FIGO(2023)分期與子宮內膜癌精準病理診斷

劉愛軍,薛衛成

子宮內膜癌通常采用國際婦產科聯盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics, FIGO)分期系統進行分期,準確的分期對患者預后判斷和治療選擇至關重要。2023年6月FIGO根據子宮內膜癌臨床和病理(特別是分子病理學)的研究及應用進展,對FIGO(2009)子宮內膜癌分期進行更新[1]。FIGO(2023)子宮內膜癌分期(簡稱新分期)更加注重預后因素的整合,相關病理指標也更加細化。本文基于新分期特點,重點闡述子宮內膜癌精準病理診斷的要求,以提高相關病理診斷的規范化水平。

1 FIGO新分期中子宮內膜癌組織學相關指標

1.1 子宮內膜癌的組織病理學類型與分級目前,組織學類型和分級仍然是FIGO新分期的核心和基礎。根據WHO(2020)女性生殖系統腫瘤分類[2],子宮內膜癌可分為子宮內膜樣癌(endometrial endometrioid carcinoma, EEC)、漿液性癌(serous carcinoma, SC)、透明細胞癌(clear cell carcinoma, CCC)、混合性癌(mixed carcinoma, MC)、癌肉瘤(carcinosarcoma,CS)、未分化/去分化癌(undifferentiated/dedifferentiated carcinoma,UC/DC)、中腎樣腺癌、胃腸型黏液腺癌和神經內分泌癌(neuroendocrine carcinoma, NEC)等。EEC組織學分級基于非鱗狀實性生長成分占癌組織的比例,分為3級:G1(高分化)、G2(中分化)和G3(低分化),如半數以上癌細胞有顯著細胞異型性,則腫瘤分級上調1個級別。FIGO新分期采納ECC的二元分級法,即G1和G2為低級別,G3為高級別。發生于子宮內膜的SC、CCC、MC、CS、UC/DC、中腎樣腺癌、胃腸型黏液腺癌不分級,均為高級別癌。

子宮體神經內分泌腫瘤(neuroendocrine neoplasm, NEN)臨床罕見,參考國際癌癥研究機構(International Agency for Research on Cancer, IARC)和WHO對全身各系統NEN進行統一分類,可分為神經內分泌瘤(neuroendocrine tumor, NET)和NEC,其中NET分為G1、G2和G3,而NEC不再分級。目前,子宮NET罕有報道[3]。

FIGO新分期將上述各類型子宮內膜癌分為非侵襲性和侵襲性,且與FIGO Ⅰ和Ⅱ期的亞分期密切相關(表1)。除低級別EEC歸為非侵襲性組外,其他類型子宮內膜癌均歸為侵襲性組。需要注意的是:(1)高級別EEC具有明顯的異質性,分子分型不同提示患者預后不同,因而也與子宮內膜癌分期有關;(2)子宮NEC具有高度侵襲性,由于子宮NET罕見,在侵襲性分組中尚未述及。

表1 子宮內膜癌FIGO(2023)分期及病理關注點

1.2 子宮內膜癌合并子宮腺肌病時癌組織浸潤肌層深度的判讀當子宮內膜癌伴子宮腺肌病時,若腺肌病灶內出現子宮內膜癌成分,但是病灶周圍保留正常子宮內膜腺體或間質,可排除肌層侵犯,這種情況下受累的腺肌病病灶深度不影響FIGO分期。若病灶周圍不存在正常內膜腺體或間質,且腺體不規則突向周圍肌層,則提示為肌層侵犯,一般認為該病灶所處的肌層深度與FIGO分期相關[4]。

1.3 淋巴脈管間隙侵犯(lymphovascular space invasion, LVSI)的判斷與細化FIGO新分期采用WHO(2020)女性生殖系統腫瘤分類建議,細化了LVSI的程度,即任意1張切片中檢出脈管癌栓≥5個,則為廣泛性LVSI;脈管癌栓<5個,則為局灶性LVSI。評估LVSI的多少應觀察癌周、浸潤前沿或深層組織,腫瘤內的脈管癌栓不應計算在內。LVSI的出現與判斷子宮肌層浸潤深度無關[5],但LVSI的多少決定了FIGO Ⅰ和Ⅱ期的亞分期,診斷時應注意甄別。易誤診為LVSI的“假象”包括微囊性、細長和碎片狀(microcystic, elongated, and fragmented, MELF)侵襲模式和組織固縮間隙[6]。

1.4 淋巴結轉移灶大小的精細化區分FIGO新分期遵循TNM 8的規定,按照以下標準劃分淋巴結轉移灶等級:最大徑>2 mm為宏轉移;0.2～2 mm和(或)超過200個癌細胞為微轉移;若≤0.2 mm且≤200個癌細胞,則為孤立性腫瘤細胞。宏轉移和微轉移的區分決定ⅢC期的亞分期;但孤立性腫瘤細胞的出現并不影響分期[7]。雖然有文獻提出子宮內膜癌超分期的概念,但在臨床工作中尚無統一的應用方法。

上述組織學類型的區分、子宮肌層侵犯深度以及對LVSI的識別,相比以前均提出更精細的要求。充分且適當的標本取材,是達到該目的的前提,具體可參考《子宮內膜癌病理診斷規范》[8]。

2 子宮內膜癌的免疫組化和分子檢測

免疫組化染色和分子病理檢測不僅用于輔助鑒別子宮內膜癌的組織類型、甄別真假LVSI,還可用于子宮內膜癌的分子分型和林奇綜合征的篩查。因此,兩者已成為子宮內膜癌精準分型的常規項目。

2.1 免疫組化染色的應用免疫組化指標一般包括錯配修復蛋白、ER、PR、p53和Ki67,根據鑒別診斷需要,還可以增加相應標志物,如p16、IMP3、Napsin A、BRG1和INI1等。另外,高級別子宮內膜癌特別是晚期和復發性子宮內膜漿液性癌,還應加做HER2染色,以指導曲妥珠單抗的臨床應用[9],但要注意子宮內膜癌HER2表達程度的判讀與乳腺癌略有不同。當浸潤方式特殊、淋巴結微轉移或腫瘤細胞不明顯時,可行CK、CK7和(或)PAX8的染色以免漏診。

2.2 分子病理檢測的應用子宮內膜癌分子分型的檢測,主要包括MLH1啟動子甲基化檢測、MSI檢測和POLE突變測序,也可以采用高通量靶向NGS法進行分子分型。另外,免疫組化HER2(2+)的病例需行FISH檢測,以判斷該基因擴增情況[9]。

臨床工作中可聯合采用免疫組化和分子病理檢測,對子宮內膜癌進行分子分型。WHO(2020)女性生殖系統腫瘤分類建議,子宮內膜癌分子類型包括POLE突變(POLEmut)型、錯配修復缺陷(mismatch repair deficiency, MMRd)型、p53異常(p53abn)型和無特定分子特征(non-specific molecular profile, NSMP)型。研究證實,POLEmut型患者預后良好,p53abn型患者預后不良,而MMRd型和NSMP患者預后中等。因此,POLEmut型和p53abn型直接影響FIGO Ⅰ和Ⅱ期的細化區分(表2),但對Ⅲ和Ⅳ期的亞分期并無影響。子宮內膜癌分子分型為MMRd或NSMP型時,不改變FIGO分期。在FIGO分期中加入“m ”表示分子分類,并下標POLEmut或p53abn狀態。

表2 與子宮內膜癌分子分型有關的FIGO新分期

小部分腫瘤(約5%)具有多重分子分類[10],如可同時存在POLEmut和p53abn、MMRd和p53abn、POLEmut和MMRd或POLEmut、MMRd和p53abn型等。有證據表明,當子宮內膜癌同時出現POLEmut和p53abn時,患者預后良好,應被認為是POLEmut型。同樣,MMRd和p53abn兩者共存的情況應被認為是MMRd型。然而,由于多重分類的病例臨床較少見,有待積累資料進一步分析。

鑒于國內分子檢測現狀和各級醫院的臨床處理能力不同,對Ⅰ期低級別子宮內膜癌患者如不伴p53突變、LVSI、子宮頸受累或侵犯深肌層等危險因素,無論是否有POLE突變,均不影響臨床分期和治療策略,因此可以不進行POLE檢測。

3 子宮內膜癌伴有卵巢受累不同情況下的分期區別

近年分子研究表明,當子宮和卵巢均發現癌灶時,在絕大多數病例中可檢出子宮內膜腫瘤和卵巢腫瘤之間的克隆關系,但其克隆關系與晚期子宮內膜癌臨床經過并不完全一致[11]。因此,根據FIGO新分期將低級別EEC滿足以下標準時定為ⅠA3期:(1)子宮內膜癌浸潤深度<1/2肌壁厚度;(2)無或僅有局灶性 LVSI;(3)卵巢外無其他轉移灶;(4)單側卵巢受累且未侵犯或突破卵巢被膜;不符合這些標準的卵巢受累病例均判為ⅢA1期。

綜上所述,FIGO分期的更新反映了當前對子宮內膜癌臨床生物學行為和潛在病理機制的新認識,同時也對病理診斷的精細化和規范化提出更高要求。病理醫師應及時跟進、把握好FIGO分期新標準,對子宮內膜癌進行準確的病理診斷,為臨床制訂精準的治療方案提供依據。