原發(fā)性肝癌患者TACE預(yù)后不良的因素分析：基于PSM法

張國(guó)坤 張?zhí)煊?張景暢 李素新

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院肝膽胰外科，鄭州 450000

原發(fā)性肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是臨床常見(jiàn)的惡性腫瘤，具有較高的發(fā)病率和病死率［1］。臨床外科手術(shù)是治療HCC的首選措施，但由于HCC早期無(wú)明顯臨床癥狀，多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已失去最佳手術(shù)時(shí)機(jī)，對(duì)于不能手術(shù)切除的患者，肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）是目前公認(rèn)的首選保守治療方式［2-3］。TACE可通過(guò)阻斷腫瘤血供途徑有效殺傷癌細(xì)胞，達(dá)到促進(jìn)瘤體壞死的目的，但其遠(yuǎn)期療效并不理想，預(yù)后不良的風(fēng)險(xiǎn)較高［4-5］。因此，及時(shí)評(píng)估影響患者預(yù)后的因素對(duì)指導(dǎo)臨床治療、改善患者預(yù)后具有重要意義。目前，臨床已有較多研究探討HCC患者TACE預(yù)后不良的影響因素［6-8］，但其僅簡(jiǎn)單納入多種因素進(jìn)行探討，混雜變量較多，影響研究結(jié)果。傾向性評(píng)分匹配法（propensity score matching，PSM）可有效均衡組間基線資料，盡可能減少研究結(jié)果的偏倚，提高研究的準(zhǔn)確性［9］。因此，本研究在PSM的基礎(chǔ)上探討HCC患者TACE預(yù)后不良的影響因素，以期指導(dǎo)臨床干預(yù)措施。

資料與方法

1.一般資料

回顧性分析2017年1月至2020年1月鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的496例HCC患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴臨床確診為HCC患者［10］；⑵患者均具有介入栓塞指征，且行TACE治療；⑶患者生存期＞3個(gè)月；⑷年齡＞18歲；⑸臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴合并心肺等其他重要臟器嚴(yán)重功能不全；⑵全身性感染性疾病；⑶合并其他惡性腫瘤；⑷內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病患者；⑸合并腦血管疾病患者；⑹精神疾病患者；⑺栓塞術(shù)前接受放療、手術(shù)等相關(guān)治療；⑻血液系統(tǒng)疾病患者。

本研究經(jīng)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)（202304-002）。患者或家屬均知情同意且簽署知情同意書(shū)。

2.方法

2.1.資料收集 收集患者臨床資料，包括性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、吸煙史、飲酒史、高血壓史、糖尿病史、腫瘤數(shù)目、腫瘤分布情況、腫瘤長(zhǎng)徑、腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（tumor node metastasis，TNM）分期、肝功能（Child-Pugh）分級(jí)、門(mén)靜脈癌栓、肝硬化、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、動(dòng)靜脈瘺、TACE治療次數(shù)、碘油沉積分型、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）、血小板與淋巴細(xì)胞比值（platelet to lymphocyte ratio，PLR）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine transaminase，ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate aminotransferase，AST）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（gamma-glutamyltransferase，GGT）、甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）等。

2.2.預(yù)后不良判定及分組 于患者出院后1個(gè)月開(kāi)始隨訪，首次隨訪采用復(fù)診形式，之后每3個(gè)月隨訪1次，采用電話、病歷資料或門(mén)診等形式隨訪，記錄患者生存情況，終點(diǎn)事件定義為因HCC導(dǎo)致的死亡事件或隨訪截止日期，本研究末次隨訪時(shí)間為2023年1月，將隨訪期間患者存活定義為預(yù)后良好組（82例），患者死亡定義為預(yù)后不良組（414例）。

2.3.PMS ⑴應(yīng)用SPSS 23.0軟件建立方程：輸入496例HCC患者的所有協(xié)變量賦值數(shù)據(jù)，包括性別（女=0，男=1）、年齡（實(shí)測(cè)值）、BMI（實(shí)測(cè)值）、吸煙史（否=0，是=1）、飲酒史（否=0，是=1）、糖尿病史（否=0，是=1）、高血壓史（否=0，是=1）、腫瘤分布情況（左葉=0，右葉=1，左右葉=2），運(yùn)用logistic回歸分析后得到回歸系數(shù)和優(yōu)勢(shì)比，得出回歸方程的P值即為傾向值。⑵卡鉗匹配：卡鉗值設(shè)為0.1，按1∶1比例對(duì)82例預(yù)后良好患者和414例預(yù)后不良患者進(jìn)行卡鉗匹配。將預(yù)后良好組患者隨機(jī)排序，選擇第1位患者，同時(shí)在預(yù)后不良組中查詢(xún)傾向值差別在卡鉗范圍±0.1的患者，若找到患者，則匹配成功；若找不到，則舍棄該患者，繼續(xù)對(duì)預(yù)后良好組第2位患者進(jìn)行匹配，直至所有預(yù)后良好組患者匹配完畢。

3.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 23.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)量資料行正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（）表示，比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)；采用多因素COX回歸分析HCC患者TACE預(yù)后不良的影響因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

1.預(yù)后良好組和預(yù)后不良組患者匹配前后基線資料比較

匹配前，預(yù)后良好組和預(yù)后不良組患者性別、BMI、吸煙史、糖尿病史、高血壓史、腫瘤分布情況比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；兩組年齡、飲酒史比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。將預(yù)后良好組作為基準(zhǔn)組以1∶1比例進(jìn)行PSM，經(jīng)傾向性評(píng)分后，共有78對(duì)患者匹配成功。匹配后，預(yù)后良好組和預(yù)后不良組患者性別、年齡、BMI、吸煙史、飲酒史、糖尿病史、高血壓史、腫瘤分布情況比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。見(jiàn)表1。

表1 預(yù)后良好組和預(yù)后不良組原發(fā)性肝癌患者匹配前后基線資料比較

2.匹配后預(yù)后不良組和預(yù)后良好組HCC患者單因素分析

匹配后，預(yù)后不良組和預(yù)后良好組肝硬化、TACE治療次數(shù)、NLR、PLR、ALT、AST比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；預(yù)后不良組TNM分期為Ⅲa期、Child-Pugh分級(jí)為B級(jí)、腫瘤長(zhǎng)徑＞5 cm、多發(fā)腫瘤、門(mén)靜脈癌栓、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、動(dòng)靜脈瘺、碘油沉積為Ⅲ+Ⅳ分型、GGT＞50 U/L、AFP＞400 μg/L占比高于預(yù)后良好組（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

3.HCC患者TACE預(yù)后不良的多因素分析

將156例HCC患者TACE預(yù)后情況及時(shí)間作為因變量（預(yù)后良好=0，預(yù)后不良=1），將表2中P＜0.05的項(xiàng)目記為自變量并進(jìn)行賦值：TNM分期（Ⅱ期=0，Ⅲa期=1）、Child-Pugh分級(jí)（A級(jí)=0，B級(jí)=1）、腫瘤長(zhǎng)徑（≤5 cm=0，＞5 cm=1）、腫瘤數(shù)目（單發(fā)=0，多發(fā)=1）、門(mén)靜脈癌栓（否=0，是=1）、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（否=0，是=1）、動(dòng)靜脈瘺（否=0，是=1）、碘油沉積分型（Ⅰ+Ⅱ型=0，Ⅲ+Ⅳ型=1）、GGT（≤50 U/L=0，＞50 U/L=1）、AFP（≤400 μg/L=0，＞400 μg/L=1），進(jìn)行多因素COX回歸分析，結(jié)果顯示TNM分期為Ⅲa期、Child-Pugh分級(jí)為B級(jí)、腫瘤長(zhǎng)徑＞5 cm、門(mén)靜脈癌栓、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、動(dòng)靜脈瘺、碘油沉積為Ⅲ+Ⅳ分型、GGT＞50 U/L、AFP＞400 μg/L均是影響HCC患者TACE預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素（均P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 156例原發(fā)性肝癌患者肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)預(yù)后不良的多因素分析

討論

HCC患者由于自身機(jī)體代償功能導(dǎo)致起病隱匿。據(jù)報(bào)道，僅10%～20%的肝癌患者接受手術(shù)治療，HCC患者多以保守治療為主［11］。TACE治療已成為臨床不可行切除術(shù)患者的首選治療方案，其可將化療藥物通過(guò)介入手段直接注射至病灶供血?jiǎng)用}處促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡，可獲得較好的治療效果，但部分患者預(yù)后不佳［12-13］。因此，臨床需尋求影響HCC患者TACE預(yù)后不良的相關(guān)指標(biāo)，以指導(dǎo)臨床治療，延長(zhǎng)患者生存期。

PSM可將人口學(xué)資料中組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素作為匹配變量，根據(jù)結(jié)局變量與匹配變量的關(guān)系計(jì)算傾向性評(píng)分，為每個(gè)病例匹配1個(gè)傾向性評(píng)分相同或相近的對(duì)照組個(gè)體，使組間混雜因素分布均衡［14-15］。賀子強(qiáng)等［16］對(duì)住院手術(shù)患者應(yīng)用PSM后可有效均衡年齡、性別等協(xié)變量，提高了干預(yù)變量與結(jié)局事件的關(guān)系效應(yīng)。本研究應(yīng)用PSM選擇與預(yù)后良好組患者在臨床資料上基本匹配的預(yù)后不良組患者進(jìn)行研究，以此提高組間臨床資料的可比性，減少混雜因素對(duì)結(jié)果的影響。

經(jīng)PSM后，COX回歸分析結(jié)果顯示，TNM分期為Ⅲa期、Child-Pugh分級(jí)為B級(jí)、腫瘤長(zhǎng)徑＞5 cm、門(mén)靜脈癌栓、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、動(dòng)靜脈瘺、碘油沉積為Ⅲ+Ⅳ分型、GGT＞50 U/L、AFP＞400 μg/L均是影響HCC患者TACE預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素（均P＜0.05）。既往文獻(xiàn)報(bào)道，腫瘤分期高是HCC患者TACE預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素［17］，本研究與該文獻(xiàn)相符。TNM分期越高，表明患者癌癥惡性程度越高，病情越嚴(yán)重，降低了TACE療效，從而造成預(yù)后不良。Child-Pugh分級(jí)是對(duì)患者肝臟儲(chǔ)備功能進(jìn)行評(píng)估的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)分越高表明肝功能受損越嚴(yán)重。Child-Pugh分級(jí)為B級(jí)的HCC患者病情危重程度高，自身代償能力較低，導(dǎo)致TACE綜合療效較差［18］，影響患者預(yù)后。腫瘤大小可反映腫瘤生長(zhǎng)速度，當(dāng)患者腫瘤長(zhǎng)徑＞5 cm時(shí)，可能造成TACE治療不能完全清除，術(shù)后部分殘留于體內(nèi)的腫瘤組織可能會(huì)發(fā)生浸潤(rùn)或轉(zhuǎn)移，加重病情，影響治療效果［19］，降低患者生存率。門(mén)靜脈是肝臟重要的入肝血流血管，門(mén)靜脈癌栓形成后極易發(fā)生肝內(nèi)擴(kuò)散以及肝外轉(zhuǎn)移，當(dāng)癌栓增大阻塞門(mén)靜脈時(shí)，可導(dǎo)致門(mén)靜脈高壓，進(jìn)一步損害肝功能，引起肝細(xì)胞功能衰竭，影響血液回流［20］，致使預(yù)后不良。HCC患者合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移表明腫瘤細(xì)胞已遍布全身，TACE治療難以完全消滅癌細(xì)胞，且轉(zhuǎn)移性癌細(xì)胞在增殖過(guò)程中會(huì)損傷正常肝細(xì)胞，引起肝功能下降，從而影響患者預(yù)后。既往文獻(xiàn)報(bào)道，動(dòng)靜脈瘺在HCC患者中的發(fā)生率為28.8%～63.2%［21］。患者伴動(dòng)靜脈瘺可影響肝功能，減少肝組織的有效灌注，導(dǎo)致肝細(xì)胞萎縮、缺血，從而加重肝臟功能的損害。此外，HCC患者伴動(dòng)靜脈瘺還會(huì)造成大量腹腔積液、上消化道大出血以及肝性腦病等多種并發(fā)癥，進(jìn)一步引起預(yù)后不良。TACE化療效果取決于碘油沉積分型，碘油滯留時(shí)間越長(zhǎng)，分布范圍越廣，腫瘤壞死范圍越大，治療效果越好，其中碘油沉積充滿腫瘤組織的患者生存率越高［22］。碘油沉積為Ⅲ、Ⅳ分型分別表示患者碘油沉積不良以及碘油沉積極少或無(wú)碘油沉積，造成TACE介入治療難以殺滅腫瘤細(xì)胞，導(dǎo)致患者預(yù)后不良。血清GGT在肝臟內(nèi)主要存在于肝細(xì)胞以及肝內(nèi)膽管上皮細(xì)胞，是用于檢測(cè)肝臟疾病的重要指標(biāo)，其水平＞50 U/L則提示病情進(jìn)展較快，機(jī)體血管侵犯嚴(yán)重，預(yù)后較差。趙靈利等［23］研究報(bào)道，血清GGT是HCC患者TACE預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素，本研究與該文獻(xiàn)報(bào)道相符。血清AFP是由肝臟實(shí)質(zhì)細(xì)胞合成的糖蛋白，可有效反映腫瘤內(nèi)在的負(fù)荷和活性大小。當(dāng)肝細(xì)胞發(fā)生癌變時(shí)，AFP蛋白功能恢復(fù)，且隨著病情加重AFP表達(dá)增加，AFP通過(guò)激活P13K/AKT信號(hào)通路促進(jìn)癌細(xì)胞增殖，提高腫瘤惡化程度［24］，導(dǎo)致治療效果較差，影響預(yù)后。另外，較高水平的AFP與高腫瘤負(fù)荷、血管侵犯以及嚴(yán)重肝硬化相關(guān)，以致帶來(lái)較差的預(yù)后［25］。

綜上所述，通過(guò)PSM均衡協(xié)變量，TNM分期為Ⅲa期、Child-Pugh分級(jí)為B級(jí)、腫瘤長(zhǎng)徑＞5 cm、門(mén)靜脈癌栓、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、動(dòng)靜脈瘺、碘油沉積為Ⅲ+Ⅳ分型、GGT＞50 U/L、AFP＞400 μg/L均是影響HCC患者TACE預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素。臨床應(yīng)早期識(shí)別HCC患者TACE預(yù)后不良的相關(guān)指標(biāo)，從而制定針對(duì)性的干預(yù)措施，改善患者預(yù)后。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明張國(guó)坤：醞釀和設(shè)計(jì)試驗(yàn)，實(shí)施研究，采集數(shù)據(jù)，分析/解釋數(shù)據(jù)，起草文章，統(tǒng)計(jì)分析；張?zhí)煊樱翰杉瘮?shù)據(jù)，分析/解釋數(shù)據(jù)，對(duì)文章的知識(shí)性?xún)?nèi)容作批評(píng)性審閱；張景暢、李素新：采集數(shù)據(jù)，統(tǒng)計(jì)分析