何首烏及其中成藥制劑導致的中草藥相關肝損傷的回顧性研究*

鄭文瀾 陳博武 李 曼 高月求

上海中醫藥大學附屬曙光醫院肝病科 (上海, 201203)

中草藥相關肝損傷(HILI)是指由中藥、天然藥及其相關制劑引發的肝損傷[1]。世界范圍內仍缺乏對HILI發病率權威的流行病學數據,據報道中草藥占全部藥物性肝損傷不良反應(L-ADR)的4.5%[2]。近年來何首烏及其中成藥制劑潤燥止癢膠囊、百樂眠膠囊、導致肝損傷報道屢見,已經引起國內外的廣泛關注[3]。潤燥止癢膠囊含有何首烏、制何首烏等[4],近年來有多例口服該膠囊導致肝功能損傷的個案報道[5-7];百樂眠膠囊含有首烏藤[8],2018年國家食品藥品監督管理總局對其說明書進行了修訂并增加了安全用藥警示[3]。何首烏、潤燥止癢膠囊、百樂眠膠囊所致HILI在治療人群中的發病率尚不清楚,本文展開以上中藥/中成藥導致HILI的回顧性研究。

1 資料與方法

1.1 研究對象 2020年1月1日至2022年6月30日于上海中醫藥大學附屬曙光醫院門診接受中醫藥治療過程中曾運用何首烏、潤燥止癢膠囊、百樂眠膠囊、治療的患者,臨床信息及預后資料較齊全。排除標準:患者未隨訪肝功能或在服藥時間2個月后隨訪肝功能,此類患者無法作出HILI臨床診斷;患者確于服用首次目標藥物后2個月內出現肝功能(ALT或ALP)異常,但診斷為病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、遺傳代謝性肝病、膽道疾病、血管疾病、惡性腫瘤、肝膿腫等的患者。服用何首烏的6 815例患者中男1 479例(21.7%),女5 336例(78.3%),年齡中位數為42歲;服用潤燥止癢膠囊的3 334例患者中男1 802例(54.0%),女1 532例(46.0%),年齡中位數為51歲。服用百樂眠膠囊的8 253例患者中男2 867例(34.7%),女5 386例(65.3%),年齡中位數為51歲;選取2020年1月至2022年6月于上海中醫藥大學附屬曙光醫院門診有何首烏、百樂眠膠囊應用史,且服用前、服用后2個月未出現肝功能異常患者為對照組,通過SPSS軟件隨機抽樣,采用1∶4比例配對,進一步觀察何首烏和百樂眠膠囊致HILI臨床特征及危險因素。

1.2 可能性評估 根據回顧性研究的實際情況,實行《中草藥相關肝損傷臨床診療指南》推薦的基于iEC(integrated evidence chain)的HILI診斷流程及標準困難較大[1]。本研究提出可能性評估方法,即根據“臨床數據中心360”中合并服用西藥情況評估目標藥物導致HILI的可能性:判斷僅服用目標藥物的患者發生HILI可能性為很有可能。判斷合并服用低危致DILI西藥的患者發生HILI可能性為可能;判斷合并服用高危致DILI西藥的患者發生HILI可能性為不太可能。相關收錄西藥根據LiverTox中的可能性評分分類[9],將A(知名)、B(高度可能)、C(很有可能)、D(可能)歸為高危致DILI西藥,E(不太可能)、E*(疑似但未證明)、X(未知)、無該項評分或為未收錄歸為低危致DILI西藥。

1.3 臨床資料收集 綜合上海中醫藥大學附屬曙光醫院信息科提供Excel數據庫和“臨床數據中心360”收集以下臨床資料:所有服用目標藥物的患者的基本資料(性別、年齡、西醫診斷、中醫診斷等)、用藥信息(藥名、炮制工藝、用藥時間、用法、用藥劑量等)、血清學指標。可能發生HILI的患者血清學指標:肝功能(ALT、AST、ALP、γ-GT、TBil等),包括首次異常結果、HILI發病時結果;排除其他肝臟疾病的實驗室檢查:HAV、HBV、HCV、HEV、EBV、CMV、HSV、血清銅藍蛋白、肝病自身抗體等;影像學檢查:腹部超聲、腹部CT、腹部MRI等。

2 結果

2.1 HILI的可能發生率 見表1。

表1 HILI的可能發生情況

2.2 可能發生HILI組與對照組臨床特征比較 見表2、3。

表2 服用何首烏可能發生HILI組與對照組的臨床特征比較 [例(%)]

表3 服用百樂眠膠囊可能發生HILI組與對照組的臨床特征比較 [例(%)]

將服用百樂眠膠囊患者的性別、年齡、服用天數以及是否患有失眠、甲狀腺疾病進行Logistic多因素回歸分析,結果顯示甲狀腺疾病(P<0.001,OR=25.493, 95%CI=5.138～126.498)是影響服用百樂眠膠囊患者HILI發生的危險因素,患有甲狀腺疾病的患者發生HILI的風險是不患甲狀腺疾病的25.493倍(表4)。

表4 服用百樂眠膠囊可能發生HILI的Logistic多因素回歸分析

2.3 個案分析 患者俞某,37歲,男,因“乏力2周,發現肝功能異常1 d”于2020年9月14日入院。患者2周前加班熬夜后出現乏力,尿黃,偶有頭暈,無頭痛、惡心嘔吐、腹痛腹脹、發熱、咳嗽流涕、皮膚瘀斑瘀點、肢體關節疼痛,遂于我院就診。2020年9月13日查肝功能:ALT 1 365 U/L,AST 492 U/L,ALP 160 U/L,γ-GT 399 U/L,TBil 31 μmol/L。追問病史,過敏性鼻炎病史20余年,具體過敏源不詳,不定期發病,自述自2017至2019年末于我院門診長期不規律服用中藥調理增強免疫力,曾于2019年7月檢查肝功能結果正常。2020年7月至今服用中藥近兩月,近1月服用中藥中每帖含有生首烏18 g。自述輕度脂肪性肝病病史2年余,未服藥治療。否認乙型肝炎、結核等傳染性疾病史,否認煙酒史。查體:全身皮膚、黏膜無黃染,無肝掌、蜘蛛痣,鞏膜無黃染,腹部平坦,腹壁無靜脈顯露,腹軟,無壓痛、反跳痛及肌衛,肝脾肋下未及,肝劍突下未及,肝膽區無叩痛。該例患者入院西醫診斷為肝損害(肝炎?藥物性肝損害?),予保肝降酶后癥情好轉出院,出院西醫診斷為藥物性肝損害(高度可疑)。該患者于11月23日門診再服用含有生何首烏6 g的中藥,12月19日查ALT 1 074 U/L。通過繼續保肝等治療,患者于2021年2月6日肝功能恢復正常(ALT 48 U/L、ALP 106 U/L)。該案例RUCAM計算結果為9分。根據iEC法診斷流程,最終診斷結果為HILI,確定診斷,肝細胞損傷型,急性,輕度。轉歸為治愈。

3 討論

中藥或中成藥在中國藥品銷售額中所占比重>25%[10]。近年來,隨著中草藥在全球的廣泛應用及藥品不良反應監測體系的不斷完善,HILI報道呈升高趨勢,越來越受到關注。HILI目前仍有許多臨床問題尚未完全闡明,包括各中藥的肝損傷發生率等。積極開展HILI的臨床研究,努力提高HILI診斷的準確性,逐漸完善HILI預防及風險管理措施,保證中藥用藥安全,對于減少和防止藥源性疾病具有積極意義。何首烏、潤燥止癢膠囊和百樂眠膠囊在回顧時間內致HILI的可能發生率均小于3‰,處于較低水平,提示何首烏及其相關中成藥制劑在合理應用下的安全性。

制何首烏對大鼠肝臟的損傷作用顯著低于生何首烏,提示炮制能有效降低何首烏肝毒性[11]。也有研究指出,生、制何首烏均具有肝毒性,生何首烏的肝毒性大于制何首烏[12]。通過本例個案提示我們在臨床使用時應當注意何首烏的炮制工藝、用藥劑量;在用藥3個月內注意監測肝功能,若出現異常應立即停藥,予保肝治療并且避免再次服用該藥物。

王伽伯等[13]提出免疫應激或為何首烏致肝損傷的重要誘因之一,后期實驗證實其客觀真實性。臨床上,何首烏導致的肝損傷多見于伴有免疫紊亂的患者或患有自身免疫性疾病的患者[3]。因而推測患有甲狀腺疾病中與自身免疫相關的疾病例如橋本甲狀腺炎等可能是百樂眠膠囊導致HILI的風險因素,對于有自身免疫性疾病的患者應謹慎使用。

潤燥止癢膠囊的六味中藥成分中,何首烏、制何首烏導致肝損傷的不良反應報道較多,其余四味藥物無相關文獻報道[5]。該中成藥常聯用抗組胺藥治療慢性蕁麻疹、慢性濕疹、皮膚瘙癢癥等[3]。濕疹、皮炎的發病機制均與自身免疫相關[14],在應用該藥時應當將患者的基礎疾病、免疫狀態納入考量,對于有肝臟基礎疾病史、免疫性疾病史、過敏史等患者謹慎使用[3]。

我們應當正確評價中草藥相關肝損傷,安全合理地應用中藥。在規定劑量和療程內運用何首烏及其相關中成藥制劑較為安全,發生肝損傷的風險較小。另外應將患者的基礎疾病,尤其是免疫性疾病納入考量。