苓桂術甘顆粒臨床應用專家共識(2023)

中國老年學和老年醫學學會

苓桂術甘湯源自于《金匱要略》:“心下有痰飲,胸脅支滿,目眩,苓桂術甘湯主之”;“夫短氣,有微飲,當從小便去之,苓桂術甘湯主之”。苓桂術甘湯由茯苓,桂枝,白術,甘草組成,其功效在于溫陽化飲,健脾利濕,主治中陽不足之痰飲,癥見胸脅支滿、目眩心悸、短氣而咳、舌苔白滑、脈弦滑,臨床廣泛用于治療慢性心力衰竭、原發性高血壓、冠心病、非酒精性脂肪性肝病、2型糖尿病、血脂異常、腎臟病以及眩暈等病,涉及多個臨床亞專科。苓桂術甘湯在多個中西醫診療指南和專家共識中均有推薦使用,入選《慢性心力衰竭中醫診療指南(2022年)》、《心力衰竭合理用藥指南》、《慢性心力衰竭中西醫結合診療專家共識》、《慢性腎臟病3～5期非透析中西醫結合診療專家共識》、《糖尿病前期病證結合診療指南(2021-03-02)》、《老年非酒精性脂肪性肝病慢病管理指南》等[1-6]。

由苓桂術甘湯開發的現代制劑苓桂術甘顆粒,是國內首個按古代經典名方目錄管理的中藥復方制劑(中藥3.1類新藥)[7]。苓桂術甘顆粒的上市,入選2022年度中醫藥十大學術進展,是深入發掘中醫藥寶庫精華、推進古代經典名方向新藥轉化的一次生動實踐。近年來,大量的基礎研究和臨床試驗詳細闡明了苓桂術甘湯的作用機制和臨床療效。由于中醫病證之“證”與臨床病種之“病”存在差異,并不完全重合,經典名方的現代臨床定位以及循證應用需要面對挑戰。對于苓桂術甘湯的適用病種、療程等缺乏可供參考的標準和規范,給臨床病證結合工作帶來了一定困惑。為對苓桂術甘顆粒的臨床應用提供參考指導意見,中國老年學和老年醫學學會組織了國內多名專家從中醫證候-西醫疾病兩個緯度,對苓桂術甘顆粒的臨床應用、藥物安全性評價以及臨床待闡明的其他問題進行了討論,形成苓桂術甘顆粒臨床應用專家共識。

1 推薦類別與證據來源的說明

中醫藥證據來源具有多樣性,除了循證醫學體系范疇的現代臨床研究,古籍文獻與醫家臨證經驗證據也具有參考價值。盡管受成書時代限制,古籍文獻以及醫家臨證經驗很難按照現代臨床研究的范式進行報告,但是在長期的實踐中積累的豐富經驗至今對中醫臨證仍具有重要意義,因此采用同一證據分級標準同時評價兩種證據并不完全恰當,需要分開考慮[8,9]。

對現代臨床研究證據,本共識參考《傳統醫學證據體的構成及證據分級的建議》[10]、《基于證據體的中醫藥臨床證據分級標準建議》中《中醫藥臨床研究證據的分級標準》對現代臨床研究中的有效性證據進行分級(表1),并參考系統性綜述與RCT的降級標準[8]。此外,由于可合理解釋的異質性是Meta分析結果可靠性的重要保證[11],因此對于存在較大不可解釋異質性的Meta分析結果也予以降級。 對于古籍文獻證據與古今醫家臨證經驗,本共識參考《中醫藥臨床實踐指南從證據到推薦意見形成要目和解讀》中的有關說明以及《建立適合中醫臨床診療證據評價方法的建議》[9,12],前者共包含4個參考因素:①證據來源于經典著作、官修文獻;②證據來源于學科、學派的代表作;③療法歷代有應用,傳承至今;④古籍記錄的病癥與指南中的疾病密切相關;應用后者部分的分級與評價建議(表 2)。

表1 現代臨床研究證據等級

表2 古籍文獻與醫家臨證經驗證據等級

需要注意,古籍文獻與醫家臨證經驗證據與現代臨床研究證據分屬不同評價方法,兩者證據等級不可互相轉換,文中用不同字體表示。參考《中醫藥臨床指南/共識中推薦意見分級標準的制訂》中《中醫藥臨床指南和專家共識中推薦意見強度分級》形成推薦意見(表 3)[13]。

2 苓桂術甘顆粒的應用:基于中醫證候

2.1 眩暈

推薦意見1:頭暈目眩,屬于痰濕水飲內停,上冒清陽所致者,推薦使用苓桂術甘顆粒(ⅰ級證據,滿足①②③④;強推薦)。

推薦意見1.1:眩暈較重者,可加澤瀉利水;兼血壓偏高者,可加牛膝(ⅲ b級證據,滿足②④;弱推薦)。

基于《傷寒論》中“起則頭眩,脈沉緊,發汗則動經,身為振振搖者,茯苓桂枝白術甘草湯主之”與《金匱要略》中“心下有痰飲……目眩,苓桂術甘湯主之”的相關描述,滿足參考因素①。歷代醫家可見苓桂術甘湯主治眩暈的相關描述,如“治……戰搖眩暈”(《丹溪心法》),“治……戰搖眩運”(《仁齋直指》)等。近代劉渡舟先生應用苓桂術甘湯加澤瀉、牛膝治療治療水飲內停,上冒清陽之眩暈。參考國醫大師梅國強經驗:“伴頭暈目眩,痰蒙清竅者,合用苓桂術甘湯溫陽化飲”[14];國醫大師班秀文、孫光榮應用苓桂術甘湯治療痰濕眩暈[15,16];國醫大師張志遠治療痰濕之眩暈,重用茯苓[17],證據來源于學科學派的代表作,且療法歷代運用傳承至今,滿足參考因素②③。本病證與本共識中原發性高血壓,椎-基底動脈不足所致眩暈,良性陣發性位置性眩暈以及梅尼埃病等病的眩暈相關,滿足參考因素④。考慮推薦強度為強推薦。加用澤瀉、牛膝的推薦基于劉渡舟先生個人用藥經驗考慮,可按“學科、學派代表作”考慮,證據滿足參考因素②,但缺乏參考因素①③的支持,考慮推薦強度為弱推薦。

2.2 痞滿

推薦意見2:脘痞飽脹,屬痰飲結聚者,推薦使用苓桂術甘顆粒(ⅰ級證據,滿足①②③④;強推薦)。

推薦意見2.1:脘痞飽脹,兼有冷痛,屬寒痰瘀于上焦,胃陽受損所致者,可在苓桂術甘顆粒基礎上加用干姜,厚樸,尤其可加大厚樸用量(ⅱ a級證據,滿足②③④;強推薦)。

推薦意見2.2:伴惡心嘔吐者,可在苓桂術甘顆粒基礎上合用小半夏加茯苓湯;伴心下痞硬者,可合用生姜瀉心湯,再伍枳實,共奏溫化散結,暢通氣機之功;伴腹痛者,可加用澤瀉,薏苡仁祛其痰飲;伴食少納差者,可加用焦三仙健脾和胃(ⅲ b級證據,滿足②④;弱推薦)。

基于《金匱要略·痰飲咳嗽病脈證并治第十二》中“心下有痰飲,胸脅支滿……苓桂術甘湯主之”的有關描述,滿足參考因素①。參考歷代醫家觀點:“痞塊在中為痰飲”(《丹溪心法》);“脾胃濕寒,不能運化飲食下行,致成留飲為恙也……遂為開苓桂術甘湯,加干姜,半夏”;“……服寒涼開胃之藥太過,致胃陽傷損,飲食不化,寒痰瘀于上焦,常常短氣,治以苓桂術甘湯加干姜四錢、厚樸二錢……謂‘初但將干姜加重則服之覺悶,后將厚樸漸加重至八錢始服之不覺悶,而寒痰亦從此開豁矣’……元素謂 ‘寒脹之病,于大熱藥中兼用厚樸,為結者散之之神藥,誠不誤也’”(《醫學衷中參西錄》)。“其他脘痞便溏之用苓桂術甘湯”(《重訂通俗傷寒論》)。參考近代名醫陳伯濤,國醫大師梅國強、顏正華、李今庸經驗:胃脘冷痛,有振水音,納差便溏,伴頭暈嘔惡,證屬水停中焦,痰蒙清竅者者,予茯苓甘草湯化裁合用苓桂術甘湯溫陽化飲[14],即苓桂術甘湯加用生姜溫中化飲,也可應用苓桂術甘湯合小半夏加茯苓湯[18];痰飲而致心痞硬者,應用苓桂術甘湯合生姜瀉心湯,再伍枳實破結下氣[19];也可以苓桂術甘湯溫脾陽,再配合澤瀉、薏苡仁祛痰飲[20],滿足參考因素②③。本病癥與臨床消化系統常見病有相關性,各型胃炎、消化性潰瘍以及心力衰竭相關的胃動力下降等病均可見上述表現,滿足參考因素④。綜合考慮推薦強度為強推薦。合用與加味以近代名醫、國醫大師個人用藥經驗為主,按“學科、學派代表作”考慮,證據滿足參考因素②,但缺乏參考因素①③支持,考慮推薦強度為弱推薦。

2.3 水腫

推薦意見3:水腫,小便不利,頭面、肢體水腫,屬陽虛水泛者,推薦使用苓桂術甘顆粒(ⅰ級證據,滿足①②③④;強推薦)。

推薦意見3.1:水腫小便不利,自覺寒涼,脈沉遲無力者,可在苓桂術甘顆粒基礎上加用干姜、人參(也可使用黨參)、附子、威靈仙(ⅱ b級證據,滿足②④;弱推薦)。

推薦意見3.2:腫脹甚劇者,不建議使用苓桂術甘顆粒,可應用苓桂術甘湯去甘草(ⅱ b級證據,滿足②;不推薦)。

基于《金匱要略·痰飲咳嗽病脈證并治第十》中“……有微飲,當從小便去之,苓桂術甘湯主之”以及“其形如腫,謂之支飲”的有關描述,滿足參考因素①。“得水腫證。小便不利,周身皆腫,其脈甚沉細……下焦常覺寒涼……為開苓桂術甘湯加野臺參三錢、威靈仙一錢……”,“停蓄既久,遂漸漬于周身,而頭面肢體皆腫,甚或腹如抱甕,而臌脹成矣。此方用苓桂術甘湯,以助上焦之陽”(《醫學衷中參西錄》),劉渡舟先生臨床以苓桂術甘湯治水腫[21],國醫大師張志遠重用茯苓,運用苓桂術甘湯治療氣虛,陽虛之水腫[17],亦可加焦三仙健脾和胃,加黃芪益氣(不超過50 g),加炮附子強心保陽[22],滿足參考因素②③。本病癥的水腫癥狀與腎小球腎炎、腎功能不全等腎臟病、腹水以及粘液性水腫等病相關,滿足參考因素④。綜上,考慮推薦強度為強推薦。基于張錫純經驗,“腫滿之證,忌用甘草,以其性近壅滯也。惟與茯苓同用,轉能瀉濕滿,故方中未將甘草減去。若腫脹甚劇,恐其壅滯者,去之亦可”(《醫學衷中參西錄》),故不推薦腫脹甚劇者應用甘草。

2.4 心悸

推薦意見4:心悸頭暈,胸中滿悶,屬水氣上乘所致者,可在苓桂術甘顆粒基礎上加肉桂、澤瀉;也可合用真武湯。

推薦意見4.1:心悸易驚,神思恍惚,失眠健忘,屬心陽不足,水飲內停兼有氣血兩虛者,可在苓桂術甘顆粒基礎上加用養心湯。

推薦意見4.2:心動悸,脈結代,屬陰陽兩虛者,可在苓桂術甘顆粒基礎上加用炙甘草湯(ⅲ b級證據,滿足②③④;弱推薦)。

盡管在《傷寒論》、《金匱要略》中未見苓桂術甘湯主治心悸的直接證據,不滿足參考因素①,但是參考劉渡舟先生經驗,心悸頭暈,胸中滿悶,諸癥隨氣上沖胸之勢加劇,屬水氣上乘所致者,可在苓桂術甘湯基礎上加肉桂、澤瀉,助陽消陰,利水行津;也可合用真武湯,脾腎雙溫,以使陽回陰消[21]。基于國醫大師經驗,張志遠治療痰飲水停之心悸,重用茯苓[17],王慶國應用苓桂術甘湯合養心湯,主治神思恍惚、心悸易驚等病癥,共奏溫陽利水、益氣養血、寧心安神之功,養心湯出自《仁齋直指方》,為補益氣血、養心安神之名方[23],應用苓桂術甘湯合炙甘草湯,共奏溫陽利水、益氣養血、滋陰復脈之功[23]。應用苓桂術甘湯合血府逐瘀湯,增其溫陽利水之功,共奏活血祛瘀、行氣止痛之功[23],苓桂術甘湯與真武湯合方,則溫補心、脾、腎三臟陽虛,兼以化氣利水[23]。仝小林院士也主張配伍附子[24],滿足參考因素②③。本病癥與慢性心力衰竭、心律失常等病相關,滿足參考因素④。綜上,考慮推薦強度為弱推薦。

2.5 奔豚

推薦意見5:奔豚發作,自覺有氣上沖,伴隨心胸疼痛、心悸氣短,屬于心陽虛衰、水氣上沖、閉塞胸陽者,可在苓桂術甘顆粒基礎上加用龍骨、牡蠣(ⅱ a級證據,滿足②③;弱推薦)。

在《金匱要略·奔豚氣病脈證治第八》中,奔豚氣病治以奔豚湯、桂枝加桂湯與茯苓桂枝甘草大棗湯為主,并非以苓桂術甘湯主治奔豚,故不滿足參考因素①。但是《傷寒論》中對茯苓桂枝白術甘草湯證也有“氣上沖胸”的癥狀描述,在歷代醫家中也有提及苓桂術甘湯“治氣上沖胸”(《丹溪心法》與《仁齋直指》),符合奔豚的相關特征,近代《劉渡舟醫書七種·經方臨證指南》中記錄了以苓桂術甘湯加龍骨、牡蠣治奔豚一案,滿足參考因素②③。《金匱要略》十四五教材中認為奔豚氣病可能與某些心臟病以及神經官能癥等臨床病種相關,但是缺乏與之相關的臨床研究以及公認的重要結局標準,難以衡量依據本病癥古籍文獻記錄治療現代臨床病種的有效性,謹慎考慮不滿足參考因素④。綜合考慮推薦強度為弱推薦。

2.6 不寐

推薦意見6:不寐,屬陽氣虛衰,神無所依者,可在苓桂術甘顆粒基礎上加用真武湯,可奏溫補腎陽之功,亦可加用黃芪益氣之源。兼有心煩易怒,屬痰濕郁而化熱者,可在苓桂術甘顆粒基礎上,加用小陷胸湯、梔子豉湯(ⅲ b級證據,滿足③④;不確定)。

在經典著作以及歷代文獻中暫未見苓桂術甘湯主治不寐的相關描述,不滿足參考因素①②。國醫大師李士懋、梅國強有基于苓桂術甘湯治不寐的經驗[25,26],滿足參考因素③。本病癥與睡眠障礙以及心衰等病相關的夜間呼吸困難可能相關,滿足參考因素④,考慮推薦強度為不確定。

2.7 胸痹心痛

推薦意見7:胸痹心痛,屬瘀血痰濁夾雜內阻者,可在苓桂術甘顆粒基礎上加用血府逐瘀湯;也可加用丹參飲或瓜蔞薤白半夏湯(ⅲ a級證據,滿足②③④;弱推薦)。

在《傷寒論》、《金匱要略》中未見苓桂術甘湯主治胸痹心痛的直接證據,不滿足參考因素①。參考國醫大師經驗,裘沛然對于素體痰濕,濁邪內蘊,痹阻于胸之心痛,以通陽化痰行瘀為基本法,常用苓桂術甘湯、丹參飲、瓜蔞薤白湯,在化濁同時予以溫陽,顧護心氣[27];王慶國認為苓桂術甘湯聯合血府逐瘀湯,可起到活血祛瘀、行氣止痛、氣血同治之功[23];科學院院士,國醫大師陳可冀對于證屬心脾兩虛、水飲內停而兼夾瘀血者,推薦加桃仁、紅花[28],相關經驗顯示出一致性。本病癥與心肌缺血、心絞痛、心律失常等病相關,滿足參考因素④。綜上,考慮推薦強度為弱推薦。

2.8 咳喘

推薦意見8:咳喘,屬痰飲水濕內停、氣化不利者,推薦使用苓桂術甘顆粒(ⅰ級證據,滿足①②③④;強推薦)。

推薦意見8.1:咳喘氣急、難以平臥,屬水飲內停、阻遏心陽者,可在苓桂術甘顆粒基礎上加用麻黃附子細辛湯。

推薦意見8.2:肺虛久咳、氣陰兩虛者,可在苓桂術甘顆粒基礎上加用生脈散(生脈顆粒),麥門冬湯。

推薦意見8.3:痰涎壅盛、咳喘胸滿者,可在苓桂術甘顆粒基礎上加用葶藶大棗瀉肺湯。

推薦意見8.4:咳嗽咳痰、舌色黯淡,屬兼有瘀血者,可在苓桂術甘顆粒基礎上加桂枝茯苓丸。

推薦意見8.5:咳嗽咳痰,伴有乏力,便溏納差,屬脾肺氣虛者,可在苓桂術甘顆粒基礎上加用參苓白術散、玉屏風散、四君子湯或補中益氣湯(ⅲ b級證據,滿足②④;弱推薦)。

目前觀點認為,《金匱要略》所稱“痰飲”有廣義與狹義之分;篇名之“痰飲”為其總稱,屬廣義,涵蓋痰飲、懸飲、溢飲、支飲四類。參考“咳逆倚息,短氣不得臥”的相關描述,也可認為滿足參考因素①。“苓桂術甘湯,為治上焦停飲之神方”,“……喻嘉言注云:‘呼氣短,宜用苓桂術甘湯,以化太陽(膈上)之氣’”(《醫學衷中參西錄》),“若平時氣弱,呼吸不調,呼氣短者,酌用苓桂術甘湯”(《重訂通俗傷寒論》),滿足參考因素②③。參考國醫大師經驗,張志遠治療痰飲之咳嗽,重用茯苓[17];顏德馨治心肺同病,咳喘日久,屬于陽虛水停者,運用苓桂術甘湯合麻黃細辛附子湯,以溫陽利水為大法[29];王慶國對于肺虛久咳之證,應用苓桂術甘湯與生脈散合方,可收益氣養陰、溫陽利水、斂肺止咳之效,葶藶大棗瀉肺湯瀉肺行水,下氣平喘,對于痰涎壅盛、咳喘胸滿者,苓桂術甘湯合葶藶大棗瀉肺湯兩方合用而葶藶大棗瀉肺湯奏瀉肺行水、下氣平喘之功,增苓桂術甘湯溫陽補虛之功[23];洪廣祥在苓桂術甘湯基礎上加用桂枝茯苓丸以增化瘀之功[30],而對肺脾氣虛、痰濁伏肺者,予以補益肺脾。方選參苓白術散、玉屏風散、四君子湯或補中益氣湯加減,對氣陰兩虛者,合麥門冬湯益氣養陰[31]。合用與加味以個人用藥經驗為主,按“學科、學派代表作”考慮,證據滿足參考因素②,但缺乏參考因素①③支持,考慮推薦強度為弱推薦。

2.9 鼻塞

推薦意見9:鼻道堵塞,難以呼吸,屬心肺陽氣虛弱、清竅不利者,可在苓桂術甘顆粒基礎上加用半夏、厚樸、薤白,溫補脾胃兼升舉清陽(ⅲ b級證據,滿足②④;不確定)。

參考《劉渡舟醫書七種·經方臨證指南》中“鼻不聞香臭”一案,劉渡舟提出心肺陽氣虛弱,寒飲內生,也往往可以產生鼻塞,呼吸不利等證。劉老認為此情況在臨床上不少見,應予以注意,滿足參考因素②,然而在經典著作以及官修文獻中暫未見相關描述,也未見歷代應用,故不滿足參考因素①③。本病癥與臨床過敏性鼻炎相關[32,33],滿足參考因素④。由于古籍文獻證據不足,除劉老觀點外,未見相關記載與說明,綜合考慮推薦強度為不確定,建議根據臨床情況與經驗判斷使用。

3 苓桂術甘顆粒的應用:基于臨床病種

3.1 循環系統疾病

3.1.1 慢性心力衰竭

推薦意見10:推薦慢性心力衰竭患者在常規治療的基礎上,聯合苓桂術甘顆粒治療,適用于辨證屬陽虛水泛,痰飲內停的患者(Ⅰ b級證據;強推薦)。

推薦意見10.1:推薦慢性心力衰竭患者在常規治療的基礎上,結合辨證分型,應用苓桂術甘顆粒聯合參附湯加減化裁(Ⅰ b級證據;強推薦)。

推薦意見10.2:推薦慢性心力衰竭患者,使用苓桂術甘顆粒2～4周(Ⅱ級證據;弱推薦)。

目前共有7項系統性綜述與Meta分析報道了苓桂術甘湯(含加味)聯合醛固酮受體拮抗劑/血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)/血管緊張素受體拮抗劑(ARB)/β受體抑制劑/強心苷類藥物等常規治療措施對慢性心力衰竭的干預作用[34-40]。其中,6篇Meta分析報道了苓桂術甘湯(含加味)聯合常規治療,能進一步提升左室射血分數(LVEF)[34,36-40]; 5篇Meta分析報道了苓桂術甘湯(含加味)聯合常規治療,能進一步降低氨基末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)[36-40];3篇Meta分析報道了苓桂術甘湯(含加味)聯合常規治療,能進一步降低腦鈉肽(BNP);4篇Meta分析報道了苓桂術甘湯(含加味)聯合常規治療,能進一步提升6 min步行試驗距離[36-38,40];此外Meta分析中還報道了苓桂術甘湯(含加味)聯合常規治療,可降低左室舒張末期與收縮末期內徑[37,40],提高每搏輸出量[40],改善中醫證候與生活質量[40]。有1篇Meta分析報道了苓桂術甘湯聯合參附湯,可提高LVEF,降低NT-proBNP與BNP[39]。上述Meta分析均納入了在苓桂術甘湯基礎上進行化裁加減的臨床研究,由于聯合應用的其他中藥也可能具有治療作用,因此我們進一步評價了未經化裁加減的苓桂術甘湯聯合常規治療對慢性心力衰竭的干預作用,涉及NYHA心功能分級Ⅱ～Ⅳ期的慢性心力衰竭,Meta分析結果顯示[41],苓桂術甘湯聯合常規治療,能夠更大程度提升LVEF(6篇研究),降低NT-proBNP(4篇研究)以及BNP(2篇研究)水平。基于Meta分析中納入研究的療程情況提出推薦意見10.2。

雖然Meta分析的質量符合相關要求,無需對本節Meta分析的證據等級進行降級,可認為屬于Ⅰa級證據,但考慮到Meta分析中納入的隨機對照研究的質量評價情況,相當一部分研究未描述隨機隱藏的方法(0分),未采用盲法(0分),未提及如何計算樣本含量(0分),符合隨機對照研究降一級至二級的降級標準[8],故將推薦意見10、10.1的證據等級降級為Ⅰ b級證據,將推薦意見10.2的證據等級降級為Ⅱ級證據。

3.1.2 原發性高血壓

推薦意見11:推薦原發性高血壓患者在常規治療的基礎上,聯合苓桂術甘顆粒治療,適用于辨證屬中陽不足、痰飲內停的患者(Ⅱ級證據;弱推薦)。

推薦意見11.1:推薦原發性高血壓患者,使用苓桂術甘顆粒4～12周(Ⅲ級證據;弱推薦)。

基于1項系統性綜述與Meta分析[41],苓桂術甘湯(含加味)聯合ACEI/ARB/鈣通道阻滯劑(CCB),相比僅使用ACEI/ARB/CCB,能夠更大程度降低原發性高血壓以及正常高值血壓患者的收縮壓和(或)舒張壓。基于現有苓桂術甘湯干預高血壓的臨床研究中的療程情況提出推薦意見11.1。由于在此項Meta分析中,未能很好解釋不同研究間異質性的來源,且所有納入的研究均在苓桂術甘湯的基礎上進行了加味,不能肯定治療效應完全來自于苓桂術甘湯,因此對Meta分析的證據等級予降低一級。另考慮到Meta分析中納入的隨機對照研究的質量評價情況,符合隨機對照研究降一級至二級的降級標準[8],故最終將推薦意見11的證據等級降級為Ⅱ級證據,將推薦意見11.1的證據等級降級為Ⅲ級證據。

3.1.3 冠心病

推薦意見12:推薦冠心病患者在常規治療的基礎上,聯合苓桂術甘顆粒治療,可改善心肌缺血,減少心絞痛發作次數,適用于辨證屬中陽不足、痰阻心脈的患者(Ⅱ級證據,弱推薦)。

推薦意見12.1:推薦冠心病患者,使用苓桂術甘顆粒4～12周(Ⅲ級證據;弱推薦)。

基于3項隨機對照研究[42-44],苓桂術甘湯(含加味)聯合常規治療,相比常規治療單用,可以改善心肌缺血,減少心絞痛發作次數。基于現有苓桂術甘湯干預冠心病的臨床研究中的療程情況提出推薦意見12.1。參考隨機對照研究的降級標準[8],將推薦意見12的證據等級降級為Ⅱ級證據,將推薦意見12.1的證據等級降級為Ⅲ級證據。

3.1.4 心律失常

推薦意見13:推薦交界性早搏、房性早搏與室性早搏需要治療患者在常規治療的基礎上,聯合苓桂術甘顆粒治療,適用于辨證屬中陽不足、痰飲內停的患者(Ⅱ級證據;弱推薦)。

推薦意見13.1:推薦交界性早搏、房性早搏與室性早搏需要治療的患者,使用苓桂術甘顆粒4周(Ⅲ級證據;弱推薦)。

基于2項系統性綜述與Meta分析[41,46],苓桂術甘湯聯合美托洛爾,相比于美托洛爾單用,能更大程度降低交界性早搏、房性早搏與室性早搏患者24 h內交界性早搏、房性早搏與室性早搏數量。基于Meta分析中納入研究的療程情況提出推薦意見13.1。考慮到Meta分析中,未能很好解釋不同研究間異質性的來源,以及Meta分析中納入的隨機對照研究的質量評價情況,符合隨機對照研究降一級至二級的降級標準[8],故最終將推薦意見13的證據等級降級為Ⅱ級證據,將推薦意見13.1的證據等級降級為Ⅲ級證據。

3.2 消化系統與內分泌代謝性疾病

3.2.1 非酒精性脂肪性肝病

推薦意見14:推薦胖型非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患者在飲食及生活方式干預的基礎上,應用苓桂術甘顆粒,可改善HOMA-IR水平以及CAP,尤其適用于證屬脾陽虛證的患者(Ⅰ b級證據;強推薦)。

推薦意見14.1:推薦胖型NAFLD脾陽虛證患者,使用苓桂術甘顆粒的劑量可以減半,使用12周(Ⅰ b級證據;強推薦)。

基于1項多中心,隨機,雙盲,安慰劑對照的臨床試驗[46],減半劑量的苓桂術甘湯可以顯著改善胖型(BMI >24)NAFLD患者的胰島素抵抗指數(HOMA-IR)水平,參考本項研究對療程以及劑量做出推薦,證據等級為Ib級證據。在1項系統性綜述與Meta分析中也報道了苓桂術甘湯(含加減)可以顯著改善NAFLD患者血清谷丙轉氨酶(ALT)、谷草轉氨酶(AST)、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)以及HOMA-IR水平[47]。另有1項Meta分析納入2篇以受控衰減參數(CAP; FibroScan)為終點的臨床研究[41,48,49],表明苓桂術甘湯可以降低NAFLD患者的CAP。基于Meta分析中納入的隨機對照研究的質量評價情況,符合隨機對照研究降一級至二級的降級標準[8],故最終考慮推薦意見14的證據等級為Ⅰb級證據。

3.2.2 2型糖尿病

推薦意見15:推薦2型糖尿病患者在常規治療的基礎上,聯合苓桂術甘顆粒治療,尤其適用于證屬脾虛濕盛的患者(Ⅱ級證據;弱推薦)。

推薦意見15.1:推薦2型糖尿病脾虛濕盛的患者,使用苓桂術甘顆粒8～12周(Ⅲ級證據;弱推薦)。

基于1項系統性綜述與Meta分析[41],苓桂術甘湯(含加味)聯合二甲雙胍/格列齊特/達格列凈,能夠更大程度降低2型糖尿病患者的空腹血糖(FBG),餐后2 h血糖(2 h PBG),糖化血紅蛋白(HbA1c)與體重指數(BMI)水平。基于Meta分析中納入研究的療程情況提出推薦意見15.1。由于納入的研究均在苓桂術甘湯的基礎上進行了加味,不能肯定治療效應完全來自于苓桂術甘湯,因此對Meta分析的證據等級予降低一級。考慮到Meta分析中納入的隨機對照研究的質量評價情況,符合隨機對照研究降一級至二級的降級標準[8],故最終將推薦意見15的證據等級降級為Ⅱ級證據,將推薦意見15.1的證據等級降級為Ⅲ級證據。

3.2.3 血脂異常(含冠心病血脂管理)

推薦意見16:冠心病患者在常規治療的基礎上,聯合苓桂術甘顆粒治療,可進一步降低LDL-C,適用于辨證屬中陽不足、痰飲內停的患者(Ⅰ b級證據;強推薦)。

推薦意見16.1:推薦血脂異常患者在常規治療的基礎上,聯合苓桂術甘顆粒治療,可改善TG水平,適用于證屬痰飲內停的患者(Ⅲ級證據,弱推薦)。

推薦意見16.2:推薦血脂異常,證屬痰濁中阻患者,使用苓桂術甘顆粒8～12周(Ⅳ級證據,不確定)。

基于1項系統性綜述與Meta分析[41],苓桂術甘湯聯合常規治療[44,50,51],能夠更大程度降低冠心病患者的TG、TC、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平以及升高高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平。鑒于現有證據表明,經由藥物干預升高HDL-C水平并不能降低心血管病風險,不推薦將HDL-C單獨作為干預靶點[52,53];在Meta分析中,苓桂術甘湯(含加味)對TG、TC的改善效應存在無法合理解釋的較大異質性,有潛在偏倚風險,故未提出相關推薦。考慮到隨機對照研究中未描述隨機隱藏的方法,未采用盲法,未提及如何計算樣本含量,符合隨機對照研究降一級至二級的降級標準[8],故將推薦意見16的證據等級降級為Ⅰ b級證據,基于1項系統性綜述與Meta分析[41],苓桂術甘湯(含加味)聯合常規治療,對于高血脂癥以及代謝綜合征患者TG有改善作用,然而在總效應中,對TC、LDL-C、HDL-C沒有顯著改善。基于此項Meta分析中納入研究的療程情況提出推薦意見16.2。由于納入研究數量較少,各項研究之間的異質性極大,考慮到Meta分析中納入的隨機對照研究的質量評價情況,符合隨機對照研究降一級至二級的降級標準[8],故最終將推薦意見16.1的證據等級降級為Ⅲ級證據,將推薦意見16.2的證據等級降級為Ⅳ級證據,建議根據臨床情況與經驗判斷使用。另外,盡管有研究報道了苓桂術甘湯(含加味)對TG、TC、LDL-C、HDL-C的改善,由于部分研究未對血脂異常/代謝綜合征進行明確診斷,且部分納入研究對照組與試驗組之間存在不均衡的干預措施,故未納入考慮。

3.3 腎臟病

推薦意見17:推薦慢性腎功能不全以及慢性腎小球腎炎患者在常規治療的基礎上,聯合苓桂術甘顆粒治療,尤其適用于證屬脾腎陽虛的患者(Ⅱ級證據;弱推薦)。

推薦意見17.1:推薦慢性腎功能不全以及慢性腎小球腎炎,證屬脾腎陽虛證的患者,使用苓桂術甘顆粒4～12周(Ⅲ級證據;弱推薦)。

基于1項系統性綜述與Meta分析[41],苓桂術甘湯(含加味)可以顯著改善慢性腎功能不全以及慢性腎小球腎炎患者血尿素氮(BUN)以及血清肌酐(SCr)水平;另外對腎病綜合征以及糖尿病腎病患者的BUN以及SCr水平也有改善,由于各僅有1項研究,因此未納入推薦意見。基于此項Meta分析中納入研究的療程情況提出推薦意見17.1。此外,苓桂術甘湯(含加味)也可提高腎功能不全患者的腎小球濾過率估計值(eGFR)與24 h尿量[54,55],降低24 h尿蛋白定量水平[54];降低慢性腎小球腎炎以及腎病綜合征患者24 h尿蛋白定量水平[56-58]。由于納入的研究均在苓桂術甘湯的基礎上進行了加味,不能肯定治療效應完全來自于苓桂術甘湯,因此對Meta分析的證據等級予降低一級。考慮到Meta分析中納入的隨機對照研究的質量評價情況,符合隨機對照研究降一級至二級的降級標準[8],且對于腎臟病,只有臨床診斷,而未進行病理分型診斷,故最終將推薦意見17的證據等級降級為Ⅱ級證據,將推薦意見17.1的證據等級降級為Ⅲ級證據。

3.4 椎-基底動脈供血不足

推薦意見18:推薦椎-基底動脈供血不足患者在常規治療的基礎上,聯合苓桂術甘顆粒治療,尤其適用于證屬痰濁上蒙的患者(Ⅱ級證據;弱推薦)。

推薦意見18.1:推薦椎-基底動脈供血不足,證屬痰濁上蒙的患者,使用苓桂術甘顆粒4～8周(Ⅲ級證據;弱推薦)。

基于1項系統性綜述與Meta分析[41],苓桂術甘湯(含加味)聯合倍他司汀/氟桂利嗪,可以顯著改善椎-基底動脈供血不足患者的基底動脈平均血流速度;部分研究也報道了苓桂術甘湯對于左椎動脈、右椎動脈平均血流速度以及血液流變學指標也有改善。由于納入的研究均在苓桂術甘湯的基礎上進行了加味,不能肯定治療效應完全來自于苓桂術甘湯,因此對Meta分析的證據等級予降低一級。考慮到Meta分析中納入的隨機對照研究的質量評價情況,符合隨機對照研究降一級至二級的降級標準[8],故最終將推薦意見18的證據等級降級為Ⅱ級證據,將推薦意見18.1的證據等級降級為Ⅲ級證據。

3.5 骨關節病

3.5.1 膝關節滑膜炎

推薦意見19:膝關節滑膜炎患者在常規治療的基礎上,聯合苓桂術甘顆粒治療,尤其適用于證屬風寒濕痹,痰濕內阻的患者(Ⅱ級證據;弱推薦)。

推薦意見19.1:膝關節滑膜炎,證屬風寒濕痹,痰濕內阻的患者,推薦使用苓桂術甘顆粒4～5周(Ⅲ級證據;弱推薦)。

基于3項臨床研究與病例報告[59-61],苓桂術甘湯(含加味)可以顯著改善膝關節滑膜炎關節疼痛、腫脹癥狀;改善疼痛視覺模擬量表(VAS)、膝關節功能(LKSS)評分;降低血清炎癥指標,包括TNF-α、IL-1β、IL-18、hs-CRP水平[59];并結合這3項臨床研究與病例報告的療程情況,提出推薦意見19.1。考慮到隨機對照研究的質量評價情況[59],未描述隨機化隱藏的方法,未提及盲法的具體方法,未計算樣本含量,符合隨機對照研究降一級的降級標準[8],故最終將推薦意見19的證據等級降級為Ⅱ級證據,將推薦意見19.1的證據等級降級為Ⅲ級證據,建議根據臨床情況與經驗判斷使用。除膝關節滑膜炎外,有隨機對照研究以及回顧性病例系列研究分別報道了苓桂術甘湯(含加味)對膝關節骨性關節炎以及關節積液[63]的改善作用[62,63]。

3.5.2 腰椎間盤突出

推薦意見20:推薦腰椎間盤突出患者在常規治療的基礎上,聯合苓桂術甘顆粒治療,尤其適用于證屬寒濕內阻的患者(Ⅳ級證據;不確定)。

推薦意見20.1:腰椎間盤突出,證屬寒濕內阻患者,推薦使用苓桂術甘顆粒4～8周(Ⅳ級證據,不確定)。

基于1項回顧性病例系列[64],苓桂術甘湯(含加減)可顯著改善腰椎間盤突出患者的腰痛癥狀與腰部活動功能。基于回顧性病例系列提出推薦意見20與推薦意見20.1[64],考慮到相關報道較少,建議根據臨床情況與經驗判斷使用。

4 藥物安全性評價

4.1 不良反應,注意事項與禁忌 基于各項苓桂術甘湯的臨床研究與Meta分析[38,40,45,47],暫未見臨床研究中報告與苓桂術甘湯明確相關的不良反應。參考國家藥品監督管理局藥品評審中心發布的《苓桂術甘顆粒(CXZS2200011)申請上市技術評審報告》中的禁忌以及注意事項部分:曾對苓桂術甘湯所含藥物(茯苓、桂枝、白術、甘草)過敏者禁用;服用苓桂術甘湯期間忌服冷飲以及滋膩食品;痰飲而見陰虛火旺者,慎用苓桂術甘湯。

4.2 毒理學評價 參考國家藥品監督管理局藥品評審中心發布的《苓桂術甘顆粒(CXZS2200011)申請上市技術評審報告》中的“藥理毒理學評價”部分。

在小鼠單次給藥毒性試驗中,24 h內2次灌胃,劑量最大相當于經方原方臨床劑量的6.4倍,藥后觀察14 d,試驗期間各組小鼠均存活至試驗結束,臨床癥狀觀察、體重、攝食量和給藥結束時大體解剖未見明顯異常。大鼠6個月重復給藥毒性試驗中,每天2次連續180 d灌胃,劑量最大相當于經方原方臨床劑量的4.3倍,恢復期30 d。給藥期間攝食量降低,給藥中期和給藥結束時高劑量組尿液pH偏低,推測為灌服大劑量高濃度藥物引起,停藥30 d可恢復,其余指標未見明顯有毒理學意義的變化。

5 臨床待闡明的其他問題

5.1 苓桂術甘湯干預的長期獲益 推薦意見21:在未來苓桂術甘湯的臨床研究中,尤其在療程超過24周的情形下,研究者應當密切關注苓桂術甘湯長期干預的安全性與有效性。

盡管長期應用中藥湯劑及中成藥是目前中醫藥臨床的普遍情況,但是目前較少有應用苓桂術甘湯超過24周的臨床研究,因此臨床長期應用苓桂術甘湯的安全性與有效性需要在未來的臨床研究中進行進一步的深入評價。

5.2 苓桂術甘湯與西藥聯合應用的安全性與有效性 推薦意見22:在未來苓桂術甘湯的臨床研究中,研究者應當密切關注苓桂術甘湯與西藥聯合應用的安全性以及療效優勢。

中西醫結合、中西藥聯合應用是我國臨床較為常見的做法。然而目前對于苓桂術甘湯等中藥處方與西藥聯合應用的安全性的關注顯得較為薄弱,因此在未來的臨床研究中,對于可能存在的藥物相互作用以及由于聯合應用導致的新增不良反應需要予以進一步的關注。另外,需要進一步明確苓桂術甘湯與西藥聯合應用的療效優勢。

5.3 苓桂術甘湯加味或單用的臨床證據 推薦意見23:在未來苓桂術甘湯的臨床研究中,研究者應當考慮不在苓桂術甘湯原方的基礎上進行加減的可行性。

目前現有的絕大多數臨床研究中采用基于苓桂術甘湯化裁加減的治療,由于化裁加味的其他中藥也可能具有治療作用,難以通過這些研究單獨評價苓桂術甘湯的臨床有效性,故苓桂術甘湯原方單用的臨床有效性證據仍然相對薄弱,不利于高級別循證醫學證據的形成。

5.4 病證結合臨床研究的必要性 推薦意見24:在未來苓桂術甘湯的臨床研究中,研究者應當考慮報告納入患者的辨證分型。

苓桂術甘湯功能主治為溫陽化飲,健脾利濕,臨床主要用于中陽不足之痰飲的相關證候。但是目前在部分臨床研究中未報告納入患者的辨證分型,對病證結合臨床研究工作的開展與評價工作帶來了一定困難。建議涉及中醫證候的研究中,應當對證候的診斷標準予以恰當的描述[65]。

起草小組：

張晟安(上海中醫藥大學附屬龍華醫院);張莉(上海中醫藥大學附屬龍華醫院);朱棟(上海中醫藥大學附屬龍華醫院);張磊(上海中醫藥大學);周文君(上海中醫藥大學附屬龍華醫院);季光△(上海中醫藥大學)

共識專家(按姓氏筆畫排序)：

王顯(北京中醫藥大學東直門醫院);鄧兵(上海中醫藥大學附屬龍華醫院);孫偉(江蘇省中醫院);李軍祥(北京中醫藥大學東方醫院);李其忠(上海中醫藥大學);吳美平(上海中醫藥大學);何立群(上海中醫藥大學附屬曙光醫院);陳滌平(南京中醫藥大學);趙文霞(河南中醫藥大學第一附屬醫院);趙繼榮(甘肅中醫藥大學);莫文(上海中醫藥大學附屬龍華醫院)

利益沖突

所有成員均聲明不存在與本共識相關的利益沖突。

△通訊作者,E-mail:jIliver@vip.sina.com