非酒精性脂肪性肝病患者中西醫結合減重管理的最佳證據總結*

姜 昊 熊振芳 李芷涵 丁琳琳 張小娜

1.武漢大學中南醫院 (武漢, 430071) 2.武漢東湖學院 3.湖北中醫藥大學護理學院

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一種以肝臟異常脂質沉積為特征的全身性慢性代謝性疾病,目前已影響著全球約1/3的人口[1]。NAFLD是全球慢性肝病以及肝硬化及肝癌最常見的原因[2],與肥胖、2型糖尿病、心血管疾病以及慢性腎病等多種疾病密切相關[3]。目前NAFLD的一線干預措施為改變生活方式以實現患者的體重減輕[2],對于NAFLD患者而言,其疾病初期可通過體重減輕以實現疾病的逆轉,且體重減輕的程度與肝臟組織學改善以及心臟代謝益處呈正相關[4]。通過對NAFLD患者實施系統、規范的體重管理有助于減輕患者體重、預防肝細胞脂質變性、減少肝細胞脂質沉積以及炎癥的擴散,在一定程度上逆轉NAFLD的進展[5,6]。雖然目前NAFLD的診療指南各國均已較為成熟,但缺乏適用于NAFLD患者的減重管理指南。且目前國內外針對NAFLD患者的減重管理策略仍以單純的控制生活方式干預為主,少有系統化的減重管理方案供臨床醫護人員進行借鑒與指導。因此,本研究旨在總結出NAFLD患者減重管理方案的最佳證據,為NAFLD患者減重管理方案的制定提供循證學依據,并為NAFLD患者臨床減重管理的開展提供參考與指導。

1 資料與方法

1.1 研究問題的確立 本部分采用文獻循證研究法,通過結構化的循證問題以檢索相應的證據資源,并對其進行證據整合。結構化的循證問題的提出依據復旦大學循證護理中心的PIPOST模型[7]。其中,第一個P(Population)為證據應用的目標人群;I(Intervention)為干預措施;第二個 P(Professional)為應用證據的專業人員;O(Outcome)為結局相關指標;S(Setting)為證據應用的場所;T(Type of evidence) 為證據類型,如臨床實踐指南、系統評價、證據總結等。本研究中證據應用的目標人群(P)為NAFLD患者;干預措施(I):減重干預(生活方式干預、飲食干預、運動干預)、減重管理、中醫護理、中醫減重適宜技術治療;證據應用的專業人員(P):醫療、護理人員;結局(O):人體學參數指標[體重、身體質量指數(BMI)、腰圍(WC)、臀圍(HC)、腰臀比(WHR)、體脂率]、肝臟酶學指標[ALT、AST、Y-谷氨酰轉肽酶(GGT)]、脂代謝指標[TC、TG、HDL-C、LDL-C、空腹血糖等]、胰島素敏感指標[空腹胰島素、胰島素抵抗指數(IR)]、肝臟脂肪指數、肝臟受控衰減參數等;證據應用的場所(S):肝病專科、肥胖專科;證據類型(T):臨床實踐指南、專家共識、最佳證據、最佳實踐、系統評價、臨床決策等。

1.2 證據檢索策略 根據“6S金字塔證據模型”[8],借助計算機從證據金字塔最上層開始檢索證據資源,逐層向下進行。 主要檢索的相關專業數據庫包括Up To Date、JBI循證衛生保健中心數據庫、國際指南網、中國臨床指南文庫網(醫脈通指南網)、美國指南網、蘇格蘭學院間指南網。檢索的相關專業協會網站包括美國肝病研究學會網站、美國胃腸病協會網站、亞太肝臟研究協會網站、歐洲肝臟研究協會網站、英國肝病研究協會、意大利肝病學會網站、中華醫學會肝病學分會網站。檢索相關原始研究數據庫包括PubMed、EmBase、The Cochrane Library、Web of Science、中國知網(CNKI)、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、維普數據庫(VIP)、萬方數據庫。由兩名本課題組的研究員獨立的在以上數據庫中采用主題詞結合自由詞的檢索方式,檢索與NAFLD患者減重管理相關的所有證據資源,檢索時間為建庫至2022年12月6日。

英文檢索詞為“Non-alcoholic Fatty Liver Disease/Nonalcoholic Fatty Liver Disease/NAFLD/Metabolic Associated Fatty Liver Disease/Metabolic Fatty Liver Disease/MAFLD”、“Weight Loss/Reducing/Weight Reduction/Life Style/Diet/Dietary/Exercise/Sports/Behavior/Traditional Chinese Medicine”、“Clinical Practice/Guidelines/Expert Consensus/Best Practice/Summary of Evidence/Systematic Review/Clinical Decision”。中文檢索詞為“非酒精性脂肪性肝病/非酒精性脂肪肝/非酒精性脂肪/代謝性脂肪性肝病/代謝性脂肪肝/代謝相關性脂肪性肝病”、“減重/減重管理/生活方式/運動/飲食/行為/中醫/中醫減重”、“臨床實踐/指南/專家共識/最佳實踐/證據總結/系統評價/臨床決策”。

1.3 證據納排標準

1.3.1 納入標準 ①成人NAFLD患者;②干預措施中含有減重干預、減重管理治療、生活方式干預(飲食、運動等)、行為改變、中醫肥胖護理、中醫減重等的研究;③研究類型為指南、臨床實踐、專家建議、專家共識、系統評價;④語種為中、英文。

1.3.2 排除標準 ①只進行系統綜述而未進行Meta分析的研究;②對國外指南進行解讀的研究;③內容重復或國外指南翻譯版本的研究;④已有最新版本的陳舊版本的研究;⑤研究中不包括體重減輕相關指標的研究;⑥證據應用人員不符的研究。

1.4 證據質量評價

1.4.1 指南 臨床指南的質量評價標準參考2012年版《臨床指南研究與評價系統Ⅱ》(Appraisal of Guidelines for Reserch and Evaluation,AGREE Ⅱ)[9]。AGREE Ⅱ包括6個領域,共計23個條目。6個領域分別為“范圍及目的”、“參與人員”、“制定嚴謹性”、“表達清晰性”、“應用性”、“編輯獨立性”。每個條目采用1～7分計分方法進行評分,若指南中沒有與其中條目的相關信息則計1分,若指南明確寫出條目相關信息且表達清晰明確則計7分,若指南介紹的內容部分滿足條目標準則視情況給予2～6分。該評價標準各個維度相互獨立,其各維度得分標準化百分比應單獨計算,各維度得分最后根據公式“(最后所得分-可能的最小得分)/(可能的最大得分-可能的最小得分)×100%”計算出其得分百分比。根據計算所得結果對指南進行綜合評級:A級(6個領域得分標準化百分比均≥60%);B級(得分標準化百分比≥60%的領域數<6個,且≤30%的領域數<3個);C級(得分標準化百分比<30%的領域數≥3個)。每篇指南最少應由兩名獨立的研究人員進行評價,較為理想的評價人數為4名,以增加評價的可靠性。

1.4.2 系統評價 系統評價質量評價標準參考AMSTAR 2(Assessment of Multiple Systematic Reviews 2)[10]。AMSTAR 2共計16個條目,其大部分條目評價選項為“是”、“否”,部分條目評價選項除“是”、“否”外,還包括“部分是”選項。

1.4.3 專家共識 專家共識評價標準參考澳大利亞JBI循證衛生保健中心(2016)標準。該評價標準共計6個條目,評價選項均為“是”、“否”、“不適應”、“不清楚”。

1.5 質量評價過程 由兩名進行過系統的循證護理課程學習的研究員單獨的對納入研究進行質量評價工作,當評價結果出現分歧時,加入另一名單獨的研究員進行評議至結論一致。當所納入的不同證據其結論互相沖突時,應按照“循證優先、高質量優先、最新發表權威證據優先”的標準進行證據的納入。

1.6 證據篩選、提取以及評級 證據的篩選是由兩名獨立的研究員運用Note Express 3.7.0版本進行,篩選過程包括所有證據的導入、重復證據的排除、按照納排標準對證據全文進行復篩以及最終納入文獻的確定。確定所納文獻后運用OneNote對相關證據進行提取、整理,并根據證據內容的不同,分為不同維度的證據主題和類別,形成最佳證據總結。以上過程中如若出現意見分歧,均引入課題組另一名獨立研究員進行評議。最后根據JBI證據預分級及證據推薦級別系統(2014版)對整理后的最佳證據進行1～5級的證據等級以及A級(強推薦)和B級(弱推薦)的推薦等級的劃分[11]。

1.7 質量控制 ①本課題組參與證據質量評價、篩選、提取以及評級的研究員在研究前均進行過系統的《循證護理》課程的學習,且均通過課程期末考核。②本課題組參與文獻檢索的研究員在研究前均進行過系統的《文獻檢索》課程的學習,且均通過課程期末考核,且均進行了充分的前期文獻回顧,擬定了嚴謹而縝密的檢索策略。③兩名研究員均是在單獨的、互不打擾、互不影響的地點進行整個研究的檢索、篩選、證據提取及評價,最大程度的減少偏倚存在。

2 結果

2.1 納入文獻結果 初步檢索共得到文獻1 026篇,排除重復文獻436篇后對余下590篇文獻閱讀其標題、摘要進行初篩,初篩共排除不符合文獻495篇,對余下95篇文獻閱讀全文進行復篩,最終納入符合要求文獻28篇,其中指南11篇[2,6,12-20],Meta分析12篇[21-32],專家共識5篇[33-37],見圖1、表1。

表1 納入文獻一般資料

2.2 納入指南質量評價結果 共納入指南11篇[2,6,12-20],1篇來自EASL官網[12],1篇來自PubMed原始研究數據庫[13],1篇來自EmBase數據庫[14],來自1篇來自AISF官網[6],1篇來自APASL官網[15],3篇來自AASLD官網[2,16,17],3篇來自CNKI數據庫[18-20]。AGREE Ⅱ的質量評價結果顯示,所納入指南中,3篇指南質量評級被評為A級[2,14,16],其各領域得分百分比均≥60%,余下8篇指南被評為B級[6,12,13,15,17-20]。所有納入指南得分百分比≥30%領域數均≥5,質量均較好,11篇指南均納入進行最后最佳證據綜合。見表2。

圖1 文獻循證研究篩選流程

2.3 納入系統評價質量評價 共納入系統評價12篇[21-32],10篇來自PubMed數據庫[21, 22, 24-26, 28-32],2篇來自EmBase數據庫[23, 27]。質量評價結果顯示,12篇系統評價均在研究問題中闡明了其PICO部分;2篇系統評價明確聲明在進行評價前已設計出其具體的評價方案并在PROSPERO系統上進行注冊[22,23],并標明其方案注冊號,評價方案中給出具體Meta分析及異質性分析的相應方案,余下10篇系統評價在實施前作者給出其具體設計方案[21,24-32],但未說明是否進行注冊;4篇系統評價作者在納入文獻時說明所納入研究類型的理由[24,29-31],余下8篇系統評價僅說明納入研究類型而未交代納入該類型研究的理由[21-23,25-28,32];5篇系統評價檢索策略全面[22-24,27,31],包含對納入文獻參考文獻、試驗注冊庫以及相關領域的全面檢索,余下7篇系統評價缺乏對相關領域的擴充檢索[21,25,26,28-30,32],包括一些尚未發表的灰色文獻等;僅有1篇系統評價在文獻選取及數據提取時作者尚未說明是否采用雙人重復式的方法進行[30];4篇系統評價提供了文獻清單納排標準并說明每一篇文獻被排除的理由[21,22,27,32];所有系統評價均未闡述所納入每個研究的資助來源[21-32];3篇系統評價未對研究結果中的異質性進行合理的討論[24,25,31];1篇系統評價未評估其發表偏倚[32]。12篇系統評價總體質量均較好,均納入進行最終證據綜合。質量評價簡表見表3。

表3 納入系統評價質量評價簡表

2.4 專家共識質量評價 共納入專家共識5篇[33-37],1篇來自AGA官網[33],1篇來自PubMed數據庫[34],1篇來自BASL官網[35],2篇來自CNKI數據庫[36,37]。評價結果顯示,5篇專家共識均明確標注觀點來源,圍繞NAFLD患者利益出發,表達清晰、明確,且參與專家共識專家均為脂肪肝病領域影響力強的專家,其總體質量均較高,5篇專家共識均納入進行最后證據綜合,見表4。

表4 納入專家共識質量評價

2.5 最佳證據綜合 對所納入的28篇文獻進行NAFLD患者減重管理方案的最佳證據總結,最佳證據共包含有范圍人群、評估/篩查、多學科團隊、管理目標、飲食干預、運動干預、中醫干預、行為干預、監測及隨訪9個主題,共計32條最佳證據陳述,見表5。

表5 NAFLD患者中西醫結合減重管理方案的最佳證據總結

3 討論

近年來隨著人們對NAFLD的不斷深入了解,發現NAFLD與代謝性疾病的關系更為密切,且于2020年國際專家組對NAFLD進行了重新定義,將其定義為“代謝相關性脂肪性肝病”[38]。這種重新定義意味著NAFLD作為一種代謝性疾病,與全身多系統臟器均有著密切關聯。且多數NAFLD患者死于心血管疾病,所以在NAFLD的診治過程中,不僅要著手進行肝相關并發癥的治療,還要重點進行其多種肝外并發癥的診療[39]。然而,在臨床中早期NAFLD患者通常只是單純被確診為肝臟疾病轉診給肝病學專家,而大多未對NAFLD患者實施多學科的規范化管理,使得患者在臨床轉診中花費了大量時間及精力。目前,國內外NAFLD管理指南均指出,應鼓勵發展規范化的多學科團隊的減重管理方案,以提高患者管理積極性及資源的有效利用率[20,40]。本研究可以為臨床醫護人員在制定NAFLD患者減重管理方案中提供更為系統、規范的參考,為中醫藥在NAFLD患者的臨床減重治療中提供了規劃性的指導。

該證據總結共計9個主題32條最佳證據,其中各主題內容分別與NAFLD臨床減重管理步驟相對應。主題1～4分別為NAFLD患者中醫特色減重管理方案所適用的人群范圍、患者的評估與篩查、多學科團隊的組成以及患者管理目標的確定,該4個主題共計11條最佳證據,總結了在進行減重管理之前所需要進行的準備階段,包括對患者全方位的評估以及多學科醫療團隊的建立,強調了在實施減重管理之前需整合多學科專家的意見共同對患者進行系統、全面的評估,尤其是對肝外相關并發癥的評估,以初步了解患者NAFLD相關共病情況,評估其肝臟狀況及階段,以及患者生活習慣及不良生活方式,來為其設定更具個性化的管理目標及減重管理計劃。主題5～8分別為NAFLD患者中醫特色減重管理方案的具體干預計劃,包括飲食干預、運動干預、中醫干預以及行為干預,該4個主題共計16條最佳證據,總結了整個減重管理方案的核心干預方案,其中飲食干預為整個減重管理方案的核心,在遵循疏肝健脾、益氣通絡的原則的基礎上選擇適宜的飲食,并控制攝入的總熱量,繼而輔以適度的運動及相應的中醫適宜技術。主題9主要為對達到目標體重的NAFLD患者的監測及隨訪,該主題共計5條最佳證據,總結了患者在維持體重及防止體重回升階段如何對其進行監控,通過遠程醫療以跟蹤患者各項指標并給予隨時指導。