光甘草定的全合成研究

摘 要：光甘草定是光果甘草中一種特有的異黃酮成分，具有廣泛的生物活性。以便宜易得的7-羥基香豆素為原料，與2-甲基-3-丁炔-1-氯反應(yīng)構(gòu)建酚炔醚，在酚炔醚的α，β-不飽和內(nèi)酯部分引α-溴原子得到溴代物酚炔醚，該化合物的炔醚部分在加熱條件下，經(jīng)分子內(nèi)環(huán)化生成關(guān)環(huán)產(chǎn)物，關(guān)環(huán)產(chǎn)物與2，4-二甲氧基苯硼酸經(jīng)Suzuki偶聯(lián)，還原共軛雙鍵得雙羥基化合物、Mitsunobu成醚、脫除甲基，七步以20%的總收率合成了光甘草定，該方法具有原料便宜易得、總路線短、總收率高等優(yōu)點。

關(guān)鍵詞：光甘草定；Szuki偶聯(lián)反應(yīng)；全合成

中圖分類號：O626；TQ25 文獻標(biāo)志碼：A 文章編號：1001-5922（2024）10-0009-04

Total synthesis study of glabridin

LIU Aiyun1，SUN Yaohua1，WANG Gang1，CHAI Yonghai2

（1. School of Applied Chemical Engineering，Lanzhou Petrochemical University of Vocational Technology，Lanzhou 730060，China；2. Shaanxi Normal University，Xi’an 710119，China）

Abstract：Glabridin is one of the unique isoflavones in Glycyrrhiza glabra and has a broad biological activities. Byusing commercially available 7-hydroxycoumarin as raw material，phenol alkyl ether was constructed by reactingwith 2-methyl-3-butyn-1-chlorine，a bromine atom was introduced into the position of theα，β-unsaturated lactoneto afford brominated phenolic alkynyl ether. The alkyne part of the compound was synthesized in seven steps with atotal yield of 20% by intramolecular cyclization，and the ring-closing product was coupled with 2，4-dimethoxy?phenylboronic acid by Suzuki，and the conjugated double bond was reduced to obtain a dihydroxyl compound，Mit?sunobu ether formation，and methyl removal was synthesized in seven steps with a total yield of 20%，which has theadvantages of cheap and easy to obtain raw materials，short total route and high total yield.

Key words：glabridin；szuki cross-coupling reaction；total synthesis

光甘草定是一種香豆素類化合物[1]，最初是從光果甘草的根中分離出來的。自1976年首次被分離和表征以來，與光甘草定相關(guān)的化學(xué)和生物活性的研究報道呈指數(shù)增長。光甘草定具有多種藥理作用，包括抗炎、抗動脈粥樣硬化、抗自由基氧化、抑制酪氨酸酶活性、抗菌、抗腫瘤、神經(jīng)保護等活性[2-4]。

光甘草定是光果甘草中主要的脂溶性黃酮，可利用有機溶劑經(jīng)多次柱層析分離提取獲得光甘草定。然而，光果甘草中光甘草定含量非常少，僅有0.1%～0.3%[5-6]。因此，國內(nèi)外科研工作者一直探究一種快速、高效、簡捷的合成路線以獲取大量的光甘草定化合物。如以1，2-二羥基苯乙酮和2，4-二羥基苯甲醛為起始原料，經(jīng)關(guān)鍵的Aldol縮合和Mitsunobu反應(yīng)，九步以6.5%的總收率同樣制得外消旋的光甘草定[7]。以間苯二酚為原料經(jīng)十步，以14%左右的總收率制得外消旋的光甘草定[8-9]。以7-羥基色滿-4-酮為起始原料，經(jīng)Heck不對稱偶聯(lián)構(gòu)建手性中心，七步反應(yīng)得到的（R）-光甘草定[10]。

本文以7-羥基香豆素為原料與2-甲基-3-丁炔-1-醇反應(yīng)構(gòu)建炔醚，然后在所得α，β-不飽和化合物的α位引入溴原子，經(jīng)重排、Szuki偶聯(lián)作為核心反應(yīng)構(gòu)建關(guān)鍵中間體（IV）、還原共軛雙鍵得雙羥基化合物、Mitsunobu成醚、脫除甲基共7步反應(yīng)，合成光甘草定。

1實驗材料與方法

1. 1實驗材料與設(shè)備

主要材料：7-羥基香豆素（上海邦成，98%）、2，4-二甲基苯硼酸（上海超嵐，97%）、1，1’-雙二苯基膦二茂鐵二氯化鈀（百靈威，98%）、液溴、硼氫化鋰（Adamas，95%）、二水合氯化銅（國藥，99%）、N，N-二乙基苯胺（國藥，500 mL）、偶氮二羧酸二異丙酯（阿拉丁，95%）三溴化硼（安耐吉，98%）。石油醚、乙酸乙酯、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、甲醇、甲苯、乙醇、二氯甲烷均為商業(yè)化化學(xué)純?nèi)軇?、無水二氯甲烷（氫化鈣回流，蒸出）、無水四氫呋喃（金屬鈉回流至二苯甲酮變藍，蒸出）。

主要設(shè)備：Bruker AVANCE 400型固體；核磁共振儀（NMR，瑞士Bruker公司）；高分辨率質(zhì)譜（Maxis，瑞士，Bruker公司）；低溫循環(huán)槽（日本，東京理化）；隔膜泵（德國賽美思油泵，上海耀華貿(mào)易有限公司），硅膠（300-400目，青島高能達化工有限公司）。

1. 2制備方法

1. 2. 1化合物Ⅰ的制備

將7-羥基香豆素（0.30 g，1.85 mmol）加入10 mL圓底燒瓶中，依次加入乙腈（3 mL），DBU（0.31 mL，2.04 mmol）和二水合氯化銅（0.32 mg，0.00185 mmol），在0℃緩慢加入2-甲基-3-丁炔-1-氯（0.22 mL，1.94 mmol），室溫反應(yīng)10 h，TLC監(jiān)測原料反應(yīng)完全。將反應(yīng)液倒入飽和NaHCO3水溶液中，用乙酸乙酯萃取后，經(jīng)無水MgSO4干燥、過濾、減壓濃縮、柱色譜分離（淋洗劑?EA/PE = 1?3），得產(chǎn)物I（0.37 g，產(chǎn)率90%）。

1. 2. 2化合物Ⅱ的制備

將化合物Ⅰ（0.20 g，0.877 mmol）加入10 mL反應(yīng)瓶中，加入干燥的DMF（3.5 mL），冰水浴冷卻10 min后，向反應(yīng)體系中滴加液溴（50μL，0.965 mmol）反應(yīng)2 h，TLC顯示原料反應(yīng)完全。將反應(yīng)液用乙酸乙酯稀釋后，用飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)pH為中性，然后經(jīng)硫代硫酸鈉洗滌、乙酸乙酯萃取、無水MgSO4干燥、過濾、減壓濃縮、柱色譜分離（淋洗劑?EA/PE = 1?5），得產(chǎn)物Ⅱ（0.25 g，產(chǎn)率93%）。

1. 2. 3化合物Ⅲ的制備

將化合物Ⅱ（0.20g，0.651 mmol）溶于2.2 mLN，N-二乙基苯胺中，加熱至180 oC反應(yīng)1.5 h，TLC顯示原料反應(yīng)完全。將反應(yīng)液用二氯甲烷稀釋后，用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10% HCl水溶液調(diào)節(jié)pH至中性，然后經(jīng)乙酸乙酯萃取、無水MgSO4干燥、過濾、減壓濃縮、柱色譜分離（淋洗劑?EA/PE = 1?10），得產(chǎn)物II（I 0.24 g，產(chǎn)率85%）。

1. 2. 4化合物Ⅳ的制備

將化合物Ⅲ（0.20 g，2.61 mmol）、2，4-二甲基苯硼酸（0.12 g，0.65 mol）、碳酸鈉（0.17 g，0.13 mmol）、[1，1’-雙（二苯基膦基）二茂鐵]二氯化鈀（9.5 mg，0.013 mmol）加入10 mL圓底燒瓶中，然后加入DMF（3 mL）、H2O（1 mL），加熱至90oC反應(yīng)2 h，TLC顯示原料反應(yīng)完全[16]。用乙酸乙酯稀釋，1 mol/L的鹽酸水溶液中和碳酸鈉，飽和氯化鈉水溶液洗有機相，合并有機相，無水MgSO4干燥、抽濾、減壓濃縮、柱色譜分離（淋洗劑?EA/PE = 1?5），得產(chǎn)物Ⅳ（0.19 g，80%）。

1. 2. 5化合物Ⅴ的制備

將化合物Ⅳ（56.6 mg，0.156 mmol）、無水四氫呋喃（3.0 mL）加入10 mL燒瓶中，冰水浴冷卻，然后快速加入硼氫化鋰（20.4 mg，0.936 mmol），恢復(fù)至室溫反應(yīng)，TLC顯示原料反應(yīng)完全[17]。將反應(yīng)液抽濾，倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，乙酸乙酯萃取、硫酸鈉干燥、減壓濃縮、柱色譜分離（洗脫劑?EA/PE = 1?5-1?3），得產(chǎn)物Ⅴ（35 mg，60.6%）。

1. 2. 6化合物Ⅵ的制備

將化合物Ⅴ（31.6 mg，0.086 mmol）、三苯基膦（24.6 mg，0.094 mmol）加入10 mL干燥反應(yīng)瓶中，加入干燥的二氯甲烷（2.0 mL），冰水浴冷卻10 min，然后緩慢加入DIAD（20μL），反應(yīng)10 h，TLC顯示原料反應(yīng)完全。將反應(yīng)液用二氯甲烷稀釋后，水洗、二氯甲烷萃取，合并有機相、無水硫酸鈉干燥、過濾、減壓濃縮、柱色譜分離（淋洗劑?EA/PE = 1?25），得產(chǎn)物Ⅵ（22.8 mg，75%）。

1. 2. 7化合物Ⅶ的制備

將化合物Ⅵ（16 mg，0.045 moml）加入10 mL干燥反應(yīng)瓶中，在氬氣氛圍下加入干燥的二氯甲烷（1.5 mL），在-78 oC冷卻下滴加溶于二氯甲烷（0.3 mL）的三溴化硼（21μL，0.23 mmol），恒溫反應(yīng)2 h后，TLC顯示原料反應(yīng)完全[8]。將反應(yīng)液用二氯甲烷稀釋后，倒入到飽和碳酸氫鈉水溶液中，用二氯甲烷萃取，合并有機相，經(jīng)無水硫酸鈉干燥、過濾、減壓濃縮、柱色譜分離（淋洗劑?EA/PE=1?2），得產(chǎn)物Ⅶ（11.5 mg，79%）。

1. 3實驗數(shù)據(jù)表征

化合物Ⅰ～化合物Ⅶ實驗數(shù)據(jù)表征統(tǒng)計結(jié)果見表1。

2結(jié)果與討論

以7-羥基香豆素為原料經(jīng)醚化，然后在所得α，β-不飽和化合物的α位引入溴原子，經(jīng)重排、Szuki偶聯(lián)作為核心反應(yīng)構(gòu)建關(guān)鍵中間體Ⅳ、還原共軛雙鍵得雙羥基化合物、Mitsunobu成醚、脫除甲基，最終以20%的總收率合成光甘草定，具體如圖1所示。

2. 1化合物Ⅲ的合成

以溴代的化合物為原料，經(jīng)重排以85%的收率得到目標(biāo)化合物Ⅲ，與此同時還生成了異構(gòu)體化合物Ⅲ-1，二者的比例是8?1，具體結(jié)果如圖2所示。

2. 2化合物Ⅴ的合成

我們嘗試將化合物Ⅳ的α，β-不飽內(nèi)酯還原成雙羥基化合物Ⅴ（見表2），在甲醇和鎂條、LiAlH4，CeCl3和NaBH4，CoCl2k6H2O均痕量得到目標(biāo)產(chǎn)物，當(dāng)采用NaBH4，BiCl3時僅能以32%得到雙羥基化合物，而將還原劑換成LiBH4時，能以61%的收率的得到雙羥基化合物Ⅴ（序號5）。

得到化合物Ⅴ之后，再經(jīng)過了經(jīng)典的Mitsunobu醚化反應(yīng)生成了化合物Ⅵ，脫除化合物Ⅵ的甲氧基[8]，得到目標(biāo)光甘草定。

3結(jié)語

以廉價易得的7-羥基香豆素為原料，經(jīng)過醚化反應(yīng)制備得到炔醚化合物，然后在N，N-二甲基甲酰胺和液溴的作用下，在α，β-不飽和內(nèi)酯的α的位引入溴原子，接著在N，N-二乙基苯胺的作用下關(guān)環(huán)，之后再通過Suzuki反應(yīng)進行偶聯(lián)得到關(guān)鍵中間體Ⅳ，中間體Ⅳ通過硼氫化鋰還原得到雙羥基化合物，然后在三苯基膦和偶氮二甲酸二異丙酯的作用下，通過Mitsunobu醚化法得到關(guān)環(huán)的醚化產(chǎn)物，最后在三溴化硼的作用下脫除甲基，以20%的總收率合成外消旋的光甘草定，該方法的原料便宜、路線短、總收率高。

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