肝癌患者營養不良危險因素的Meta分析*

陳春霞 陳向凡 顧海燕 徐冠華 崔志明△

1.南通大學第二附屬醫院醫學影像科 (江蘇 南通, 226014) 2.南通大學第二附屬醫院藥學部 3.南通大學第二附屬醫院護理部 4.南通大學第二附屬醫院脊柱外科

我國是肝癌的高發國家,肝癌發生率約占全球50%[1],原發性肝癌(PLC)是目前我國第4位常見惡性腫瘤及第2位腫瘤致死病因[2],死亡率在消化系統惡性腫瘤疾病患者中最高。營養不良是指由于饑餓、老年、疾病等因素,機體對營養的攝入或吸收不足,導致機體組成(主要為無脂細胞群減少)與體細胞群改變,認知和生理功能降低,患者發生不良臨床結局的一組綜合征[3]。營養不良是影響肝癌患者病死率和預后的獨立危險因素[4],采用不同的方法對肝癌患者進行營養評估,營養不良檢出率為33.5%～80%[5-7]。PLC患者較其他腫瘤患者營養不良風險高。近年來,肝癌患者發生營養不良的危險因素已有較多的研討,但研究結果存在差異,需要進一步綜合評價。本研究采用Meta分析的方法探討肝癌患者營養不良發生的主要危險因素,旨在為臨床工作中早期識別,及早預防、治療與干預肝癌患者的營養不良提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 本研究采用關鍵詞和主題詞結合檢索的方法,以“肝癌、原發性肝癌、肝腫瘤、肝臟腫瘤、營養不良、營養風險”為檢索詞,在中國知網(CNKI)、萬方數據知識服務平臺、維普中文期刊服務平臺檢索中文文獻,以“liver neoplasms, experimental; liver neoplasms;hepatocellular carcinoma;primary liver cancer;malnutrition”為檢索詞在PubMed、Cochrane Library、EmBase數據庫檢索英文文獻,并再檢索納入研究的參考文獻。檢索時間為建庫至2022年4月30日之間發表的相關病例對照研究。

1.2 納入標準

1.2.1 研究類型 所有針對肝癌患者發生營養不良危險因素的病例對照研究。

1.2.2 營養風險評價標準 NRS2002營養風險評估量表:NRS-2002≥3分,患者存在營養風險;NRS-2002<3分,患者暫時不存在營養風險[8]。

1.2.3 研究對象 ①符合原發性肝癌診療指南診斷標準[2];②文獻為國內外公開發表的影響肝癌患者發生營養不良因素的病例對照研究;③研究有可用的原始數據。

1.3 排除標準 ①無法獲得全文的文獻;②文獻提供信息不全;③研究方法或統計學方法錯誤;④來源不明的文獻。

1.4 文獻篩選及質量評價

1.4.1 文獻篩選 本研究對檢索到的文獻經去除重復文獻、閱讀題目及摘要后初步排除文獻;再對初步納入的文獻進行全文查找并閱讀、質量評價,排除混雜非肝癌患者、無法獲得全文等不符合納入標準的文獻后,最終納入符合質量評價標準的文章。

1.4.2 文獻質量評價 本次文獻質量評價由2名經過循證醫學系統培訓的研究員根據納入排除標準進行兩輪獨立篩選,過程如下:①2名研究員獨立閱讀文章題目及摘要進行初步篩選,對符合納入標準的文章進行記錄,在獨立完成初步篩選后進行納入文獻的交叉比較,存在爭議的文獻交由第3名研究員決定是否納入;②對于初篩后的文獻再由2名研究員獨立閱讀全文進行篩選并核對比較,如仍存在爭議文獻,則交由第3名研究員決定是否納入。根據紐卡斯爾-渥太華量表評價標準對納入文獻進行質量評價,量表各項目總計9分,分值與文獻質量成正比,7～9分說明文獻質量較好。

1.5 資料提取 最終納入的文獻所呈現的原始數據,均由2名研究員逐一獨立提取。在提取完畢后進行數據交叉核對,保證數據完整、準確。提取的資料包括作者、發表年度、患者年齡、樣本量、研究涉及的危險因素等。

1.6 統計學方法 采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.4軟件進行Meta分析。計量資料采用均數差(MD),二分類變量采用風險比(RR)為效應尺度,計算其合并后的點估計值以及95%置信區間,檢驗水準α=0.05。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析(檢驗水準為α=0.1),若各研究結果間無統計學異質性(P>0.1,I2<50%)時,使用固定效應模型分析;當各研究間存在統計學異質性(P<0.1,I2>50%)時,采用隨機效應模型分析。Meta分析結果使用森林圖表示。

2 結果

2.1 文獻檢索結果與方法學質量評價 經過初步文獻檢索,共獲得相關文獻1 562篇,閱讀題目和摘要初篩,剔除不符合要求的文獻1 320篇,剩余242篇;進行全文閱讀復篩,剔除不符合要求文獻229篇,最終納入13篇文獻。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程

本次納入的13篇文獻總體質量良好,其中4篇文獻的質量評價為8分[9-12],9篇文獻質量評價為7分[7,13-20]。各文獻的質量評價結果見表1。

表1 納入文獻方法學質量評價

2.2 納入研究的文獻基本特征 納入研究的13篇文獻共計2 353名患者,納入研究的文獻基本信息見表2。

表2 納入研究的文獻基本特征

2.3 肝癌患者營養不良各危險因素的Meta分析結果 本研究共納入13篇文獻進行Meta分析,其中年齡、BMI、肝癌TNM分期、Child-pugh分級、血紅蛋白、血清白蛋白、血清前白蛋白7項危險因素具有統計學意義;性別、ALT、AST、婚姻狀況以及乙肝病毒感染等因素無明顯統計學意義。

2.3.1 年齡對發生營養不良風險的影響 納入的13項研究中有3項討論了年齡對肝癌患者營養不良風險的影響[9-11],各項研究間不存在統計學的異質性(P=0.68,I2=0),采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示,高齡是肝癌患者營養不良風險的重要影響因素,有統計學意義(RR=1.35,95%CI:1.13～1.60,P=0.000 7),見圖2。

圖2 年齡對發生營養不良風險的影響

2.3.2 性別對發生營養不良風險的影響 納入的13項研究中有12項[7,9-19]討論了性別對肝癌患者營養不良風險的影響,各項研究間不存在統計學的異質性(P=0.48,I2=0),采用固定效應模型進行Meta分析。結果示:性別并非肝癌患者營養不良風險的影響因素,合并效應無統計學意義(RR=1.00,95%CI:0.91～1.10,P=0.96),見圖3。

圖3 性別對發生營養不良風險的影響

2.3.3 BMI對發生營養不良風險的影響 納入的13項研究中有8項討論了BMI對肝癌患者營養不良風險的影響[7,9-12,18-20],各項研究間存在統計學的異質性(P<0.000 1,I2=84%),采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示,BMI是肝癌患者營養不良風險的重要影響因素,有統計學意義(RR=1.52,95%CI:1.12～2.07,P=0.008),見圖4。

圖4 BMI對發生營養不良風險的影響

2.3.4 伴有乙型肝炎對發生營養不良風險的影響 納入的13項研究中有6項討論了是否伴有乙肝對肝癌患者營養不良風險的影響[7,9-10,12,18-19],各項研究間存在統計學的異質性(P=0.01,I2=66%),采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示,是否伴有乙型肝炎并非肝癌患者營養不良風險的影響因素,合并效應無統計學意義(RR=1.21,95%CI:0.96～1.51,P=0.10),見圖5。

圖5 乙型肝炎對發生營養不良風險的影響

2.3.5 肝癌TNM分期對發生營養不良風險的影響 納入的13項研究中有4項討論了腫瘤TNM分期對肝癌患者營養不良風險的影響[7,13,17,19],各項研究間不存在統計學的異質性(P=0.79,I2=0),采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示,TNM分期是肝癌患者營養不良風險的重要影響因素,有統計學意義(RR=0.37,95%CI:0.26～0.52,P<0.000 1),見圖6。

圖6 肝癌TNM分期對發生營養不良風險的影響

2.3.6 Child-pugh分級對發生營養不良風險的影響 納入的13項研究中有8項討論了Child-pugh分級對肝癌患者營養不良風險的影響[7,9-10,12-13,16,18-19],各項研究間存在統計學的異質性(P<0.000 1,I2=88%),采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示,Child-pugh分級是肝癌患者營養不良風險的重要影響因素,有統計學意義(RR=0.66,95%CI:0.50～0.86,P=0.002),見圖7。

圖7 Child-pugh分級對發生營養不良風險的影響

2.3.7 血紅蛋白(貧血)對發生營養不良風險的影響 納入的13項研究中有3項討論了貧血對肝癌患者營養不良風險的影響[7,13,19],各項研究間不存在統計學的異質性(P=0.89,I2=0),采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示,貧血是肝癌患者營養不良風險的重要影響因素,有統計學意義(RR=1.87,95%CI:1.61～2.18,P<0.000 1),見圖8。

圖8 貧血對發生營養不良風險的影響

2.3.8 血清白蛋白對發生營養不良風險的影響 納入的13項研究中有6項討論了血清白蛋白對肝癌患者營養不良風險的影響[10-12,14,18,20],各項研究間存在統計學的異質性(P<0.000 1,I2=88%),采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示,血清白蛋白是肝癌患者營養不良風險的重要影響因素,有統計學意義(WMD=-0.89,95%CI:-1.44～-0.34,P=0.002),見圖9。

圖9 血清白蛋白對發生營養不良風險的影響

2.3.9 血清前白蛋白對發生營養不良風險的影響 納入的13項研究中有5項討論了血清前白蛋白對肝癌患者營養不良風險的影響[10-12,18,20],各項研究間存在統計學的異質性(P<0.000 1,I2=91%),采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示,血清前白蛋白是肝癌患者營養不良風險的重要影響因素,有統計學意義(WMD=-29.52,95%CI:-52.99～-6.05,P=0.01),見圖10。

圖10 血清前白蛋白對發生營養不良風險的影響

3 討論

本研究結果顯示,血清白蛋白、血清前白蛋白、血紅蛋白(貧血)、BMI與肝癌患者營養不良危險因素密切相關。肝癌患者肝細胞受損,合成功能受影響;患者食欲下降、消化吸收能力降低,致供能三大營養物質在內的營養素普遍攝入不足,合成原料不足;腫瘤壞死因子使機體分解代謝增強;肌肉分解增加、機體總蛋白合成減少、分解代謝高于合成代謝、機體呈現負氮平衡狀態,白蛋白下降[21],增加傷口感染、肺炎及膿毒血癥等術后并發癥發生風險,導致患者住院時間增加。許多研究表明白蛋白水平反映慢性病患者的重要預后因素[22]。低蛋白血癥、血漿膠體滲透壓下降、廣泛組織水腫進一步影響消化與吸收,必然導致BMI下降[23],甚至出現惡病質。低BMI、營養枯竭、肌肉無力和代謝改變進一步影響了患者機體對炎癥和傷口愈合過程的反應[24]。BMI也與TBil、腫瘤大小、腫瘤分化、PVTT、TNM分期和復發呈負相關[25]。血清白蛋白半衰期為20 d左右,而血清前白蛋白半衰期為1.9 d左右,對肝臟功能受損的反映較血清白蛋白迅速,反映營養水平的及時性、敏感度和特異度更高,特別是在臨床癥狀出現之前[26]。血紅蛋白是機體血液中載氧的關鍵蛋白,主要由含鐵的血紅素和珠蛋白構成,血紅蛋白下降,必然導致組織臟器氧供不足,影響組織代謝和臟器功能。血紅蛋白水平與白蛋白水平呈正相關,肝癌患者因消化道出血、門脈高壓脾功能亢進、營養不良、慢性失血等貧血較常見。住院的肝癌患者中有貧血的營養風險是無貧血患者的2.311倍[7],貧血越重,并發癥越嚴重,嚴重影響患者的生活質量。

Child-pugh評分(CP評分)B、C級及肝癌分期Ⅲ期是肝癌住院患者營養風險的危險因素[27]。CP 評分是目前臨床最常用、最基本、使用時間最長的肝功能評估指標[28],其中有肝性腦病、腹水、血清膽紅素、Alb及PT 5個指標。肝功能不全患者多有惡心、腹瀉、厭食和飽脹等癥狀,影響患者營養攝入;由于腹水限制水、鈉;肝性腦病限制蛋白質;淤膽性肝病的膽鹽缺乏常致脂肪瀉和脂溶性維生素的缺乏都促進營養不良的發生。有研究證明CP評分B級的肝癌住院患者的營養風險是評分A級的2.752倍[7]。肝功能越差,機體代謝能力越低,營養風險發生率越高[29,30],患者預后越差。Ⅲ期肝癌原發腫瘤瘤體較Ⅱ期大和/或多,亦有侵犯門靜脈或肝靜脈分支,更多腫瘤負荷營養消耗越大,當攝入、消化吸收、合成量小于分解代謝時營養風險發生。ALT、AST與肝癌術后復發、預后、營養的相關性不大[31]。

高齡是肝癌患者營養不良發生的重要危險因素。老年人營養不良的原因是多方面的:蛋白質攝人減少,體內細胞衰亡和各種代謝可引起蛋白質丟失,且隨著機體老化,體內分解代謝加強,氮的負平衡難以避免,又影響機體的功能,加重器官的衰老。老年人牙齒松動、消化液分泌量下降等影響多種營養元素(如鈣、鐵、維生素B2、葉酸和維生素B6 )的溶解和吸收,也是多種營養物質吸收不良的常見原因[23,32-34]。老年患者由于獨居、收人減少等社會經濟的原因使營養不良的發生風險更高[35]。年齡≥60歲患者的營養不良發生率是<60歲病人的1.34倍[23],>65歲的老年患者年齡每增加1歲,營養風險發生概率增加7%,營養不良風險隨著年齡的增長而增高[36],提示我們必須正視年齡對營養和疾病的影響[34]。雖然肝癌的男性病例數大概是女性患者的4倍[37],但性別并不是預測肝癌患者術后并發癥的因素[38]。此外,是否感染乙型肝炎病毒并不是肝癌患者營養不良的重要影響因素可能與肝炎的有效控制,特別是對年輕人和中年人肝癌發病趨勢的緩解有關[39]。

肝癌患者發生營養不良危險因素較多,其中BMI下降、肝癌TNM高分期、Child-pugh分級B、C級、血紅蛋白下降(貧血)、血清白蛋白下降、血清前白蛋白下降、高齡7項為高危險因素,醫護人員需要充分認識這些因素對肝癌患者營養不良影響的嚴重程度,積極治療干預,以降低肝癌患者營養不良的發生。但由于肝癌患者營養不良病因復雜,比較難分析各因素之間是否存在交互作用;其次,因為肝癌在東亞特別是我國高發,相關外文文獻研究提及不多,可能存在研究樣本的偏倚,因此還需要有更多多中心、前瞻性的隨機對照研究支持。