥誘導型酶，可被多種炎癥因子所誘導，其中干擾素（IFN）-γ 和腫瘤壞死因子（TNF）-α 是其強誘導劑。抑郁病人可能在IFN-γ 和其他細胞因子的刺激下激活IDO，從而激活KP 代謝途徑，干擾5-HT能和谷氨酸能神經傳遞，因此誘發神經系統表現，出現痛覺過敏和抑郁表現［28］。研究顯示抑郁癥病人的血清TNF、白細胞介素（IL）-1 和IL-6 水平明顯高于非抑郁病人［29-30］。而外周活化的促炎細胞因子信號可以通過體液和神經兩種途徑進入中樞參與神經精神性障礙的病理進程［26］。pSS 的特征是慢性炎癥，pSS 中IL-1、IL-6、TNF-α 和IFN-α 常升高［31］。pSS抑郁是否與血IL-1、IL-6、TNF-α 和IFN-α 升高有關目前暫不清楚，IDO 在抑郁癥細胞因子學說中的地位至關重要，但IDO 是否介導pSS 抑郁行為的發生需要更多研究去證實。綜上可見pSS 抑郁與pSS疾病本身神經-內分泌-免疫網絡功能紊亂可能有關。

2.2 pSS 抑郁與臨床癥狀有關pSS 臨床表現多種多樣，口干、眼干、疲勞、睡眠障礙等癥狀往往長期伴隨病人，可對病人心理造成嚴重不良影響［32-33］。研究顯示干燥癥狀如口舌干燥、眼干均可引起抑郁、焦慮和睡眠障礙［34-35］。吳建坤［36］研究表明pSS口腔健康與病人抑郁程度呈正相關。Gonzales 等［37］研究顯示顯示伴干眼癥的pSS 抑郁率升高；有特殊眼部感覺（如沙礫感、光敏感和灼燒感）的病人抑郁概率更高。Segal 等［26］研究中有67%的SS 病人存在異常疲勞，41%疲勞的病人又存在抑郁，抑郁與疲勞程度相關。荷蘭的研究指出，有46.1%的pSS 病人睡眠質量差，睡眠不良者的抑郁患病率明顯高于睡眠良好者，在多變量分析中，抑郁與睡眠質量不良獨立相關［38］。此外Cui 等［16］顯示抑郁的pSS 病人有更高的疾病活動評分、更高的血沉、更高的失業率、更低的受教育程度、更嚴重的疼痛。由此可見，pSS的多種臨床癥狀亦是pSS高抑郁的可能原因。

綜上，pSS 抑郁與pSS 疾病本身免疫炎癥、臨床癥狀以及病人承受的社會壓力等多種因素有關，但其中起主導作用的因素，主要的預測因素有哪些，需要進一步研究解答。細胞因子的研究目前多為動物實驗及理論假說，這些假說均需要進一步證實。pSS病人的血清TNF-α、IL-1和IL-6水平是否與pSS 的發生相關，是否能預測pSS 抑郁的發生，是否通過激活IDO 誘導pSS 抑郁行為的發生等均尚不明確，尋找與pSS抑郁發病密切相關的細胞因子，并闡明其介導抑郁發病的可能機制仍是目前研究的重點。

3 pSS抑郁的治療進展

對于pSS抑郁的治療，既需強調原發病的治療，又需選擇適當的抗抑郁藥干預［7］，pSS抑郁治療后的變化應作為pSS 療效評價的一個方面，才更有利于全面了解疾病的恢復狀況。

目前pSS尚不能完全治愈，以改善干燥癥狀，控制和延緩系統性損害為治療目標［39-40］。溴己新常被用來增加唾液分泌［41-42］，但隨機安慰劑對照試驗未被證實有效；鹽酸毛果蕓香堿被證明能有效增加唾液分泌和淚液分泌［43］，其推薦維持劑量為每天4次，每次4 mg［44］，但病人耐受性較差；人工淚液、環孢素滴眼液常用于改善眼干［45］；口服IFN-α（150單位，每日3 次）可改善干燥癥狀［46］，但需進一步研究明確；抗體英夫利昔單抗、利妥昔單抗對于口腔干燥、疲勞、睡眠障礙等癥狀改善有一定療效［47-49］，但需要更多的數據證實［50］；其他二線藥沒有被證明能有效降低干燥臨床表現；非甾體抗炎止痛藥、小劑量激素、甲氨蝶呤可改善關節疼痛［51］；糖皮質激素、免疫抑制劑治療pSS伴系統損害的病人，有明確療效，對于神經系統受累的pSS，中大劑量的激素、丙種球蛋白、環磷酰胺、利妥昔單抗等可被選用［52］。整體而言，對于口眼干燥、疲勞等癥狀，目前西醫治療療效稍欠佳，而這些癥狀又均與pSS抑郁相關。

對于抑郁癥的治療，首先給予病人心理治療，與病人建立良好的醫患關系，給病人樹立戰勝疾病的信心。另外運動也是治療抑郁的良好方式，有研究顯示有氧運動可改善pSS 抑郁、疲勞等癥狀［53］。藥物治療方面，5-HT 回收抑制劑具有抗焦慮抑郁作用，且很少或沒有引起干燥［54］，帕羅西汀是其中的一種，一項研究用帕羅西汀（起始計量10 mg，根據病人情況可加量至每晚20～40 mg，療程12周），聯合pSS 原發病藥物治療pSS 抑郁焦慮癥，總有效率86.7%，明顯高于單純pSS原發病藥物治療組［55］。而治療抑郁的苯二氮?類藥物如氯硝西泮，三環類抗抑郁藥（如阿米替林和諾替林）有加重干燥癥狀的可能［56］，故臨床運用時需慎重，即使運用亦需低劑量使用（15～20 mg/d）［47］。由于現有抗抑郁藥存在嚴重副作用，臨床起效慢；另一方面，相當一部分抑郁病人對現有抗抑郁藥無療效反應，且近半數抑郁病人治療停止后出現復發，臨床中發現pSS 病人對于運用抗抑郁焦慮西藥存在明顯抵抗。因此，多角度闡明pSS 抑郁的機制，尋找潛在治療靶點，開發新的、更有效、更特異的藥物，具有重要的理論價值和現實意義。

祖國醫學很早就有對干燥綜合征的癥狀有記載，稱為“燥證”“痹病”“燥毒”，多項研究顯示中醫藥能有效改善干燥綜合征癥狀，特別是改善口干、眼干、疲勞等癥狀［57］。另外中醫藥在改善pSS 焦慮抑郁狀態和生活質量方面亦取得一定的進展［56］。任麗華［58］以疏肝理氣、滋陰解郁為治療原則，自擬滋陰解郁湯（柴胡、郁金、太子參、白術、茯苓、白芍、當歸、女貞子、旱蓮草、生地黃、熟地黃、玉竹、甘草等）治療pSS 伴焦慮抑郁者，取得一定療效。劉維、丁園園［59］選用三甲復脈湯加減治療燥痹遷延合并焦慮抑郁，取得一定療效。有研究者予新風膠囊（主要成分為黃芪、雷公藤、薏苡仁、蜈蚣等）和羥氯喹治療pSS，3個月后發現新風膠囊在改善病人總體生活質量和焦慮抑郁情緒方面均較羥氯喹有更好的療效［60-61］。吳國琳等［62］用養陰益氣活血方（太子參、黃精、白芍、五味子、山茱萸、女貞子、腫節風、紅景天、丹參、郁金、淮小麥等）治療pSS 焦慮抑郁狀態，取得一定療效。中醫藥不僅可以緩解干燥綜合征臨床癥狀，還可減輕焦慮和抑郁情緒，鑒于中醫藥在治療pSS 并抑郁中的有效性和協同作用，臨床治療中可盡早考慮［63］。但目前中藥臨床運用仍存在一些問題，目前中醫藥治療pSS 抑郁焦慮多為經驗報道，隨機對照研究比較少；臨床辨證證型較多，治療處方較多，不利于廣泛推廣運用，故目前仍需進一步加強臨床研究，提供更多的臨床有效數據，便于推廣運用。

4 結語

pSS 不僅損傷病人身體功能，還干預病人身心健康，影響病人社會功能，是一種需要引起足夠重視的慢性身心疾病。pSS 抑郁的發生雖然與口眼干燥、疲勞等臨床癥狀有關，但不僅僅是對疾病壓力和不適癥狀的反應，還與pSS自身免疫炎癥有關，可能是pSS 疾病過程的一部分，抑郁癥狀出現時，神經-內分泌-免疫網絡的異常應作為排查的目標。對于pSS 抑郁的發病機制研究需進一步深入，可基于抑郁的細胞因子學說開展更多的研究探討，亦可結合基因組學、功能影像學技術，從分子水平探明病因與發病機制。抑郁常干擾pSS 的治療效果，臨床需早期診斷及時干預，在原發病治療的基礎上，聯合抗抑郁治療，提高臨床療效。利妥昔單抗在改善干燥臨床癥狀和神經系統受累方面均有一定療效，可能成為pSS 抑郁病人的不錯選擇，但需要更多的臨床證據支撐。鑒于中醫藥在治療pSS抑郁中的有效性和協同作用，臨床治療中可盡早考慮。但整體而言目前現有抗抑郁藥和治療手段尚不能滿足pSS抑郁臨床需要，需要進一步加強pSS 抑郁的機制研究，尋找潛在治療靶點，機制研究，開發新的、更有效、更特異的藥物。