中性粒細胞/淋巴細胞比值與白塞病疾病活動性的相關性

袁昌芬 許穎 郭韞凡 吳云濤 王秀艷 張景義

摘要：目的 探討中性粒細胞/淋巴細胞比值（NLR）與白塞病（BD）疾病活動性的相關性。方法 103例BD患者依據電子病歷疾病活動性指數（EMRAI）評分分為低活動性組（0～4分，61例）和高活動性組（5～11分，42例）。檢測患者白細胞計數（WBC）、中性粒細胞計數（NEU）、淋巴細胞計數（LY）、血小板計數（PLT）、紅細胞計數（RBC）、血紅蛋白（Hb）、紅細胞沉降率（ESR）、C反應蛋白（CRP）、IgG、IgA、IgM及補體C3、C4，計算NLR和血小板/淋巴細胞比值（PLR）；分析NLR、PLR與全體患者ESR、CRP、EMRAI的相關性；采用Logistic回歸分析BD疾病活動性的影響因素；繪制受試者工作特征（ROC）曲線，評估NLR對BD疾病活動性的判斷效能。結果 高活動性組患者WBC、NEU、PLT、ESR、CRP、NLR、PLR及補體C3、C4均高于低活動性組（P＜0.05），余指標差異均無統計學意義（P＞0.05）。NLR與全體患者ESR、CRP、EMRAI呈正相關，PLR與全體患者ESR、CRP、EMRAI呈正相關（P＜0.05）。Logistic回歸分析顯示，高NLR是BD疾病活動性的危險因素（OR=1.511，95%CI：1.080～2.113，P＜0.05）。ROC曲線分析結果顯示，NLR評估BD疾病活動性的曲線下面積（AUC）為0.706（95%CI：0.603～0.809）。結論 NLR對BD患者疾病活動性有一定的判斷效能，可作為BD疾病活動性評估的生物學指標。

關鍵詞：貝赫切特綜合征；電子病歷疾病活動性指數；中性粒細胞/淋巴細胞比值；血小板/淋巴細胞比值；疾病活動性

中圖分類號：R593.9文獻標志碼：ADOI：10.11958/20230872

Correlation between neutrophil-to-lymphocyte ratio and disease activity in Behcets disease

YUAN Changfen1， XU Ying2， GUO Yunfan3， WU Yuntao3， WANG Xiuyan1， ZHANG Jingyi2△

1 Department of General Medicine， 2 Department of Endocrinology， 3 Department of Cardiovascular Medicine， Kailuan General Hospital Affiliated to North China University of Science and Technology， Tangshan 063000， China

△Corresponding Author E-mail： zhangjingyi63@sina.com

Abstract： Objective To explore the correlation between neutrophil-to-lymphocyte ratio （NLR） and Behcets disease （BD） activity. Methods A total of 103 BD patients were divided into the low activity group （0-4， 61 cases） and the high activity group （5-11， 42 cases） according to electronic medical record-based disease activity index （EMRAI） score. The white blood cell （WBC）， neutrophil （NEU）， lymphocyte （LY）， platelet （PLT）， red blood cell （RBC）， hemoglobin （Hb）， erythrocyte sedimentation rate （ESR）， C-reactive protein （CRP）， IgG， IgA， IgM， complement C3 and C4 were detected. NLR and platelet-to-lymphocyte ratio （PLR） were calculated. The correlation between NLR， PLR and ESR， CRP， EMRAI were analyzed. Logistic regression was used to analyze the influencing factors of BD disease activity. Receiver operating characteristic （ROC） curve was drawn to evaluate the effectiveness of NLR in judging BD disease activity. Results WBC， NEU， PLT， ESR， CRP， NLR， PLR， complement C3 and C4 in patients were higher in the high activity group than those in the low activity group （P＜0.05）， and there were no significant differences in other indexes （P＞0.05）. NLR was positively correlated with ESR， CRP and EMRAI in the whole group， while PLR was positively correlated with ESR， CRP and EMRAI in the whole group （P＜0.05）. Logistic regression analysis showed that high NLR was a risk factor for BD disease activity （OR=1.511， 95%CI： 1.080-2.113， P＜0.05）. ROC curve analysis showed that the area under the curve （AUC） of NLR in evaluating BD disease activity was 0.706 （95%CI： 0.603-0.809）. Conclusion NLR is effective in judging the disease activity of BD patients， and can be used as a biological index to evaluate the disease activity of BD.

Key words： Behcet syndrome; electronic medical record-based disease activity index; neutrophil to lymphocyte ratio; platelet to lymphocyte ratio; disesse activity

白塞病（Behcets Disease，BD）是一種病因不明的慢性全身性血管炎性疾病，涉及大小血管，累及靜脈和動脈［1-2］。其特征是反復發作的口腔潰瘍、生殖器潰瘍、皮膚病變、眼部病變以及其他多系統受累表現［3-4］。BD的發病機制尚不明確，診斷主要依靠患者癥狀，尚無特異性指標［5-6］。判斷BD的疾病活動性是治療的關鍵，現多采用電子病歷疾病活動性指數（electronic medical recordbased activity index，EMRAI）進行評估，評分越高代表疾病活動性越高［7］。近年來，中性粒細胞/淋巴細胞比值（NLR）和血小板/淋巴細胞比值（PLR）作為新的炎性標志物［8-9］，常用于評估多種自身免疫性疾病的活動程度，但其對BD疾病活動性的評估能力尚需進一步研究。目前NLR、PLR可否作為評估BD患者系統炎癥反應的指標成為研究熱點。本研究旨在探討NLR、PLR與BD疾病活動性的相關性，以期為臨床BD患者的病情評估提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 收集2015年1月—2022年1月于華北理工大學附屬開灤總醫院風濕免疫科住院的初治BD患者103例，均為河北籍常住居民，其中男37例，女66例，平均發病年齡（39.47±15.50）歲，平均診斷年齡（45.52±14.97）歲，病程5（1，10）年，住院天數10（7，14）d。納入標準：符合1990年國際白塞病研究組制定的診斷標準（ISG）［10］或2014年白塞病國際診斷標準（ICBD）［11］，存在口腔潰瘍及復發性生殖器潰瘍、典型眼部病變、典型皮膚病變或皮膚病理試驗陽性中的任意2項；臨床資料完整。排除標準：合并結核、梅毒、艾滋病等感染性疾病；合并實體惡性腫瘤、血液惡性腫瘤等可以表現為多臟器受累的其他疾病；合并內分泌疾病和其他自身免疫疾病；妊娠或哺乳期婦女。

1.2 實驗室指標檢測及NLR、PLR計算 患者空腹抽取肘靜脈血5 mL，抗凝管采集全血后檢測血常規和紅細胞沉降率（ESR），促凝管采集全血后3 000 r/min離心10 min，取血清置于-80 ℃冰箱內保存待測。希森美康XN1000全自動血常規分析儀檢測白細胞計數（WBC）、中性粒細胞計數（NEU）、淋巴細胞計數（LY）、血小板計數（PLT）、紅細胞計數（RBC）、血紅蛋白（Hb）。采用北京賽科希德科技發展有限公司SD-1000動態血沉壓積測試儀測定ESR。日立008AS全自動生化分析儀檢測C反應蛋白（CRP）、IgG、IgA、IgM及補體C3、C4，檢測方法為免疫比濁法。CRP檢測試劑盒購自河北艾馳和日本株式會社，血清IgG、IgA、IgM及補體C3、C4檢測試劑盒購自成都邁克生物股份有限公司。計算NLR=NEU/LY，PLR=PLT/LY。

1.3 疾病活動性判斷 依據EMRAI評分標準［7］對患者進行疾病活動性評分，該評分系統包括9個癥狀和2個實驗室指標。9個癥狀分別為口腔潰瘍、生殖器潰瘍、眼部癥狀、皮膚損害、附睪炎、關節癥狀、胃腸道癥狀、血管病變、中樞神經系統損害，2個實驗室指標分別為ESR和CRP。根據每種癥狀存在與否分別記為1或0；根據ESR和CRP正常與否分別記為0或1；EMRAI總分為0～11分。其中，0～4分為低疾病活動性（低活動性組，61例），5～11分為高疾病活動性（高活動性組，42例）。

1.4 統計學方法 采用SPSS 25.0軟件進行數據分析。采用Shapiro-Wilk法對計量資料進行正態性檢驗，符合正態分布的計量資料以[x] ±s表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；非正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗。計數資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。NLR、PLR與ESR、CRP、EMRAI的相關分析采用Spearman相關。采用Logistic回歸分析BD疾病活動性的影響因素。繪制受試者工作特征（ROC）曲線，評估NLR對BD疾病活動性的判斷效能。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組間一般資料比較 2組患者性別比例、年齡比較差異均無統計學意義（P＞0.05），見表1。

2.2 2組間血常規指標比較 高活動性組患者的WBC、NEU、PLT、ESR、CRP均高于低活動性組（P＜0.05）；2組患者LY、RBC、Hb比較差異無統計學意義（P＞0.05），見表2。

2.3 2組間NLR、PLR比較 高活動性組患者的NLR、PLR均高于低活動性組（P＜0.05），見表3。

2.4 2組間體液免疫指標比較 高活動性組患者的補體C3、C4均高于低活動性組，差異有統計學意義（P＜0.05）；2組患者IgA、IgG、IgM比較差異無統計學意義（P＞0.05），見表4。

2.5 NLR、PLR與全體患者ESR、CRP、EMRAI的相關性分析 NLR與全體患者ESR、CRP、EMRAI呈正相關（rs分別為0.258、0.361、0.412，P＜0.05）；PLR與全體患者ESR、CRP、EMRAI呈正相關（rs分別為0.409、0.293、0.286，P＜0.05）。

2.6 BD疾病活動性的多因素Logistic回歸分析 以NLR、PLR為自變量，BD患者疾病活動性高低（低活動性＝0，高活動性＝1）為因變量，進行多因素Logistic回歸分析。結果顯示，高NLR是BD患者疾病活動性的獨立危險因素（P＜0.05），見表5。

2.7 NLR對BD疾病活動性的判斷效能 ROC曲線分析結果顯示，NLR評估BD疾病活動性的曲線下面積（AUC）為0.706（95%CI：0.603～0.809），最佳臨界值為2.56，敏感度為54.8%，特異度為78.7%，約登指數為0.335，見圖1。

3 討論

BD是一種累及全身血管的慢性自身免疫性炎癥性疾病。以中性粒細胞功能亢進、血管炎、自身免疫和炎性反應為主要病理特征［12］。BD的活動性越高，其預后越差，因此早期明確BD的活動程度具有重要意義。臨床中可采用白細胞介素、腫瘤壞死因子、血管內皮生長因子等來監測BD的活動性，但是均缺乏特異性。研究發現BD患者體內中性粒細胞和血小板數量保持較高水平，而淋巴細胞數量則偏低［13］。因此，NLR和PLR在反映BD疾病活動性及炎癥程度方面受到廣泛關注。

BD的病理生理變化是以中性粒細胞過度激活致使羥自由基產生增加、趨化作用增強以及溶酶體酶產生增加為主，在炎癥過程中產生的炎性細胞和分子又會引起外周血細胞數量的變化，導致NLR、PLR水平升高［14-16］。Tezcan等［13］研究發現，活動期BD患者的NLR和PLR明顯高于非活動期患者，NLR與白塞病當前活動量表（Behcets Disease Current Activity Form，BDCAF）評分呈正相關，而PLR與BDCAF評分則無相關性；繪制ROC曲線發現，NLR是BD最有價值的預測因子，其AUC為0.584（95%CI：0.522～0.644），臨界值為2.59，敏感度為29.5%，特異度為90.0%。Shadmanfar等［17］亦發現活動期BD患者的NLR和PLR顯著高于非活動期患者，其中有眼部受累的患者NLR和PLR更高；NLR與伊朗白塞病動態活動測量（Iranian Beh?ets Disease Dynamic Activity Measurement，IBDDAM）評分、眼部IBDDAM評分均呈正相關（rs分別為0.162、0.159，均P＜0.05），而PLR與IBDDAM評分、眼部IBDDAM評分均無相關性；ROC曲線結果顯示，NLR判斷BD總體疾病活動度的AUC為0.657，臨界值為2.58，敏感度為38.51%，特異度為87.34%；NLR判斷BD眼部活動度的AUC為0.690，臨界值為2.58，敏感度為46.79%，特異度為85.24%。

本研究結果顯示，高活動性組患者的WBC、NEU、PLT、ESR、CRP、NLR、PLR、補體C3及C4均高于低活動性組，提示WBC、NEU、PLT參與了機體免疫應答；ESR、CRP作為反映疾病炎癥程度的傳統指標，雖然可見二者升高，但是對判斷BD疾病活動性的準確度可能欠佳；NLR、PLR作為系統炎癥免疫指標，其可能與BD的發生發展和疾病活動性有關；C3、C4是補體系統的核心成員，補體系統主要通過介導免疫和炎癥反應參與機體的防御和免疫調節［18］，二者升高提示活動期BD患者體內存在免疫系統功能亢進。另外，本研究結果顯示，NLR、PLR與全體患者ESR、CRP、EMRAI均呈正相關，NLR、PLR水平越高，BD的疾病活動性越高。Logistic回歸分析進一步證實，高NLR是BD患者疾病活動性的獨立危險因素，而PLR對BD疾病活動性無明顯影響。ROC曲線結果顯示，NLR對BD疾病活動性具有一定的判斷效能。

本研究中高活動性組WBC、NEU、PLT、NLR、PLR與低活動性組間均有差異，而Tezcan等［13］研究中BD組WBC、NEU與健康對照組間無明顯差異，提示單獨使用WBC、NEU、PLT評估BD疾病活動程度并不可靠。本研究中NLR、PLR與EMRAI均呈正相關，而Tezcan等［13，17］研究中PLR與BD疾病活動性評分無相關關系，分析原因可能是采用的BD活動性評分方法不同所致，提示PLR與BDCAF評分、IBDDAM評分之間缺乏相關性。在NLR判斷BD疾病活動性方面，本研究與Tezcan等［13，17］研究結果相似，提示NLR是評估BD疾病活動性的潛在指標之一。

綜上所述，高活動性組BD患者的NLR、PLR明顯高于低活動性組，其中高NLR是BD患者疾病活動性的獨立危險因素，其可能作為BD疾病活動性評估的生物學標志物。但本研究為單中心、回顧性研究，且樣本量較少，觀察結果具有一定的局限性，未來還需擴大樣本量及進行前瞻性研究進一步驗證NLR與BD患者疾病活動性的相關性。

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（2023-06-26收稿 2023-09-23修回）

（本文編輯 陳麗潔）