女性生殖系統中腎管腺癌和中腎樣腺癌的臨床病理特征

李 惠,張 珦,王景美,謝 玲,吳晉蓉,湯永峰,章宜芬

中腎管腺癌(mesonephric adenocarcinomas, MA)屬于罕見的女性生殖道惡性腫瘤,好發于子宮頸,起源于中腎管殘件,常與中腎管增生相關。中腎樣腺癌(mesonephric-like adenocarcinomas, MLA)發生于非典型中腎管殘件,與中腎管增生無關,組織學類似于MA的新型腫瘤。MLA好發于子宮體和卵巢,起源可能與苗勒管有關。由于MA和MLA臨床罕見,臨床與病理醫師認識有限。本文回顧性分析5例女性生殖系統MA和MLA的臨床病理學特征、診斷與鑒別診斷,以提高臨床和病理醫師對兩者的認識水平。

1 材料與方法

1.1 臨床資料收集2019年1月～2023年2月南京中醫藥大學附屬醫院/江蘇省中醫院病理科確診的2例子宮頸MA、1例卵巢MLA、1例子宮體MLA和1例卵巢MLA會診病例,患者發病年齡34～80歲。

1.2 方法

1.2.1免疫組化 標本均經10%中性福爾馬林固定,常規包埋,3 μm厚切片,采用HE、免疫組化EnVision兩步法染色。一抗PAX8、ER、PR、p53、p16、GATA3、TTF-1、CD10、Napsin A、Ki67和MMR(MLH1、MSH2、MSH6、PMS2),均購自福州邁新公司;PD-L1(22C3)抗體購自DAKO公司。p53判讀標準>70%的腫瘤細胞中有強的細胞核染色或腫瘤細胞染色完全陰性為p53突變型。PD-L1采用CPS評分,≥10分為陽性。

1.2.2KRAS基因突變一代測序檢測 本組常規提取、純化DNA,PCR擴增后用ABI-3730xl測序儀進行測序,應用Data Collection軟件進行數據分析,采用DNA sequencing analysis 5.1軟件分析測序電泳圖和序列。將樣本序列與Genebank標準序列進行比對,觀察序列有無突變。

1.2.3NGS檢測腫瘤組織DNA和血漿ctDNA 應用Illumina Novaseq高通量測序平臺,檢測425個基因的外顯子、融合相關內含子、可變剪切區域和特定微衛星位點區域等堿基位點,包含突變、基因融合、拷貝數變異、微衛星分析和腫瘤突變負荷等。

2 結果

2.1 臨床特征子宮頸MA和子宮體MLA臨床首要表現為陰道不規則出血。卵巢MLA首要表現為陰道不規則出血和腹部包塊。子宮頸MA腫瘤主體位于子宮頸肌壁中,表面向外突起,形成外生性腫物或潰瘍型腫物。

2.2 病理特征眼觀:卵巢MLA包膜完整,切面呈囊實性,囊性區囊內壁尚光滑,實性區切面灰白、灰紅色,易破碎;子宮體MLA為彌漫浸潤肌壁的灰白色、質硬腫塊(表1)。鏡檢:MA鏡下形態表現多樣,呈腺管狀、乳頭狀、篩狀、實性結構、裂隙樣和性索樣結構,局灶小管腔內見均質嗜酸性物質,細胞多為輕-中度異型,細胞核不規則、核仁不明顯,可見核溝(圖1、2)。腫瘤周邊可見中腎管殘件。卵巢、子宮體MLA鏡下形態學表現和子宮頸MA相似(圖3、4),腫瘤周圍可見苗勒管囊腫或黏液性囊腺瘤。

表1 子宮頸MA和卵巢、子宮MLA的臨床病理特征

①②③④⑤⑥

2.3 免疫表型ER陰性2例、小灶陽性2例、彌漫陽性1例;PR陰性4例、灶陽性1例,CD10陽性3例、部分陽性2例(表2)。5例均存在TTF-1和GATA3反向染色現象(圖5、6)。PAX8均陽性,p53為野生型,p16斑駁陽性,Napsin A陰性,MMR蛋白保留表達。PD-L1(22C3)CPS評分均<10。Ki67增殖指數20%～70%。

表2 子宮頸MA和卵巢、子宮MLA的免疫表型

2.4 KRAS基因突變2例子宮頸MA基因突變檢測顯示均有KRAS突變,分別為KRAS第2外顯子G12V(35G>T)和G12D(35G>A)突變。

2.5 NGS基因檢測子宮體MLA和卵巢MLA例1行NGS檢測,卵巢MLA例2為會診病例未行基因檢測。卵巢MLA例1的NGS檢測發現KRAS第3外顯子錯義突變(p.L53W和p.Q61H),同時還發現CTNNB1、MYCN、SPOP、NOTCH1和NOTCH2錯義突變。子宮體MLA發現PTEN基因移碼突變和CCND1基因錯義突變。

2.6 隨訪本組患者隨訪1～54個月,子宮頸MA例1術后6個月,未見復發轉移。子宮頸MA例2術后15個月后出現陰道壁復發,21個月后出現胸膜轉移。卵巢MLA例1在術后10個月出現陰道壁和盆腔復發。目前,卵巢MLA例2術后14個月、子宮體MLA例3術后1個月,均無瘤生存(表3)。

表3 子宮頸MA和卵巢、子宮MLA的治療和預后

3 討論

MA是一種罕見的由中腎管殘件引起的惡性腫瘤,好發于子宮頸,也可發生于陰道、子宮體側壁、卵巢門和輸卵管系膜等。子宮頸MA通常發生于子宮頸側肌壁,屬于罕見的非HPV相關的子宮頸腺癌。大體表現為子宮頸壁質硬的腫塊或子宮頸管彌漫性增厚呈桶狀,組織學呈多種結構模式,包括小管狀、實體、乳頭狀、網狀、腺管狀和梭形,其中實體/梭形患者預后差。細胞核類似甲狀腺乳頭狀癌核特征:常見核溝和核分裂象,周圍可見中腎管殘件/中腎管增生。Pors等[1]報道MA和MLA多中心研究顯示,有52%的病例出現復發(50%子宮頸MA、59%子宮內膜MLA和42%卵巢MLA),其中大多數患者出現遠處轉移。子宮頸MA、子宮內膜MLA和卵巢MLA的5年生存率分別為74%、72%和71%,子宮頸MA與HPV相關型子宮頸腺癌相比,其預后差;與HPV非相關的子宮頸腺癌相比,差異無統計學意義。本組1例子宮頸MA術后15個月出現陰道壁復發和胸膜轉移,提示臨床侵襲性生物學行為。

2016年MLA由McFarland等[2]首次報道,組織學與MA類似,僅憑形態學難以鑒別兩者。子宮體是最常發生MLA的部位,常見陰道出血。將子宮體MLA與其他組織學亞型的癌相比,發現MLA預后比癌肉瘤好,比低級別(FIGO 1級和2級)子宮內膜樣癌差,與FIGO 3級的子宮內膜樣癌相比,MLA的無進展生存期更差,類似高級別漿液性癌的預后[1,3]。卵巢MLA臨床罕見,常見下腹部疼痛和盆腔囊實性占位。本組1例卵巢MLA在術后10個月出現陰道壁和盆腔復發,提示患者預后不佳。目前,MLA的發生機制尚不明確,有學者認為其起源于苗勒管。文獻報道子宮腺肌癥和MLA并存、卵巢低級別漿液性癌和MLA混合存在、起源于卵巢漿液性交界性腫瘤的MLA和卵巢MLA與子宮內膜異位癥并存等[4-8],上述結果均提示MLA可能起源于苗勒管。

MA和MLA中ER、PR陰性或灶陽性,GATA3、TTF-1和CD10呈不同程度陽性,GATA3在MA中陽性率為95%,TTF-1在MLA中陽性率為92%[9]。研究顯示,MA和MLA中GATA3的敏感性和特異性最高[10-11]。本組GATA3在子宮頸MA中呈弱陽性,TTF-1呈強陽性,不能鑒別MA和MLA。約8%的子宮內膜樣腺癌TTF-1陽性,因此不能僅憑TTF-1陽性就診斷為MA或MLA。KRAS突變是MA或MLA最常見的突變,主要位于KRAS第2號外顯子,本實驗檢測發現KRAS第3號外顯子錯義突變,提示腫瘤有較強的侵襲性且預后不佳。Shen等[12]報道2例KRAS突變的子宮MLA患者對樂伐替尼和派姆單抗聯合治療效果佳,為MA/MLA的靶向治療提供依據。此外,卵巢MLA還發現CTNNB1和MYCN等基因突變,其臨床意義有待進一步分析。

總之,MA和MLA的組織學、分子改變相似,發病部位、周圍有無中腎管殘件/中腎管增生是鑒別兩者的重要特征,免疫組化標記GATA3、TTF-1和CD10有助于鑒別[13]。MA和MLA臨床呈侵襲性過程,預后較差,需與低級別子宮內膜樣癌鑒別。