全腸內營養聯合硫唑嘌呤與維得利珠單克隆抗體誘導克羅恩病緩解療效的對比

吳欽炎，黃輝文，蘇沛珠

佛山市第一人民醫院消化內科，廣東佛山 528000

克羅恩?。–rohn's Disease, CD）是一種慢性非特異性腸道炎癥性疾病，可累及口腔、食管、胃、小腸、結腸及肛周的任何部位，嚴重者可導致消化道狹窄、梗阻、穿孔等并發癥，造成沉重的醫療負擔[1]。維得利珠單抗（Vedolizumab, VDZ）是一種重組人源化的IgG 單克隆抗體，能特異性地與記憶T 細胞表面的α4β7 整合素結合，從而抑制記憶T 細胞與腸道整合素受體結合和抑制T 淋巴細胞向腸道炎癥部位的聚集，進而靶向調節腸道炎癥。研究證實VDZ 對CD 有良好的療效。全腸內營養（Exclusive Enteral Nutrition, EEN）聯合硫唑嘌呤（Azathioprine,AZA）誘導CD 取得緩解后，腸道黏膜炎癥反應會改善，潰瘍可以愈合，與糖皮質激素相比，其療效更好[2-3]。EEN 誘導青少年兒童CD，其緩解率大約為80%，與激素相比，療效相當。不僅如此，EEN 還能使黏膜潰瘍愈合率、深度緩解率提升，有助于預后的改善，與激素相比，效果更優，與生物制劑相當，甚或更優，且具有更少的不良反應[2,4]。為了對比兩種安全性最好的治療方式在療效方面的差異，回顧性分析2020 年1 月—2022 年12 月佛山市第一人民醫院收治的17 例克羅恩病患者的臨床資料，比較EEN 和VDZ 誘導CD 緩解的有效性。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性選取本院收治的17 例克羅恩病患者的臨床資料，且曾使用全腸內營養+硫唑嘌呤或VDZ誘導緩解治療。患者根據治療方法不同分成兩組。EEN+AZA 組8 例，其中男4 例，女4 例；年齡19～32歲，平均（24.69±5.85）歲。VDZ 組9 例，其中男5 例，女4 例；年齡25～35 歲，平均（24.72±5.98）歲。兩組的一般資料比較，差異無統計學意義（P均＞0.05），具有可比性。

1.2 納入與排除標準

納入標準：符合《炎癥性腸病診斷與治療的共識意見》（2018 年·北京）臨床診斷的克羅恩病患者[5]；克羅恩病確診時間≥3 個月；年齡18～55 歲，性別不限；基本情況、病史、血清學檢查、內鏡檢查、影像學檢查資料均完善的患者；使用EEN 聯合硫唑嘌呤或VDZ 誘導治療。排除標準：感染性結腸炎（糞便中培養出志賀氏桿菌、沙門氏菌、彎曲桿菌，艱難梭菌、巨噬細胞陽性）者；潰瘍性結腸炎者；結直腸癌者；懷孕者；近期服用阿司匹林等非甾體類抗炎藥物者；診斷不明確的結腸炎者；臨床資料不完整者。

1.3 方法

VDZ 組注射用VDZ（批準文號S20 200006；規格：300 mg/支），于第0、2、6 周和隨后每8 周給藥1次，給藥劑量300 mg/次，療程22 周。

EEN+AZA 組具體攝入能量由營養師依據患者的基礎體質指數和目標體質量進行個性化制訂，大約控制在25～35 kcal/（kg·d），根據患者自身耐受情況調整腸內營養液的攝入速度，同時聯合硫唑嘌呤（批準文號H20 100042；規格：50 mg/片）1.5～2.5 mg/kg，療程12 周，第13～22 周改為半腸內營養聯合硫唑嘌呤。

1.4 觀察指標

對于EEN+AZA 組患者記錄治療前及治療滿22周時的克羅恩病活動指數評分（Crohn's Disease Activityindex, CDAI）評分，以評估疾病是否有應答及臨床轉歸；對于VDZ 組患者記錄治療前、第22 周給藥前的CDAI 評分，以評估疾病是否有應答及臨床轉歸。緩解期：CDAI＜150 分，活動期：≥150 分，輕度活動期：150～＜220 分，中度活動期：220～450 分，重度活動期：＞450 分[1]。本研究將臨床應答定義為CDAI 評分＜150 分或CDAI 評分下降≥70 分，CDAI＜150 分為臨床緩解。

為了評估內鏡應答情況。采用簡化克羅恩病內鏡評分（Simplified Endoscopic Score for Crohn's disease, SES-CD）評價，患者結腸鏡檢查需到達回盲部，于內鏡下將腸分為5 段，分別為末端回腸、右半結腸（包括回盲瓣和回盲部）、橫結腸、左半結腸和直腸，分別進行評分。評分項目包括潰瘍大小、潰瘍面積、受累腸道面積和腸腔狹窄，評分由輕至重為0～3 分。SES-CD 為各腸段評分之和，0～2 分為緩解期，3～6 分為輕度活動，7～15 分為中度活動，≥16分為重度活動，內鏡應答是指評分較治療前下降≥50%[6]。

1.5 統計方法

采用SPSS 27.0 統計學軟件處理數據，CDAI 評分、SES-CD 評分為符合正態分布的計量資料，以（±s）表示，行t檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床應答及緩解情況比較

治療后，兩組CDAI 評分明顯低于治療前，差異有統計學意義（P均＜0.05）。兩組的治療前后CDAI評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床應答及緩解情況比較[（±s），分]

表1 兩組患者臨床應答及緩解情況比較[（±s），分]

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2.2 兩組患者內鏡應答情況比較

治療后，EEN+AZA 組的SES-CD 明顯低于治療前，差異有統計學意義（P＜0.001）。VDZ 的9 例患者經過4 次VDZ 治療，SES-CD 明顯低于治療前，差異有統計學意義（P＜0.001）。兩組的治療前后的SESCD 比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組患者內鏡應答情況比較[（±s），分]

表2 兩組患者內鏡應答情況比較[（±s），分]

注：SES-CD：簡化克羅恩病內鏡評分。

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3 討論

國外研究表明，大約有16%～85%的IBD 患者合并營養不良，大約有85%～100%的兒童患者合并營養不良，在疾病活動期營養不良發生率更為普遍[7-10]。營養物質吸收、消化的場所主要是小腸、回腸，克羅恩病常在小腸發生，而潰瘍性結腸炎的病變主要集中在結直腸，所以克羅恩病患者營養不良發生率較潰瘍性結腸炎高[11]。全腸內營養誘導克羅恩病緩解后，腸道黏膜炎癥反應會改善，潰瘍可以愈合，與糖皮質激素相比，其療效更好[1,3]。全腸內營養治療達到黏膜愈合至少需要8周，治療12 周的黏膜愈合率達到47%[12-13]。

VDZ 在中國獲批上市用于治療克羅恩病已經兩年多，為我國克羅恩病的患者的治療提供了新選擇，通過日常臨床診療過程中對VDZ 療效的觀察，初步發現VDZ 對我國CD 患者療效是確切的，且安全性良好；本研究結果顯示：VDZ 的9 例患者經過4次VDZ 治療后的CDAI 評分由（286.60±69.09）分下降至（108.30±31.40）分（P＜0.05）；VDZ 的9 例患者經過4 次VDZ 治療，SES-CD 評分由基線的（7.90±2.06）分降至（3.90±1.90）分（P＜0.05）。在唐健等[14]的相關研究中顯示VDZ 治療22 周，患者的CDAI 評分由基線（261.4±98.3）分下降至（166.6±93.5）分（P＜0.05），其SES-CD 評分從基線的13.0（7.0，19.0）分降至8.0（2.5，18.5）分（P＜0.05），以上數據與本研究VDZ 組應答情況類似。

本研究旨在探索克羅恩病最有效且最安全的治療方法，腸內營養聯合硫唑嘌呤的有效性和安全性毋庸置疑，VDZ 也號稱位于生物制劑安全金字塔的頂端，通過對比EEN+AZA 和VDZ 誘導CD 緩解療效，發現EEN+AZA 和VDZ 治療后兩組的CDAI 評分和SES-CD 評分均有明顯下降（P＜0.05），也就是說兩者均能誘導克羅恩病患者取得臨床緩解和內鏡應答，EEN+AZA 組治療22 周的療效和VDZ 組治療22 周的療效相當（P＜0.05），當然，這只是一個提示，具體結論仍需下一步通過嚴格的隨機對照研究進行驗證。

局限性方面，本研究也存在一些不足之處，對研究結果可能會有所影響。①樣本量偏小，無法對影響療效的相關危險因素進行研究；②本研究為回顧性分析，資料收集相對困難且有些資料有缺漏，導致可納入的樣本量較少。

綜上所述，本研究發現EEN+AZA 和VDZ 有對均能誘導克羅恩病患者取得臨床緩解和內鏡應答，本研究為一個初步的研究，期待后續通過嚴謹的科學設計，更大樣本量、更長時間的隨訪甚至是多中心的臨床研究，更深入地研究對比兩者在CD 誘導和維持治療方面的差別，為廣大CD 患者探索出最安全、最有效的治療方法。