Ⅰ期非小細胞肺癌患者肺穿刺活檢是否增加胸膜復發和氣腔播散的風險

劉寶東

低劑量計算機斷層掃描 （low-dose computed tomography，LDCT） 肺癌篩查的肺結節檢出率約為20%［1］，而以磨玻璃影（ground-glass opacity，GGO）為特點的磨玻璃結節（ground-glass nodule，GGN）在接受LDCT 肺癌篩查的美國人群中約占肺結節的9%［2］，而中國人群約占肺結節的23%［3］。GGN 根據實性成分的多少又分為純磨玻璃結節（pure GGN，pGGN）和部分實性結節（part-solid nodule，PSN），而pGGN 及PSN 又稱為亞實性結節（sub-solid nodule，SSN）［4-6］。與實性結節相比，GGN 與肺腺癌的關系密切。2015年世界衛生組織（world health organization，WHO）第四版肺部腫瘤組織學方案中正式承認氣腔播散（spread through air spaces，STAS） 是肺腺癌播散的新方式，建議在病理報告中注明［7］。

在臨床實踐中，如果術中診斷有困難或風險很高，術前活檢是合適的； 一般臨床推薦對最大徑＞15 mm 的pGGN，最大徑＞8 mm 的實性結節或實性成分＞5 mm 的PSN 活檢。經支氣管鏡活檢（bronchoscopic biopsy，BB）應該最好在計劃好的外科手術中進行，而不是一個單獨的操作；手術前單獨的支氣管鏡檢查對治療決策來說可能是不需要的，而且增加時間、成本和操作風險。有研究將599 例接受完全切除的非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者分為兩組：術前BB 診斷組（n=367），術前BB 未診斷組（n=232）；結果術前BB 未診斷組術后無復發率和預后明顯好于診斷組，即使兩組數據經過傾向評分調整，仍是如此［8］。但是如果沒有現場快速細胞學評估（rapid onsite cytologic evaluation，ROSE）技術，可能需要單獨的操作。盡管研究報道經皮肺穿刺活檢（percutaneous needle biopsy，PNB）不影響Ⅰ期NSCLC 的預后［9］，但是肺穿刺活檢是否增加胸膜復發和STAS 的風險尚不得而知，本文對此加以論述。

1 肺穿刺

1.1 經皮肺穿刺活檢

1976 年Haaga 等首次報道CT 引導下PNB。根據穿刺針的外徑將其分為不同的型號（gauge），PNB一般用16～22G。①細針抽吸活檢（fine-needle aspiration，FNA），21～22G 的穿刺針為細針，通過獲取高質量的細胞學標本用于疾病診斷。FNA 損傷較小，并發癥相對少；FNA 對良性疾病診斷準確性低，對腫瘤精準分型也有其局限性。②切割針活檢（core-needle biopsy，CNB），16～18G 的穿刺針屬于粗針，通過切割病變獲取組織學標本用于疾病診斷。CNB 損傷大，并發癥相對多；CNB 能提供更大體積的病變組織，足以進行基因檢測。

在Meta 分析中，SSN 活檢的敏感性為92%（95%CI：88%～95%），特異性為94%（95%CI：84%～98%），陰性似然比0.1（95%CI：0.06～0.19），陽性似然比11.27（95%CI：4.2～30.6）［10-11］。

一項回顧性研究報告8 家醫療機構的多中心結果［12］，9 384 初次PNB（9 239 例患者），有27.6%（2 590/9 384）無法確診，病灶大小、密度、活檢針類型與此有關； 并發現結節≤1 cm 的PNB 診斷率為60.0%，SSN 的診斷率為64.4%，得出了PNB 對＜10 mm 的SSN 可能不太有效的結論［13］； 甚至FNA假陰性率達51.8%［14］，CNB 假陰性率高達41.6%～66.7%［15-17］。

PNB 是一種相對安全的方法，但并非沒有風險［18-21］。死亡率0.01%～0.15%，死因包括出血、心臟驟停、空氣栓塞等，嚴重并發癥有氣胸、肺內出血、咳血、針道種植等。氣胸最常見，發生率15%～51.8%，1%～14.2%需要放胸腔閉式引流。出血占第2 位，包括肺內出血、 咯血和血胸等，發生率為1%～27%，其中咯血發生率約1.25%～23%，有17.8%（11.8%～23.8%）的患者需要輸血；血胸為0.20%～0.92%。針道種植非常罕見，發生率0.012%～0.061%。空氣栓塞（范圍為0.02%～1.8%）死亡率高，致殘率高；2 mL 的氣體進入腦循環即可致命，0.5～1 mL 的氣體栓塞冠脈即可引起心臟驟停。SSN 的穿刺較實性結節更容易發生出血，腫瘤細胞在血流沖擊下可能會沿著肺泡壁或針道種植，導致胸膜復發和STAS。

1.2 經氣管鏡活檢

BB 作為PNB 技術的補充，越來越受到關注。但是它的操作需要在導航系統引導下進行，另外它還需要ROSE 技術，并通過影像（透視、錐形束CT 即CBCT）確認。2014 年Gex 等［22］薈萃分析了15 個臨床研究,包括1 033 個肺結節,評價電磁導航支氣管鏡診斷肺結節的準確率和安全性，發現電磁導航支氣管鏡診斷靈敏度為64.9%，準確率為73.9%，診斷肺癌的靈敏度為71.1%，氣胸的發生率為3.1%。迄今為止規模最大的前瞻性多中心電磁導航支氣管鏡研究—NAVIGATE 研究［23］共納入29 家醫院的1 215 例患者，49.1%的患者病灶直徑＜20 mm。電磁導航支氣管鏡輔助獲取的標本中44%為惡性，診斷惡性腫瘤的敏感性、特異性、陽性預測值和陰性預測值分別為69%、100%、100% 和56%。1 年后確認的診斷準確率為73%。盡管BB 的并發癥發生率較PNB 低，但是在局部麻醉下患者的劇烈咳嗽等氣流沖擊下，可能會誘導腫瘤細胞的移動脫落而發生種植，所以一般建議在計劃好的外科手術中全身麻醉下進行。

2 胸膜轉移

關于穿刺針道的胸膜種植轉移早有報道［24］。2017 年，Moon 等［25］報道了一項關于PNB 增加胸膜種植風險的研究。作者收集了2009-2010 年期間接受手術治療的Ⅰ期NSCLC 患者392 例，一組先接受PNB 而后手術（n=243），一組未行PNB 直接手術（n=149）。結果PNB 組和非PNB 組的胸膜轉移率分別為9%和2%（P=0.004），局部復發率分別為19%和8%（P=0.005）。校正其他影響因素的前提下，PNB將使胸膜復發的概率提高5.27 倍，但是可能與總無復發生存（rcurrence free surviva，RFS）無關，淋巴細胞浸潤可能是胸膜復發的危險因素。2019 年，Ahn等［26］報道了術前行PNB 的540 例Ⅰ期NSCLC 中，42 例患者出現胸膜復發（5.1%）：34 例（6.3%）是PNB患者，8 例（2.8%）非PNB 患者；26 例患者發生孤立性胸膜復發（3.1%）：20 例（3.7%）是PNB 患者，6 例（2.1%）是非PNB 患者。在匹配后的多因素分析中，只有臟層胸膜侵犯與胸膜復發HR=3.367（95%CI 1.262～8.986，P=0.015）和孤立性胸膜復發HR=3.216（95%CI1.037～9.978，P=0.043）相關，而PNB 與胸膜復發均無相關性，臟層胸膜侵犯和淋巴細胞浸潤與胸膜復發顯著相關。2022 年Kim 等［27］的研究也發現臟層胸膜侵犯和淋巴細胞浸潤與胸膜復發顯著相關。

一項Meta 分析［28］納入6 項研究2 394 例Ⅰ期NSCLC 患者，結果顯示與其他診斷方法相比，PNB 活檢與同側胸膜復發風險相關HR=2.58（95%CI 1.15～5.78），伴有其他轉移HR=1.99（95%CI 1.14～3.48），與小于55 歲患者中生存率降低相關。在另一項Meta 分析中［29］，9 項研究13 541 例Ⅰ期NSCLC 患者（PNB 組n=4 550，非PNB 組n=8 991），分析RFS和總生存期（overall survival，OS）。非PNB 組OS 的HR=1.43（95%CI 0.96 ～2.12，P=0.08）和RFS 的HR=1.59（95%CI 1.25～2.01，P=0.0001）均優于PNB組；非PNB 組胸膜復發率RR=2.40（95%CI 1.42～4.07，P=0.001）明顯低于PNB 組。而另3 項Meta 分析［30-32］的結果顯示，PNB 不會增加Ⅰ期NSCLC 患者的總復發和胸膜復發風險，但PNB 會增加胸膜下結節患者的胸膜復發風險。這些結果表明PNB 不利于Ⅰ期NSCLC 患者的生存預后，增加了胸膜復發的機會。

3 氣腔播散

STAS 作為肺癌播散的新方式（其他包括間質、脈管及胸膜侵犯）是指在主腫瘤邊界外的氣腔內出現微乳頭狀細胞簇、實性細胞巢或單個腫瘤細胞［8］。

關于STAS 的研究，最早可見于1980 年。一位日本學者在一例肺腺癌患者的標本中，用電子顯微鏡發現了在遠離原發病灶的氣腔中出現了分化差的腫瘤細胞，并指出這是一種罕見的新型氣道播散方式［33］。2013 年，Onozato 等［34］通過三維重建的方法在肺腺癌的標本中發現 “孤立于肺泡腔內的腫瘤細胞”，并首次將其定義為“腫瘤島”。2015 年，Kadota等［35］針對STAS 提出了組織學亞型分型：①微乳頭結構，由沒有纖維血管軸心的乳頭結構組成，偶爾在空氣中形成環狀結構；②實體巢，由實體腫瘤細胞組成；③單個細胞，由散在的松散的單個細胞組成。

Uruga 等［36］對STAS 進行了半定量分析評估，將其分為無STAS、 低STAS（1～4 個單腫瘤細胞或STAS 簇）和高STAS（≥5 個單腫瘤細胞或STAS 簇）。Toyokawa 等［37］根據腫瘤細胞的數量也將STAS 分為三類：“no STAS”（未見明確腫瘤細胞）、“low STAS”（1～4 個單個或簇狀腫瘤細胞）及“high STAS”（5 個及5 個以上單個或簇狀腫瘤細胞）。Kadota 等［35］發現距腫瘤邊緣最遠的STAS 距離為1.7 cm。Dai 等［38］也指出STAS 與腫瘤邊緣的最大估計距離為1.35 cm，提示手術切緣至少大于2 cm。Warth 等［39］根據STAS距離主腫瘤的距離劃分為“局限性”STAS（＜3 個肺泡距離）和“廣泛性”STAS（＞3 個肺泡距離）。Han 等［40］將STAS 細胞簇與主腫瘤之間的距離小于2 500 μm（一個×10 物鏡的視野）定義為STAS Ⅰ級，大于2 500 μm（一個×10 物鏡的視野）定義為STASⅡ級。

STAS 的存在與年齡、吸煙史、實性結節、預后差、復發率高、輔助治療、淋巴結轉移、進展分期、脈管淋巴管浸潤和胸膜侵犯、 高度侵襲性的病理亞型、有絲分裂計數高和Ki-67 指數高有關［41-47］。最近的3 項Meta 分析均支持STAS 是預后和復發的負性預測因子［48-50］。

STAS 的CT 影像學特征是小葉中心結節和分枝狀陰影（樹芽狀結節），邊界不清，磨砂玻璃衰減。STAS 還與毛刺、無支氣管充氣征、胸膜退縮和切跡的存在相關。

也有學者認為，STAS 是由于術中腫瘤組織受到人為擠壓被破壞而造成的一種假象，稱為機械力（包括穿刺、擠壓、反復膨肺、經小切口取出等）；也有可能是在肺標本取材切片過程中刀面上黏附少許腫瘤碎片或細胞簇，稱為通過刀表面播散，從而導致腫瘤細胞脫落至肺泡腔內。

那么，肺穿刺會不會因為出血或咳嗽引起的血流或氣流等內力作用而增加STAS 的發生率呢?Kameda 等［51］將808 例治愈性切除的≤2 cm 肺腺癌患者分為穿刺組（n=465：FNA=365，CNB=44，兩者=65）和非穿刺組（n=343）。結果STAS 發生率沒有差異；在STAS（+）患者中，肺葉切除術后復發率沒有差異，亞肺葉切除術后穿刺組局部復發率顯著升高，但是區域和遠隔復發率沒有差異；在STAS（-）患者中，不管術式如何，復發率沒有差異。因此術前穿刺活檢不增加STAS 發生率。Lee 等［52］對2 169 例手術切除的Ⅰ期NSCLC 患者中638 例STAS（+）（29.4%），結果表明，術前活檢（533 例）無論是PNB 還是BB，均與STAS 的發生無關。此外，在亞肺葉切除組，STAS（+）是復發和肺癌特異性死亡率重要危險因素。Hu 等［53］將322 例手術的Ⅰ期NSCLC 患者分為術中活檢組（n=202）、術前PNB 組（n=66）、術前BB 組（n=54），通過分層比較了RFS。結果提示術前PNB 和BB 均不增加復發。Ding 等［54］將433 例手術切除的Ⅰ期NSCLC 患者分為穿刺組（n=88：PNB 組40 例，BB 組48 例），非穿刺組（n=345）。采用傾向評分匹配法進行匹配：PNB 組（n=38）和BB 組（n=28）分別與非穿刺組比較。結果兩組患者STAS 發生率無顯著性差異，PNB 組與非活檢組（42.1% vs 34.2%，P＞0.05），BB組與非活檢組（42.9%vs 46.4%，P＞0.05）；無論是PNB還是BB 對根治術后RFS 和OS 無顯著影響（P＞0.05）。以上結果提示，無論經皮或經支氣管鏡肺穿刺活檢是否會增加STAS 的發生，都不影響預后，因此STAS 可能類似于循環腫瘤細胞的存在。

4 結論

Ⅰ期NSCLC 的肺穿刺活檢安全可行，但是穿刺可能會因為出血或咳嗽引起的血流或氣流等內力作用而增加胸膜復發和STAS 的風險，尤其是胸膜下結節存在臟層胸膜侵犯和淋巴細胞浸潤時需要慎重選擇。